Азарга

Інгибуюче карбоангідразу, бета1-адреноблокуюче, протиглаукомне.

Протиглаукомний комбінований засіб. Брінзоламід і тимолол знижують підвищений внутрішньоочний тиск, в першу чергу, за рахунок зниження секреції внутрішньоочної рідини, однак різними шляхами. Комбінована дія брінзоламіду і тимололу перевищує дію кожної речовини окремо для зниження внутрішньоочного тиску.

Брінзоламід є інгібітором карбоангідрази II. Інгібування карбоангідрази в циліарному тілі очного яблука знижує продукцію внутрішньоочної рідини, ймовірно, завдяки уповільненню утворення іонів бікарбонату з подальшим зниженням транспорту натрію і рідини.

Тимолол - неселективний блокатор β-адренорецепторів без симпатоміметичної активності, не чинить прямого депресивного впливу на міокард, не має мембраностабілізуючої активності. Ряд досліджень показали, що при місцевому застосуванні тимолол знижує утворення внутрішньоочної рідини і незначно посилює її відтік.

При місцевому застосуванні брінзоламід і тимолол проникають у системний кровотік. Сmax брінзоламіду в еритроцитах близько 18.4 μM. У рівноважному стані, після застосування даної комбінації середня Сmax тимололу в плазмі і AUC0-12ч тимололу становила 0.824±0.453 нг/мл і 4.71±4.29 нг×ч/мл, відповідно, а середня Сmax тимололу була досягнута при 0.79±0.45 ч. Брінзоламід помірно зв'язується з білками плазми (близько 60%) і накопичується в еритроцитах в результаті вибіркового зв'язування з карбоангідразою II і, меншою мірою, з карбоангідразою I. Його активний метаболіт N-дезетилбрінзоламід також накопичується в еритроцитах, де зв'язується переважно з карбоангідразою I. Завдяки спорідненості брінзоламіду і його метаболіту до еритроцитів і тканинної карбоангідрази їх концентрація в плазмі низька. Метаболізм брінзоламіду відбувається шляхом N-деалкілювання, O-деалкілювання і окислення N-пропілової бічної ланцюга. Основний метаболіт - N-дезетилбрінзоламід, у присутності брінзоламіду зв'язується з карбоангідразою I і також накопичується в еритроцитах. Дослідження in vitro показали, що за метаболізм брінзоламіду відповідає, головним чином, ізофермент CYP3A4, а також ізоферменти CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 і CYP2C9. Метаболізм тимололу відбувається двома шляхами: з утворенням етаноламінної бічної ланцюга на тіадіазольному кільці і з формуванням етанольної бічної ланцюга у азоту морфоліну і аналогічної бічної ланцюга з карбонільною групою, з'єднаною з азотом. Метаболізм тимололу здійснюється головним чином CYP2D6. Брінзоламід виводиться, в основному, з сечею і калом у порівнянних кількостях, 32% і 29% відповідно. Близько 20% виводиться у вигляді метаболітів з сечею. У сечі виявляються, в основному, брінзоламід і N-дезетилбрінзоламід, а також залишкові кількості (<1%) інших метаболітів (N-дезметоксипропіла і O-дезметила). Тимолол і його метаболіти виводяться в основному нирками. Близько 20% тимололу виводиться з сечею в незміненому вигляді, решта - у вигляді метаболітів. Т1/2 тимололу становить 4.8 ч після місцевого застосування даної комбінації.

Для дорослих:

Зниження підвищеного внутрішньоочного тиску при відкритокутовій глаукомі та внутрішньоочній гіпертензії у пацієнтів, у яких монотерапія виявилася недостатньою для зниження внутрішньоочного тиску.

- індивідуальна підвищена чутливість до компонентів препарату, сульфонамідів або інших β-адреноблокаторів;
- реактивні захворювання дихальних шляхів, в т.ч. бронхіальна астма, бронхіальна астма в анамнезі, хронічні обструктивні захворювання легень тяжкого перебігу;
- синусова брадикардія, синдром слабкості синусового вузла, синоатріальна блокада, атріовентрикулярна блокада II–III ступеня, виражена серцева недостатність або кардіогенний шок;
- алергічний риніт тяжкого перебігу;
- гіперхлоремічний ацидоз;
- тяжка ниркова недостатність;
- вагітність;
- період годування груддю;
- дитячий вік до 18 років.

