Адуцил

Антиагрегантний

Інгібітор ФДЕ 3 типу (ФДЕ3). Підвищує вміст внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) у різних органах і тканинах.

В експериментальних і невеликих клінічних дослідженнях встановлено, що цилостазол має вазодилатуючу дію. Цилостазол інгібує проліферацію гладком'язових клітин людини і щурів в умовах in vitro.

В експериментальних і клінічних дослідженнях в умовах in vivo і ex vivo встановлено, що цилостазол збільшує вміст цАМФ у тромбоцитах і викликає зворотну антиагрегантну дію. Крім того, цилостазол блокує вивільнення тромбоцитами людини тромбоцитарного ростового фактора і тромбоцитарного фактора 4 (PF-4).

Крім того, цилостазол знижує сироваткові концентрації ТГ і підвищує концентрацію холестерину ЛПВЩ. У клінічному дослідженні прийом цилостазолу в дозі 100 мг 2 рази/добу протягом 12 тижнів у порівнянні з плацебо знижував вміст у крові тригліцеридів в середньому на 0.33 ммоль/л (на 15%) і збільшував вміст у крові холестерину ЛВП в середньому на 0.10 ммоль/л (на 10%).

Цилостазол має позитивну інотропну дію. В експериментальних дослідженнях цилостазол виявляв видоспецифічний пошкоджуючий вплив на серцево-судинну систему.

Встановлено, що терапія цилостазолом у дозі 100 мг 2 рази/добу протягом 24 тижнів приблизно в 2 рази збільшує максимальну прохідну відстань (з 60.4 м до 129.1 м; середнє абсолютне збільшення максимальної прохідної відстані становить 42 м) і відстань, прохідну до появи болю (з 47.3 м до 93.6 м).

Цилостазол розширює переважно стегнові артерії, меншою мірою - хребетні, сонні і верхні брижові артерії. Ниркові артерії не чутливі до впливу цилостазолу.

Ефективність цилостазолу у пацієнтів з переміжною кульгавістю була підтверджена в 9 плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях.

Ефективність цилостазолу у пацієнтів з цукровим діабетом виявилася нижчою, ніж у осіб без порушення вуглеводного обміну.

У пацієнтів з оклюзійними захворюваннями периферичних артерій при регулярному прийомі цилостазолу в дозі 100 мг 2 рази на добу рівноважна концентрація препарату в крові досягається через 4 дні.
Сmax) цилостазолу і його основних метаболітів у плазмі зростає менш ніж пропорційно збільшенню дози. При цьому величина AUC цилостазолу і його основних метаболітів зростає приблизно пропорційно збільшенню дози.

Зв'язування цилостазолу з білками плазми, в основному з альбуміном, становить 95-98%. Метаболізується в печінці в основному під дією ізоферменту CYP3A4, меншою мірою - ізоферментом CYP2C19, і ще меншою мірою - ізоферментом CYP1A2. Цилостазол не є індуктором печінкових мікросомальних ферментів перекисного окислення.

Концентрація в плазмі дегідроцилостазолу і 4'-транс-гідроксицилостазолу (оцінена на підставі AUC) становить відповідно приблизно 41% і приблизно 12% від концентрації незміненого цилостазолу. Зв'язування з білками крові дегідроцилостазолу і 4’-транс-гідроксицилостазолу становить відповідно на 97.4% і на 66%.

Цилостазол виводиться з організму переважно нирками (74%), залишок препарату виводиться через кишечник. У сечі незмінений цилостазол практично не визначається. Менше 2% прийнятої дози препарату виводиться нирками у формі дегідроцилостазолу. Приблизно 30% прийнятої дози виводиться нирками у формі 4’-транс-гідроксицилостазолу. Залишок препарату виводиться у формі різноманітних метаболітів, кожен з яких становить не більше 5% від прийнятої дози.

T1/2 цилостазолу становить 10.5 год. Два основних метаболіти, дегідроцилостазол і 4’-транс-гідроксицилостазол, мають схожі значення T1/2.

