Еврензо

Антианемічний

Механізм дії
Фактор, індукований гіпоксією (HIF), є фактором транскрипції, який регулює експресію генів, що беруть участь в еритропоезі. Активація механізму HIF важлива для адаптивної відповіді на гіпоксію у вигляді збільшення виробництва еритроцитів. Роксадустат імітує природну реакцію організму на гіпоксію, зворотно інгібуючи пролілгідроксилази (PH) HIF, які викликають руйнування HIF в умовах нормального вмісту кисню.
Завдяки інгібуванню HIF-PH роксадустат активує скоординовану реакцію посилення еритропоезу, яка включає підвищення рівня ендогенного еритропоетину (ЕПО) в плазмі, збільшення активності білків-переносників заліза і зниження рівня гепсидину. Це призводить до підвищення біодоступності заліза, збільшення вироблення гемоглобіну (Hb) і збільшення кількості еритроцитів.

Гемоглобін
Роксадустат ефективний для підвищення і підтримання концентрації Hb у пацієнтів з анемією при хронічній хворобі нирок (ХХН). Роксадустат коригує і підтримує рівень Hb у пацієнтів, які раніше не приймали еритропоез-стимулюючі препарати (ЕСП), і підтримує рівень Hb у пацієнтів при переході з існуючої терапії ЕСП.

Еритропоетин
Роксадустат викликає дозозалежне підвищення рівня ЕПО в плазмі, піковий рівень досягається через 8-12 годин після прийому дози препарату.

Гепсидин
Гепсидин - білок, що регулює метаболізм заліза, рівень якого підвищується під час запалення, що сприяє зниженню доступності заліза і, отже, недостатності еритропоезу. Клінічні дані незмінно демонструють, що роксадустат знижує рівень гепсидину, покращує утилізацію, всмоктування і біодоступність заліза і ефективний без необхідності рутинного використання в/в препаратів заліза.

Вплив на інтервал QTc і частоту серцевих скорочень
У дослідженні з акцентом на оцінку інтервалу QT(TQT) у здорових добровольців, які приймали роксадустат у разовій терапевтичній дозі 2.75 мг/кг і разовій дозі, що перевищує терапевтичну, 5 мг/кг (до 510 мг) не було показано подовження інтервалу QTc. У тому ж дослідженні з акцентом на оцінку інтервалу QT було продемонстровано збільшення частоти серцевих скорочень з корекцією відносно плацебо до 9-10 ударів на хвилину через 8-12 годин після прийому препарату в дозі 2.75 мг/кг і до 15-18 ударів на хвилину через 6-12 годин після введення препарату в дозі 5 мг/кг.

Вплив на артеріальний тиск
Клінічно значущий вплив роксадустату на АТ відсутній, також застосування роксадустату не погіршує існуючу артеріальну гіпертензію і не призводить до збільшення числа епізодів гіпертонічного кризу.

Вміст речовини в плазмі крові, представлене як площа під кривою залежності концентрації роксадустату в плазмі від часу (AUC), і максимальна концентрація в плазмі (Сmах) пропорційні дозі в межах рекомендованого діапазону терапевтичних доз. При режимі дозування три рази на тиждень стабільні концентрації роксадустату в плазмі досягаються протягом одного тижня (3 прийоми) з мінімальним накопиченням. Фармакокінетика роксадустату не змінюється з часом.

Всмоктування
Максимальна концентрація в плазмі (Сmах) зазвичай досягається через 2 години після прийому препарату натщесерце.
Прийом роксадустату з їжею призводить до зниження Сmах на 25 %, але значення AUC не змінюється порівняно з прийомом препарату натщесерце. Таким чином, роксадустат можна приймати незалежно від прийому їжі

Розподіл
Роксадустат значною мірою зв'язується з білками плазми крові людини (приблизно 99 %), переважно з альбуміном. Співвідношення вмісту роксадустату в цільній крові і плазмі становить 0,6. Уявний об'єм розподілу в рівноважному стані дорівнює 24 л.

Виведення
Середній ефективний період напіввиведення (t1/2) роксадустату у пацієнтів з ХХН становить приблизно 15 годин.
Уявний загальний кліренс (CL/F) роксадустату становить 1,1 л/год у пацієнтів з ХХН, які не перебувають на діалізі, і 1,4 л/год у пацієнтів з ХХН на діалізі. При гемодіалізі виводиться незначна кількість роксадустату і його метаболітів.