Брінзоламід і тимолол можуть піддаватися системній абсорбції.

Тимолол при місцевому застосуванні може викликати такі ж побічні реакції з боку серцево-судинної і дихальної систем, а також інші небажані реакції, як і бета-адреноблокатори для системного застосування.

У пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями (наприклад, ІХС, стенокардією Принцметала, серцевою недостатністю) і гіпотензією, терапію бета-адреноблокаторами слід критично оцінити і розглянути можливість лікування іншими активними речовинами. Слід уважно стежити за появою ознак загострення захворювання і небажаних реакцій у пацієнтів, які страждають на серцево-судинні захворювання.

Бета-адреноблокатори можуть маскувати симптоми гіпертиреозу.

Повідомлялося про те, що бета-адреноблокатори посилюють м'язову слабкість, яка спостерігається при деяких симптомах міастенії (наприклад, диплопії, птозі і загальній слабкості).

Повідомлялося про реакції з боку дихальної системи, включаючи смерть від бронхоспазму у хворих з бронхіальною астмою після прийому бета-адреноблокаторів для місцевого застосування.

Бета-адреноблокатори слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до спонтанної гіпоглікемії або пацієнтам з лабільним перебігом діабету, оскільки ці препарати можуть маскувати симптоми гострої гіпоглікемії.

Описано розвиток порушення кислотно-лужного балансу при застосуванні пероральних форм інгібіторів карбоангідрази. У пацієнтів з ризиком ниркової недостатності препарат слід застосовувати з обережністю, у зв'язку з можливим ризиком виникнення метаболічного ацидозу.

Інгібітори карбоангідрази для прийому всередину можуть впливати на здатність займатися діяльністю, що вимагає підвищеної уваги і/або координації у літніх пацієнтів. Ці явища можуть спостерігатися при застосуванні препарату Азарга, оскільки брінзоламід проникає в системний кровотік при місцевому застосуванні.

Пацієнти з атопією або тяжкими анафілактичними реакціями на різні алергени в анамнезі, які отримують бета-адреноблокатори, можуть сильніше реагувати на вплив цих алергенів, а також можуть бути резистентні до звичайних доз адреналіну при лікуванні анафілактичних реакцій.

Описані випадки відшарування судинної оболонки ока при застосуванні лікарських засобів, що перешкоджають утворенню внутрішньоочної рідини (наприклад, тимололу, ацетазоламіду) після фільтруючих операцій.

Дія бета-адреноблокаторів у складі офтальмологічних препаратів може блокувати системну дію бета-агоністів, наприклад, адреналіну. Слід проінформувати анестезіолога про прийом пацієнтом тимололу.

При застосуванні даної комбінації у пацієнтів, які приймають системні бета-адреноблокатори, необхідно враховувати можливе взаємне посилення фармакологічної дії препаратів як щодо відомих системних ефектів бета-адреноблокаторів, так і щодо зниження внутрішньоочного тиску. Необхідно ретельне спостереження за такими пацієнтами.

Спільне застосування двох бета-адреноблокаторів місцевої дії не рекомендується.

Існує ймовірність посилення системних ефектів, що виникають внаслідок інгібування карбоангідрази, у пацієнтів, які приймають інгібітори карбоангідрази всередину одночасно з даною комбінацією. Одночасне призначення даної комбінації і пероральних інгібіторів карбоангідрази не рекомендується.

Вплив брінзоламіду на функцію ендотелію рогівки у пацієнтів з порушеннями рогівки (особливо пацієнтів з низькою кількістю ендотеліальних клітин) не вивчався. У пацієнтів, які використовують контактні лінзи, необхідно ретельно спостерігати за станом рогівки при застосуванні брінзоламіду, оскільки інгібітори карбоангідрази можуть впливати на гідратацію рогівки. Рекомендується ретельне спостереження за пацієнтами з порушеннями рогівки, наприклад, пацієнтами з цукровим діабетом або дистрофією рогівки.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами

Дана комбінація чинить незначний вплив на здатність до водіння і управління механізмами. Якщо у пацієнта після застосування препарату виникло тимчасове затуманення зору, не рекомендується керувати автомобілем і займатися іншими видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій, до його відновлення. Інгібітори карбоангідрази можуть послабити здатність виконувати завдання, що вимагають підвищеної концентрації уваги і/або координації рухів.