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю вільна фракція цилостазолу на 27% вища, а показники Сmax і AUC незміненого цилостазолу - відповідно на 29% і 39% нижчі, ніж у осіб з нормальною функцією нирок. Показники Сmax і AUC дегідроцилостазолу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю відповідно на 41% і 47% нижчі, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. При цьому показники Сmax і AUC 4'-транс-гідроксицилостазолу (основний екскретований нирками метаболіт) у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю збільшуються відповідно на 173% і на 209% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю Сmax у плазмі крові і AUC збільшувалися на 25 і 10% відповідно, порівняно зі здоровими людьми. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю Сmax і AUC збільшувалися на 50 і 16% відповідно, порівняно зі здоровими людьми.

Для дорослих:

Симптоматичне лікування переміжної кульгавості.
Цилостазол застосовується для збільшення максимальної відстані і відстані, прохідної без болю, у пацієнтів з переміжною кульгавістю, у яких немає болю в спокої і відсутні ознаки некрозу периферичних тканин (хронічна ішемія нижніх кінцівок II ступеня за класифікацією Фонтейна).

Цилостазол призначений для застосування як терапія другого ряду у пацієнтів з переміжною кульгавістю, у яких зміна способу життя (в т.ч. припинення куріння і програми фізичної реабілітації) та інші належні втручання виявилися недостатніми для зменшення симптомів переміжної кульгавості.

Підвищена чутливість до цилостазолу,
тяжка ниркова недостатність (КК ≤25 мл/хв); помірна або тяжка печінкова недостатність; хронічна серцева недостатність; схильність до кровотеч (наприклад, виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки в фазі загострення, недавно (протягом останніх 6 місяців) перенесений геморагічний інсульт, проліферативна діабетична ретинопатія, погано контрольована артеріальна гіпертензія); шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків або політопна шлуночкова екстрасистолія в анамнезі (незалежно від наявності або відсутності адекватної антиаритмічної терапії); подовжений інтервал QT на ЕКГ; тяжка тахіаритмія в анамнезі; нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда протягом останніх 6 місяців; інвазивне втручання на коронарних артеріях протягом останніх 6 місяців; одночасний прийом двох або більше антиагрегантних або антикоагулянтних лікарських засобів (наприклад, ацетилсаліцилової кислоти, клопідогрелю, гепарину, варфарину, аценокумаролу, дабігатрану, ривароксабану або апіксабану); одночасне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 або CYP2C19 (наприклад, циметидину, дилтіазему, еритроміцину, кетоконазолу, лансопразолу, омепразолу та інгібіторів протеази ВІЛ-1); вагітність; період грудного вигодовування; вік молодше 18 років.

З обережністю: печінкова недостатність легкої ступені тяжкості; хронічна ІХС (зокрема, стабільна стенокардія напруження); передсердна або шлуночкова екстрасистолія, фібриляції і тріпотіння передсердь; цукровий діабет; одночасне застосування лікарських препаратів, що знижують АТ; одночасне застосування лікарських препаратів, що зменшують згортання крові; одночасне застосування субстратів CYP3A4 або CYP2C19 (наприклад, цизаприду, мідазоламу, ніфедипіну, верапамілу); пацієнти похилого віку.

Перед початком терапії цилостазолом слід оцінити можливість призначення інших способів лікування, таких як хірургічна реваскуляризація або консервативна терапія.

За рахунок механізму фармакологічної дії цилостазол може викликати тахікардію, серцебиття, тахіаритмію і/або артеріальну гіпотензію. При прийомі цилостазолу ЧСС може збільшуватися на 5-7 уд./хв. У пацієнтів з групи ризику (наприклад, у пацієнтів зі стабільною стенокардією) збільшення ЧСС може спровокувати напад стенокардії. Необхідно ретельно стежити за станом таких пацієнтів.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні цилостазолу пацієнтам з передсердною або шлуночковою екстрасистолією, а також пацієнтам з фібриляцією передсердь або тріпотінням передсердь.