Виділення
Після прийому всередину радіоактивно міченого роксадустату здоровими добровольцями середній ступінь вилучення радіоактивності становила 96 % (50 % з фекаліями, 46 % з сечею). З фекаліями виводилося 28 % дози у вигляді незміненого роксадустату. У вигляді незміненого роксадустату з сечею виводилося менше 2 % дози.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Вплив віку, статі, маси тіла і раси
Не спостерігалося клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці роксадустату залежно від віку, статі, раси, маси тіла, функції нирок (рСКФ) або статусу діалізу у пацієнтів з анемією при ХХН.

Гемодіаліз
У пацієнтів з ХХН, яким потрібен діаліз, не спостерігалося помітних відмінностей у значеннях фармакокінетичних параметрів при введенні роксадустату за 2 години до або через 1 годину після гемодіалізу. Діаліз становить незначну частину загального кліренсу роксадустату.

Пацієнти з порушенням функції печінки
Після одноразового прийому роксадустату в дозі 100 мг середня AUC роксадустату була на 23 % вищою, а середня Сmах була на 16 % нижчою у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за класифікацією Чайлда-П'ю) і нормальною функцією нирок порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки і нирок. У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за класифікацією Чайлда-П'ю) і нормальною функцією нирок було показано збільшення AUCinf незв'язаного роксадустату (+70 %) порівняно зі здоровими добровольцями.
У пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П'ю) фармакокінетика роксадустату не вивчалася.

Лікарські взаємодії
На підставі даних in vitro, роксадустат є інгібітором CYP2C8, БРРМЖ, ОАТР1В1 і ОАТ3. Одночасне застосування роксадустату не впливало на фармакокінетику росиглітазону (помірно чутливий субстрат CYP2C8). Роксадустат може бути інгібітором UGT1A1 в кишечнику, але не в печінці, і він не демонстрував інгібування активності інших ферментів метаболізму CYP або транспортерів або індукування ферментів CYP в клінічно значущих концентраціях. Клінічно значущий ефект прийнятого всередину адсорбуючого активованого вугілля або омепразолу на фармакокінетику роксадустату відсутній. Клопідогрель не впливає на експозицію роксадустату у пацієнтів з ХХН.

Для дорослих:

Для дітей:

Лікування анемії у дорослих пацієнтів з хронічною хворобою нирок.

• підвищена чутливість до діючої речовини, лактози моногідрату, соєвого лецитину, барвника червоного чарівного АС у вигляді алюмінієвого лаку або до будь-якої з допоміжних речовин;
• тяжкі порушення функції печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю);
• вагітність;
• період грудного вигодовування;
• дитячий і підлітковий вік до 18 років.

З обережністю:

• тромбоз судинного доступу (VAT);
• судоми;
• серйозні інфекції, ознаки та симптоми яких можуть включати підвищення температури тіла, пітливість або озноб, біль у горлі, нежить, задишку, слабкість, сплутаність свідомості, кашель, блювоту, діарею або біль у животі, відчуття печіння при сечовипусканні, почервоніння або болючість шкіри або виразки на тілі;
• тромбоз глибоких вен (ТГВ);
• супутнє застосування сильних інгібіторів (наприклад, гемфіброзилу) або індукторів (наприклад, рифампіцину) CYP2C8 або інгібіторів (наприклад, пробенециду) UGT1A9;
• спільне застосування з фосфатзв'язуючими засобами та іншими препаратами, що містять полівалентні катіони (наприклад, севеламера карбонат або кальцію ацетат);
• спільне застосування з субстратами ОАТР1В1 або БРРМЖ (наприклад, симвастатином, розувастатином або аторвастатином);
• помірна або тяжка печінкова недостатність;
• пацієнтам з рідкісними спадковими станами, що супроводжуються непереносимістю галактози, повною недостатністю лактази і порушенням всмоктування глюкози-галактози, оскільки препарат містить моногідрат лактози;
• препарат Еврензо містить барвник червоний чарівний АС у вигляді алюмінієвого лаку, який може викликати алергічні реакції.

Ризик серцево-судинних явищ і смерті
В цілому, згідно з оцінками, ризик серцево-судинних явищ і смерті під час лікування роксадустатом порівнянний з ризиком цих явищ при застосуванні ЕСП (виходячи з результатів прямих порівнянь обох методів лікування).