Інфекційні та паразитарні захворювання: частота невідома - назофарингіт, фарингіт, синусит, риніт.

З боку системи кровотворення: частота невідома - зменшення кількості еритроцитів, підвищення вмісту хлоридів у крові.

З боку імунної системи: частота невідома - анафілаксія, системний червоний вовчак, системні алергічні реакції, в т.ч. ангіоневротичний набряк, місцевий і генералізований висип, гіперчутливість, кропив'янка, свербіж.

З боку обміну речовин і харчування: частота невідома - гіпоглікемія, зниження апетиту.

Порушення психіки: нечасто - безсоння; частота невідома - депресія, втрата пам'яті, апатія, депресивний настрій, зниження лібідо, нічні кошмари, нервозність.

З боку нервової системи: часто - дисгевзія; частота невідома - церебральна ішемія, цереброваскулярне порушення, непритомність, посилення ознак і симптомів міастенії, сонливість, моторні дисфункції, амнезія, погіршення пам'яті, парестезії, тремор, гіпестезія, агевзія, запаморочення, головний біль.

З боку органу зору: часто - затуманення зору, біль в очах, подразнення очей; нечасто - ерозія рогівки, точковий кератит, випіт у передню камеру ока, фотофобія, синдром сухого ока, виділення з ока, свербіж в очах, відчуття стороннього тіла в очах, гіперемія очей, гіперемія склери, підвищене сльозотеча, гіперемія кон'юнктиви, еритема повік; частота невідома - збільшення екскавації диска зорового нерва, відшарування судинної оболонки після фільтруючої операції, кератит, кератопатія, дефект епітелію рогівки, порушення епітелію рогівки, підвищення внутрішньоочного тиску, відкладення в оці, фарбування рогівки, набряк рогівки, зниження чутливості рогівки, кон'юнктивіт, запалення мейбомієвих залоз, диплопія, зниження контрастності зору, фотопсія, зниження гостроти зору, порушення зору, птерігіум, відчуття дискомфорту в очах, сухий кератокон'юнктивіт, гіпестезія ока, пігментація склери, субкон'юнктивальна кіста, розлад зору, припухлість очей, алергічні реакції ока, мадароз, порушення повік, набряк повік, птоз, блефарит, астенопія, утворення кірок на краях повік, підвищене сльозотеча.

З боку органу слуху і лабіринтні порушення: частота невідома - вертиго, дзвін у вухах.

З боку серцево-судинної системи: нечасто - зниження АТ; частота невідома - зупинка серця, серцева недостатність, хронічна серцева недостатність, AV-блокада, кардіореспіраторний дистрес-синдром, стенокардія, брадикардія, нерегулярна ЧСС, аритмія, відчуття серцебиття, тахікардія, збільшення ЧСС, біль у грудях, набряк, гіпотензія, гіпертензія, підвищення АТ, феномен Рейно, холодні кисті і стопи.

З боку дихальної системи: нечасто - кашель; частота невідома - бронхоспазм (переважно у пацієнтів з бронхоспастичною хворобою в анамнезі), задишка, бронхіальна астма, носова кровотеча, гіперреактивність бронхів, подразнення гортані, закладеність носа, закладеність верхніх дихальних шляхів, синдром постназального затікання, чхання, відчуття сухості носа, біль у глотці і гортані, ринорея.

З боку травної системи: частота невідома - блювота, біль у верхній частині живота, біль у животі, діарея, сухість у роті, нудота, езофагіт, диспепсія, відчуття дискомфорту в черевній порожнині, відчуття дискомфорту в шлунку, посилення перистальтики, шлунково-кишковий розлад, гіпестезія і парестезія порожнини рота, метеоризм, порушення показників функції печінки.

З боку шкіри і підшкірних тканин: частота невідома - кропив'янка, макуло-папульозний висип, генералізований свербіж, ущільнення шкіри, дерматит, алопеція, псоріазоформний висип або загострення псоріазу, висип, еритема.