Необхідно попереджати пацієнтів про необхідність повідомляти про будь-який випадок кровотечі або появи синця (підшкірної гематоми) при невеликому ударі. У разі розвитку крововиливу в сітківку ока прийом цилостазолу необхідно припинити.

Оскільки цилостазол є інгібітором агрегації тромбоцитів, підвищується ризик кровотечі при хірургічних втручаннях (включаючи малі інвазивні процедури, такі як видалення зуба). При планованих хірургічних втручаннях (якщо антиагрегантна дія небажана) цилостазол слід відмінити за 5 днів до операції.

Повідомлялося про рідкісні або дуже рідкісні випадки гематологічних порушень, включаючи тромбоцитопенію, лейкопенію, агранулоцитоз, панцитопенію або апластичну анемію. У більшості випадків ці порушення проходили після припинення прийому цилостазолу. Однак у кількох випадках панцитопенія і апластична анемія призвели до летального результату.

Пацієнта слід попередити про необхідність негайно повідомляти лікаря про будь-які симптоми, які можуть бути ранніми проявами гематологічних ускладнень, таких як висока лихоманка (пірексія) і ангіна. Слід зробити розгорнутий аналіз крові при підозрі на інфекцію або при появі клінічних симптомів гематологічних ускладнень. Слід негайно припинити прийом цилостазолу у разі появи клінічних симптомів або лабораторних ознак гематологічних ускладнень.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цилостазолу з лікарськими препаратами, що знижують АТ (можливість адитивної гіпотензивної дії з розвитком рефлекторної тахікардії) а також зменшують згортання крові або інгібують агрегацію тромбоцитів.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

Цилостазол може викликати запаморочення. Рекомендується дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами або роботі з механізмами в період лікування.

З боку серцево-судинної системи: часто - відчуття серцебиття, тахікардія, стенокардія, аритмія, шлуночкова екстрасистолія, ортостатична гіпотензія; нечасто - інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, хронічна серцева недостатність, надшлуночкова тахікардія, шлуночкова тахікардія, синкопальний стан, припливи жару, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія; частота невідома - поліморфна шлуночкова тахікардія типу "пірует" і подовження інтервалу QTc (у пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи).

З боку дихальної системи: часто - риніт, фарингіт; нечасто - задишка (диспное), пневмонія, кашель; частота невідома - інтерстиціальна пневмонія.

З боку травної системи: дуже часто - діарея, порушення стулу; часто - нудота, блювання, диспепсія, метеоризм, біль у животі; нечасто - гастрит.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: частота невідома - гепатит, відхилення показників функції печінки від нормальних значень, жовтяниця.

З боку нервової системи і психіки: дуже часто - головний біль; часто - запаморочення; нечасто - безсоння, порушення сну (незвичайні сновидіння), занепокоєння; частота невідома - парез, гіперестезія.

З боку системи згортання крові: часто - екхімози, очні крововиливи, носова кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча; нечасто - внутрішньочерепна кровотеча, легенева кровотеча, внутрішньом'язові гематоми, кровотеча з дихальних шляхів, підшкірна кровотеча; рідко - збільшення часу кровотечі; частота невідома - схильність до кровотеч.

З боку системи кровотворення: нечасто - анемія; рідко - тромбоцитоз; частота невідома - тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, лейкопенія, панцитопенія, апластична анемія.

З боку органа зору: частота невідома - кон'юнктивіт.

З боку органа слуху і лабіринтні порушення: частота невідома - дзвін у вухах.

З боку шкіри і підшкірних тканин: часто - шкірний висип, шкірний свербіж; нечасто - екзема, шкірні висипання, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, кропив'янка.

З боку імунної системи: нечасто - алергічні реакції.

З боку обміну речовин: часто - набряки (периферичні набряки, набряк обличчя), анорексія; нечасто - гіперглікемія, цукровий діабет; частота невідома - підвищення вмісту сечової кислоти в крові, підвищення вмісту сечовини в крові, підвищення вмісту креатиніну в крові.