Оскільки у не перебуваючих на гемодіалізі пацієнтів з анемією, пов'язаною з ХХН, не можна оцінити ризик з достатньою впевненістю порівняно з плацебо, рішення щодо лікування цих пацієнтів роксадустатом має бути засноване на результатах схожих оцінок, що проводяться перед початком застосування ЕСП. Крім того, було виявлено кілька супутніх факторів, що сприяють цьому ризику, включаючи відсутність відповіді на лікування, переведення стабільних отримуючих лікування ЕСП пацієнтів на прийом інших препаратів. У разі відсутності відповіді терапію роксадустатом не слід продовжувати понад 24 тижні після початку лікування. Перехід перебуваючих на діалізі пацієнтів стабільних на ЕСП слід розглядати тільки в тому випадку, якщо є значущі клінічні причини. У стабільних на ЕСП не перебуваючих на діалізі пацієнтів з анемією, пов'язаною з ХХН, оцінка ризику ускладнена, оскільки досліджень за участю таких пацієнтів не проводили. Рішення щодо початку терапії цих пацієнтів роксадустатом має бути засноване на оцінці співвідношення користі і ризику у кожного окремого пацієнта.

Недостатня відповідь на терапію
При недостатній відповіді на терапію роксадустатом слід негайно провести пошук причинних факторів. Слід скоригувати дефіцит нутрієнтів. Інтеркурентні інфекції, прихована втрата крові, гемоліз, тяжка алюмінієва токсичність, гематологічні захворювання або фіброз кісткового мозку можуть поставити під загрозу відповідь з боку еритропоезу. Як частину обстеження слід розглядати оцінку кількості ретикулоцитів. Якщо типові причини відсутності відповіді виключені, а у пацієнта має місце ретикулоцитопенія, слід розглянути питання проведення аналізів кісткового мозку.
При відсутності усувних причин відсутності відповіді на терапію застосування препарату Еврензо не слід продовжувати понад 24 тижні.

Тромботичні судинні події
Зазначений ризик тромботичних судинних подій (ТСС) слід ретельно зважувати порівняно з користю від застосування роксадустату, особливо у пацієнтів, у яких раніше були зазначені фактори ризику ТСС, включаючи ожиріння і наявність в анамнезі ТСС (наприклад, ТГВ, а також тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА)). Серед учасників клінічних досліджень ТГВ зазначали часто, а ТЕЛА нечасто. Більшість випадків ТГВ і ТЕЛА були серйозними.
ТСД реєстрували дуже часто у пацієнтів з ХХН, які перебувають на гемодіалізі в клінічних дослідженнях.

Серед пацієнтів з ХХН, які перебувають на гемодіалізі, частота ТСД у учасників, які отримували роксадустат, була вищою в перші 12 тижнів після початку застосування роксадустату при рівні Hb більше 12 г/дл при підвищенні рівня Hb більше, ніж на 2 г/дл протягом 4 тижнів. Для того, щоб уникнути підвищення рівня Hb більше 12 г/дл і підвищення рівня Hb більше 2 г/дл протягом 4 тижнів, рекомендований ретельний контроль рівня Hb і корекція дози препарату з застосуванням правил корекції дози.

Пацієнтів з ознаками і симптомами ТСД слід належним чином обстежити і лікувати відповідно до стандарту надання медичної допомоги. Рішення щодо переривання або дострокового припинення терапії цих пацієнтів має бути засноване на оцінці співвідношення користі і ризику у кожного окремого пацієнта.

Судоми
Повідомлялося, що судоми були частим явищем у пацієнтів в клінічних дослідженнях, які отримували роксадустат.

Слід з обережністю застосовувати роксадустат у пацієнтів з наявністю особливостей ЦНС. Рішення щодо переривання або дострокового припинення терапії цих пацієнтів має бути засноване на оцінці співвідношення користі і ризику у кожного окремого пацієнта. При виникненні судом пацієнти повинні відразу ж звернутися до лікаря. Можливі ознаки, що попереджають про ймовірність виникнення судом включають головний біль, дратівливість, страх сплутаність свідомості або незвичайні відчуття.