З боку кістково-м'язової системи: частота невідома - міалгія, м'язові спазми, артралгія, біль у спині, біль у кінцівках.

З боку сечовидільної системи: частота невідома - біль в області нирок, полакіурія.

З боку статевих органів і молочної залози: частота невідома - еректильна дисфункція, сексуальна дисфункція, зниження лібідо.

Лабораторні та інструментальні дані: частота невідома - збільшення вмісту калію в крові, збільшення вмісту ЛДГ в крові.

Загальні розлади: частота невідома - біль у грудях, біль, втомлюваність, астенія, нездужання, відчуття дискомфорту в грудях, аномальні відчуття, відчуття тривожності, дратівливість, периферичні набряки.

Симптоми
Можуть спостерігатися симптоми передозування бета-адреноблокаторів у разі випадкового прийому препарату всередину: брадикардія, гіпотензія, серцева недостатність і бронхоспазм.

В результаті дії брінзоламіду може статися порушення електролітного балансу, розвиток ацидозного стану, порушення з боку центральної нервової системи.

Лікування
Необхідно стежити за рівнем електролітів у сироватці крові (зокрема, за вмістом калію) і pH крові. За результатами проведених досліджень тимолол погано виводиться за допомогою гемодіалізу.

Брінзоламід, інгібітор карбоангідрази, при місцевому застосуванні може абсорбуватися. Описані випадки порушення кислотно-лужного балансу в результаті застосування пероральних інгібіторів карбоангідрази. Слід враховувати можливість таких порушень і у пацієнтів, які застосовують дану комбінацію.

Не рекомендується одночасне застосування з пероральними інгібіторами карбоангідрази, оскільки існує ймовірність посилення системних побічних реакцій. За метаболізм брінзоламіду відповідають ізоферменти цитохрому Р450: CYP3A4 (в основному), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 і CYP2C9. Слід з обережністю призначати препарати, що інгібують ізофермент CYP3A4, такі як кетоконазол, ітраконазол, клотримазол, ритонавір і тролеандоміцин, внаслідок можливого інгібування метаболізму брінзоламіду ізоферментом CYP3A4. Слід дотримуватися обережності при спільному застосуванні інгібіторів ізоферменту CYP3A4. Однак накопичення брінзоламіду малоймовірно, оскільки він виводиться нирками. Брінзоламід не є інгібітором ізоферментів цитохрому Р450.

Посилення системної дії бета-адреноблокаторів (зниження ЧСС, депресія) може розвиватися при одночасному застосуванні інгібіторів CYP2D6 (хінідину, флуоксетину, пароксетину) і тимололу.

Існує ймовірність посилення гіпотензивної дії і/або розвитку вираженої брадикардії при одночасному застосуванні бета-адреноблокаторів для місцевого застосування з блокаторами кальцієвих каналів для прийому всередину, гуанетидином, бета-адреноблокаторами, антиаритмічними препаратами (включаючи аміодарон), серцевими глікозидами і парасимпатоміметиками.

Бета-адреноблокатори можуть зменшувати відповідь на адреналін при лікуванні анафілактичних реакцій. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з атопією або з анафілаксією в анамнезі.

У деяких випадках, в результаті одночасного застосування бета-адреноблокаторів для місцевого застосування і адреналіну (епінефрину), може розвиватися мідріаз.

Ефект, що чиниться на внутрішньоочний тиск, або відомі ефекти системних бета-адреноблокаторів можуть посилюватися, якщо тимолол призначається пацієнту, вже отримуючому системний бета-адреноблокатор. Таких пацієнтів необхідно ретельно спостерігати.

Застосування двох бета-адреноблокаторів місцевої дії не рекомендується.

У разі застосування з іншими місцевими офтальмологічними препаратами інтервал між їх застосуванням повинен становити не менше 5 хв.

Краплі очні, 10 мг/мл + 5 мг/мл.
По 5 мл у флакон-крапельницю з поліетилену низької щільності "Droptainer™".
По 1 флакону з інструкцією по застосуванню в пачку картонну. Допускається нанесення контролю першого відкриття на картонну пачку.