З боку кістково-м'язової системи: нечасто - міалгія.

З боку сечовидільної системи: рідко - ниркова недостатність, порушення функції нирок; частота невідома - гематурія, полакіурія.

Загальні реакції: часто - біль у грудях, астенія; нечасто - озноб, нездужання; частота невідома - гіпертермія, біль.

Інформація про гостре передозування у людей обмежена. Очікувані симптоми - сильний головний біль, діарея, тахікардія і, можливо, порушення серцевого ритму.

Необхідно очистити шлунок, викликавши блювоту, або виконати промивання шлунка відповідно до загальноприйнятих рекомендацій.

Необхідно спостереження за пацієнтами і проведення підтримуючого лікування.

Короткострокове (протягом < 4 днів) одночасне застосування цилостазолу і ацетилсаліцилової кислоти призводить до збільшення блокування на 23-25% АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів в умовах ex vivo порівняно з монотерапією ацетилсаліциловою кислотою. Не виявлено очевидної тенденції до збільшення геморагічних побічних явищ у пацієнтів, які отримували цилостазол і аспірин порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо і еквівалентну дозу ацетилсаліцилової кислоти.

У дослідженні у здорових добровольців одночасне застосування цилостазолу з клопідогрелем не впливало на кількість тромбоцитів, протромбіновий час (ПВ) і АЧТВ. При застосуванні клопідогрелю як у вигляді монотерапії, так і в поєднанні з цилостазолом, у здорових добровольців збільшувалося час кровотечі. Прийом цилостазолу не призводив до додаткового значущого подовження часу кровотечі. Тим не менш, рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цилостазолу з будь-яким препаратом, що інгібує агрегацію тромбоцитів. Рекомендується регулярно контролювати час кровотечі. Застосування цилостазолу протипоказано пацієнтам, які отримують одночасно два або більше антиагрегантних і/або антикоагулянтних лікарських засобів.

У клінічному дослідженні одноразовий прийом цилостазолу не інгібував метаболізм варфарину і не впливав на показники згортання крові (ПВ, АЧТВ, час кровотечі). Тим не менш, рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цилостазолу з будь-яким антикоагулянтним препаратом. Застосування цилостазолу протипоказано пацієнтам, які отримують одночасно два або більше антиагрегантних і/або антикоагулянтних лікарських засобів.

У печінці цилостазол в основному метаболізується під впливом ферментів цитохрому Р450, переважно CYP3A4 і CYP2C19 і, меншою мірою, CYP1A2. Вважається, що дегідроцилостазол, в 4-7 разів перевершує цилостазол за здатністю інгібувати агрегацію тромбоцитів, утворюється в основному за участю CYP3A4. 4'-транс- гідроксицилостазол, що володіє в п'ять разів менш вираженою здатністю інгібувати агрегацію тромбоцитів, утворюється в основному під дією CYP2C19. Відповідно, препарати, що інгібують CYP3A4 (наприклад, деякі макроліди [еритроміцин, кларитроміцин], азольні протигрибкові препарати [кетоконазол, ітраконазол], інгібітори протеаз) і CYP2C19 (наприклад, інгібітори протонної помпи [омепразол, езомепразол]) збільшують загальну фармакологічну активність цилостазолу і можуть сприяти посиленню його небажаних ефектів. Відповідно, пацієнтам, які отримують потужні інгібітори CYP3A4 або CYP2C19, рекомендується призначати цилостазол у дозі 50 мг 2 рази/добу.

При одночасному прийомі цилостазолу з еритроміцином (потужний інгібітор CYP3A4) показники AUC цилостазолу, дегідроцилостазолу і 4'-транс-гідроксицилостазолу збільшуються відповідно на 72%, на 6% і на 119%. На підставі змін показників AUC встановлено, що загальна фармакологічна активність цилостазолу при одночасному застосуванні з еритроміцином збільшується на 34%. На підставі цих даних рекомендується застосовувати цилостазол у дозі 50 мг 2 рази/добу одночасно з еритроміцином або подібними лікарськими засобами (наприклад, кларитроміцином).