Серйозні інфекції
Найбільш частими серйозними інфекціями були пневмонія і інфекції сечовивідних шляхів. Пацієнтів з ознаками і симптомами інфекцій слід належним чином обстежити і лікувати відповідно до стандарту надання медичної допомоги.

Сепсис
Сепсис був найбільш часто реєстрованою серйозною інфекцією, в тому числі виступав причиною летальних випадків. Пацієнтів з ознаками і симптомами сепсису (тобто інфекції, що поширюється по організму і супроводжується низьким АТ і потенційною органною недостатністю) слід належним чином обстежити і лікувати відповідно до стандарту надання медичної допомоги.

Порушення функції печінки
При застосуванні роксадустату у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю) слід дотримуватися обережності. Препарат Еврензо не рекомендований до застосування у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю)

Застосування при вагітності і необхідність контрацепції
Роксадустат протипоказаний жінкам, які планують вагітність, при вагітності або при діагностуванні анемії, пов'язаної з ХХН, під час вагітності. Якщо вагітність настає під час прийому роксадустату, лікування слід припинити і, при необхідності, почати альтернативне лікування. Роксадустат може потенційно завдати шкоди плоду, виходячи з даних про тварин. В даний час немає даних про застосування у людини, що дозволяють встановити наявність або відсутність ризику, пов'язаного з прийомом роксадустату під час вагітності. Жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати високоефективні засоби контрацепції під час лікування і протягом як мінімум одного тижня після останньої дози препарату Еврензо.

Неправильне застосування
Неправильне застосування може призвести до надмірного підвищення гематокриту. Це може бути пов'язано з небезпечними для життя ускладненнями з боку серцево-судинної системи.

Допоміжні речовини
Препарат Еврензо містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими станами, що супроводжуються непереносимістю галактози, вродженою недостатністю лактази і порушенням всмоктування глюкози-галактози застосування даного лікарського препарату протипоказано.
Препарат Еврензо містить барвник червоний чарівний АС у вигляді алюмінієвого лаку, який може викликати алергічні реакції.
Еврензо містить сліди соєвого лецитину. Пацієнтам, які страждають алергією на арахіс або сою, не можна приймати цей лікарський препарат.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Препарат Еврензо може впливати на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами. Дослідження впливу роксадустату на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами не проводилися. Повідомлялося про виникнення судом під час лікування препаратом Еврензо, тому слід дотримуватися обережності при керуванні автомобілем або використанні механізмів.

Короткий огляд профілю безпеки
Безпека препарату Еврензо оцінювалася у 3542 пацієнтів, яким не потрібен був гемодіаліз (NDD), і у 3353, які потребували проведення гемодіалізу (DD) пацієнтів з анемією і ХХН, які отримали мінімум 1 дозу роксадустату.
Найбільш частими (≥10%) небажаними реакціями, пов'язаними із застосуванням роксадустату, є гіпертонія (13.9%), тромбоз судинного доступу (12.8%), діарея (11.8%), периферичні набряки (особливо набряки щиколоток і стоп) (11.7%), гіперкаліємія (10.9%) і нудота (10.2%).
Найбільш частими (≥1%) серйозними небажаними реакціями, пов'язаними із застосуванням роксадустату, були сепсис (3.4%), гіперкаліємія (2.5%), артеріальна гіпертензія (1.4%) і тромбоз глибоких вен (1.2%).

Табличний перелік небажаних реакцій
Небажані реакції перераховані в таблиці 3 відповідно до системно-органних класів MedDRA і за категоріями частоти. Категорії частоти визначалися згідно з наступними умовними позначеннями: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до

Симптоми: одноразове застосування роксадустату в дозі вище терапевтичної 5 мг/кг (до 510 мг) у здорових добровольців було пов'язано з тимчасовим збільшенням частоти серцевих скорочень, збільшенням частоти виникнення слабких і помірних скелетно-м'язових болів, головних болів, синусової тахікардії і, рідше, низького АТ, всі ці явища були несерйозними.

Лікування: передозування роксадустату може призвести до підвищення рівня Hb вище бажаного (10-12 г/дл), яке слід контролювати шляхом відміни або зменшення дози роксадустату, а також ретельного моніторингу і лікування відповідно до клінічних показань. Роксадустат і його метаболіти не виводяться при гемодіалізі в суттєвій мірі.

Неправильне використання
Неправильне використання у здорових людей може призвести до надмірного збільшення об'єму гематокриту. Це може бути пов'язано з небезпечними для життя ускладненнями з боку серцево-судинної системи.

Вплив інших лікарських препаратів на роксадустат
Фосфатзв'язуючі та інші препарати, що містять багатовалентні катіони
Спільне застосування роксадустату з фосфатзв'язуючими речовинами севеламера карбонатом або кальцію ацетатом у здорових добровольців знижує AUC роксадустату на 67% і 46% і Cmax на 66% і 52% відповідно. Роксадустат може утворювати хелатні сполуки з багатовалентними катіонами, що містяться в таких сполуках, як фосфатзв'язуючі речовини або інші препарати, що містять кальцій, залізо, магній або алюміній. Застосування фосфатзв'язуючих засобів з рознесенням у часі (з інтервалом не менше 1 години) не мало клінічно значущого ефекту на експозицію роксадустату у здорових добровольців, що також засновано на даних популяційного фармакокінетичного аналізу у пацієнтів з ХХН. Роксадустат слід приймати не менше ніж через 1 годину після прийому фосфатзв'язуючих препаратів або інших лікарських засобів або добавок, що містять багатовалентні катіони (див. розділ "Режим дозування"). Це обмеження не поширюється на карбонат лантану, оскільки спільний прийом роксадустату з карбонатом лантану не призводив до клінічно значущої зміни експозиції роксадустату в плазмі крові.

Модифікатори активності CYP2C8 або UGT1A9
Роксадустат є субстратом CYP2C8 і UGT1A9. Одночасне застосування гемфіброзилу (інгібітора CYP2C8 і ОАТР1В1) або пробенециду (інгібітора UGT і ОАТ) у здорових добровольців збільшувало AUC роксадустату в 2.3 рази і Cmax в 1.4 рази. Слід контролювати рівень Hb при початку або припиненні супутнього лікування гемфіброзилом, пробенецидом або іншими сильними інгібіторами або індукторами CYP2C8 або іншими сильними інгібіторами UGT1A9. Дозу роксадустату підбирають, слідуючи правилам корекції дози на підставі даних моніторингу рівня Hb.

Вплив роксадустату на інші лікарські препарати
Субстрати ОАТР1В1 і БРРМЖ
Роксадустат є інгібітором білка резистентності раку молочної залози (БРРМЖ) і білка-транспортера органічних аніонів (ОАТР1В1). Ці транспортери відіграють важливу роль у захопленні і виведенні статинів клітинами печінки і кишечника. Спільне застосування роксадустату в дозі 200 мг з симвастатином у здорових добровольців збільшувало AUC і Cmax симвастатину в 1.8 і 1.9 рази відповідно, і AUC і Cmax симвастатинової кислоти (активного метаболіту симвастатину) в 1.9 і 2.8 рази відповідно. Концентрації симвастатинової кислоти також збільшувалися, якщо симвастатин вводили за 2 години до або через 4 або 10 годин після прийому роксадустату. Спільне застосування роксадустату в дозі 200 мг з розувастатином збільшувало AUC і Cmax розувастатину в 2.9 і 4.5 рази відповідно. Спільне застосування роксадустату в дозі 200 мг з аторвастатином збільшувало AUC і Cmax аторвастатину в 2.0 і 1.3 рази відповідно.
Очікуються також взаємодії з іншими статинами. При одночасному застосуванні з роксадустатом слід враховувати цю взаємодію, відстежувати небажані реакції, пов'язані зі статинами, і враховувати необхідність зниження дози статинів. Слід звернутися до інструкції із застосування статинів при виборі відповідної дози статинів для кожного пацієнта.
Застосування роксадустату може призвести до збільшення експозиції в плазмі інших лікарських засобів, які є субстратами БРРМЖ або ОАТР1В1. Слід контролювати можливі небажані реакції на одночасно прийняті препарати і відповідно коригувати дозу.

Роксадустат і ЕСП
Роксадустат не рекомендується приймати одночасно з ЕСП, оскільки застосування цієї комбінації не вивчали.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою 20 мг, 50 мг, 70 мг, 100 мг або 150 мг.
По 12 таблеток у блістері з плівки ПВХ/алюмінієвої фольги. По 1 блістеру разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку картонну з контролем першого розкриття.