При одночасному прийомі цилостазолу з кетоконазолом (потужний інгібітор CYP3A4) AUC цилостазолу збільшується на 117%, AUC дегідроцилостазолу зменшується на 15%, AUC 4'-транс-гідроксицилостазолу збільшується на 87%. На підставі змін показників AUC встановлено, що загальна фармакологічна активність цилостазолу при одночасному застосуванні з кетоконазолом збільшується на 35%. На підставі цих даних, рекомендується застосовувати цилостазол у дозі 50 мг 2 рази/добу при одночасному прийомі з кетоконазолом або подібними лікарськими препаратами (наприклад, ітраконазолом).

При одночасному прийомі цилостазолу з дилтіаземом (слабкий інгібітор CYP3A4) AUC цилостазолу, дегідроцилостазолу і 4'-транс-гідроксицилостазолу збільшуються відповідно на 44%, на 4% і на 43%. На підставі змін показників AUC встановлено, що загальна фармакологічна активність цилостазолу при одночасному застосуванні з дилтіаземом збільшується на 19%. Корекція дози цилостазолу при одночасному застосуванні з дилтіаземом не потрібна.

При одноразовому прийомі 100 мг цилостазолу одночасно з 240 мл грейпфрутового соку (інгібітор кишкового CYP3A4) суттєвого зміни фармакокінетичних показників цилостазолу не відзначалося. Корекція дози цилостазолу не потрібна. Тим не менш, прийом грейпфрутового соку в більшій кількості може впливати на фармакокінетику цилостазолу.

При одночасному прийомі цилостазолу з омепразолом (потужний інгібітор CYP2C19) AUC цилостазолу і дегідроцилостазолу збільшуються відповідно на 22% і на 68%, при цьому AUC 4'-транс-гідроксицилостазолу зменшується на 36%. На підставі змін показників AUC встановлено, що загальна фармакологічна активність цилостазолу при одночасному застосуванні з омепразолом збільшується на 47%. Рекомендується зменшення дози цилостазолу до 50 мг 2 рази/добу при одночасному застосуванні з омепразолом.

Цилостазол збільшує показники AUC ловастатину (субстрат CYP3A4) і його бета-гідроксильного метаболіту на 70%. Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цилостазолу з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (статинами), метаболізуючими за участю CYP3A4 (симвастатин, аторвастатин і ловастатин).

Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цилостазолу з субстратами CYP3A4, що мають вузький терапевтичний діапазон (такими як цизаприд, галофантрин, пімозид, алкалоїди спориньї).

Вплив на фармакокінетику цилостазолу препаратів, що збільшують активність CYP3A4 і CYP2C19, таких як карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин, препарати звіробою продірявленого, не вивчалося. При одночасному прийомі теоретично можливо зниження антиагрегантного ефекту цилостазолу, тому необхідно регулярно контролювати час кровотечі.

У клінічних дослідженнях встановлено, що куріння (фактор, що посилює активність CYP1A2) зменшує концентрацію цилостазолу в плазмі крові на 18%.

Необхідно дотримуватися обережності при спільному застосуванні цилостазолу з гіпотензивними препаратами, а також будь-якими іншими препаратами, які потенційно знижують АТ (в т.ч. нітратами і інгібіторами ФДЕ 5), оскільки можливий адитивний гіпотензивний ефект з розвитком рефлекторної тахікардії.

Збільшення частоти серцебиття і периферичних набряків відзначено при одночасному застосуванні цилостазолу та інших вазодилатуючих засобів, наприклад, блокаторів кальцієвих каналів похідних дигідропіридину.

Таблетки, 50 мг і 100 мг.
По 10 таблеток у ПВХ/ПВДХ/Алюмінієвий блістер.
По 3, 6 блістерів разом з інструкцією по застосуванню в картонну пачку.