Фенофібрат

Антиагрегаційний, гіполіпідемічний, урикозуричний.

Гіполіпідемічний препарат. Активуючи PPAR-альфа (α-рецептори, активовані проліфератором пероксисом), фенофібрат підсилює ліполіз і виведення з плазми крові атерогенних ліпопротеїнів з високим вмістом тригліцеридів шляхом активації ліпопротеїнліпази і зменшення синтезу апопротеїнів СIII. Активація PPAR-альфа також призводить до підсилення синтезу апопротеїнів AI і АII.

Фенофібрат є похідним фіброєвої кислоти, здатність якої змінювати вміст ліпідів в організмі людини, опосередкована активацією PPAR-альфа. Описані вище ефекти фенофібрату на ліпопротеїни призводять до зменшення вмісту фракції ЛПНЩ і ЛПДНЩ, до числа яких належить апопротеїн В (апо В), і збільшення вмісту фракції ЛПВЩ, до числа яких належать апопротеїн АI (апо АI) і апопротеїн AII (апо АII).

Крім того, за рахунок корекції порушень синтезу і катаболізму ЛПДНЩ, фенофібрат підвищує кліренс ЛПНЩ і знижує вміст щільних і невеликих частинок ЛПНЩ, підвищення яких спостерігається у пацієнтів з атерогенним фенотипом ліпідів, частим порушенням у пацієнтів з ризиком ІХС.

У ході клінічних досліджень було відзначено, що застосування фенофібрату знижує концентрацію загального холестерину на 20-25% і тригліцеридів на 40-55% при підвищенні концентрації ЛПВЩ-холестерину на 10-30%. У пацієнтів з гіперхолестеринемією, у яких концентрація ЛПНЩ-холестерину знижується на 20-35% застосування фенофібрату призводило до зниження співвідношень: загальний холестерин/ЛПВЩ-холестерин, ЛПНЩ-холестерин/ЛПВЩ-холестерин і апо В/апо АI, які є маркерами атерогенного ризику.

Зважаючи на суттєвий вплив фенофібрату на концентрацію ЛПНЩ-холестерину і тригліцеридів, застосування фенофібрату ефективне у пацієнтів з гіперхолестеринемією, як супроводжуваною, так і не супроводжуваною гіпертригліцеридемією, включаючи вторинну гіперліпопротеїнемію, наприклад, при цукровому діабеті 2 типу.

Під час лікування фенофібратом можуть значно зменшитися і навіть повністю зникнути позасудинні відкладення холестерину (сухожильні і туберозні ксантоми).

У пацієнтів з підвищеною концентрацією фібриногену, які отримали лікування фенофібратом, відзначено значне зниження цього показника, так само як і у пацієнтів з підвищеним вмістом ліпопротеїнів. При лікуванні фенофібратом спостерігається зниження концентрації С-реактивного білка та інших маркерів запалення.

Для пацієнтів з дисліпідемією і гіперурикемією додаткова перевага полягає в урикозуричному ефекті фенофібрату, що призводить до зниження концентрації сечової кислоти приблизно на 25%.

У ході клінічного дослідження і в експериментальних дослідженнях на тваринах було показано, що фенофібрат знижує агрегацію тромбоцитів, викликану аденозиндифосфатом, арахідоновою кислотою і епінефрином.

Всмоктування

Фенофібрат 145 мг, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, містять 145 мг мікронізованого фенофібрату, який має вищу біодоступність. Cmax у плазмі крові досягається через 4-5 годин після прийому внутрішньо. При тривалому застосуванні концентрація препарату в плазмі крові залишається стабільною. Всмоктування фенофібрату підсилюється при одночасному прийомі з їжею.

Розподіл

Фенофіброєва кислота міцно зв'язується з альбуміном плазми крові (більше 99%). Препарат не кумулює після одноразового прийому і при тривалому застосуванні.

Метаболізм

Вихідний фенофібрат у плазмі не виявляється. У плазмі крові виявляється лише основний метаболіт - фенофіброєва кислота. Фенофібрат не є субстратом для ізоферменту CYP3A4. Не бере участі в мікросомальному метаболізмі.

Виведення

Виводиться, головним чином, нирками у вигляді фенофіброєвої кислоти і кон'югата глюкуроніду. T1/2 фенофіброєвої кислоти - близько 20 год. Протягом 6 діб фенофібрат виводиться практично повністю. Фенофібрат не виводиться при гемодіалізі.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Загальний кліренс фенофіброєвої кислоти, визначений у пацієнтів похилого віку, не змінюється.

Для дорослих:

Застосовують у поєднанні з дієтою:

- одночасно з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (статинами) у складі комбінованої терапії змішаної дисліпідемії (тип lla, llb за Фредріксоном), з метою зниження тригліцеридів і підвищення концентрації ЛПВЩ у пацієнтів з ІХС або з високим ризиком розвитку ІХС (інші клінічні форми атеросклеротичної хвороби: атеросклероз периферичних артерій, аневризма черевної аорти і симптоматичний атеросклероз сонної артерії; цукровий діабет; множинні фактори ризику, які відповідають 10-річному ризику розвитку коронарних ускладнень >20%);

- з метою зниження концентрації тригліцеридів у пацієнтів з тяжкою гіпергліцеридемією (дисліпідемія IV, V тип за Фредріксоном);

- з метою зниження підвищеної концентрації ЛПНЩ, загального холестерину, тригліцеридів і Апо-B і підвищення концентрації ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперліпідемією або змішаною дисліпідемією (тип lla, llb, III, IV за Фредріксоном).

- печінкова недостатність (включаючи біліарний цироз і персистуюче порушення функції печінки неясної етіології);
- ниркова недостатність тяжкого ступеня (КК

Перед тим як розпочати лікування препаратом Фенофібрат Канон, слід провести відповідне лікування для усунення причини вторинної гіперхолестеринемії, наприклад, при таких захворюваннях, як неконтрольований цукровий діабет 2 типу, гіпотиреоз, нефротичний синдром, диспроїнемія, обструктивні захворювання печінки, наслідки медикаментозної терапії, алкоголізм.

Ефективність терапії слід оцінювати за вмістом ліпідів (загального холестерину, ЛПНЩ, тригліцеридів) у сироватці крові. При відсутності терапевтичного ефекту після кількох місяців терапії (як правило, після 3 міс) слід розглянути доцільність призначення супутньої або альтернативної терапії.

У пацієнтів з гіперліпідемією, які приймають естрогени або гормональні контрацептиви, що містять естрогени, необхідно з'ясувати, чи має гіперліпідемія первинну або вторинну природу. У таких випадках підвищення вмісту ліпідів може бути викликане прийомом естрогенів.

При застосуванні фенофібрату та інших препаратів, що знижують концентрації ліпідів, у деяких пацієнтів описано підвищення активності печінкових трансаміназ. У більшості випадків таке підвищення було тимчасовим, незначним і безсимптомним. Протягом перших 12 міс лікування рекомендується контролювати активність трансаміназ (АЛТ, ACT) через кожні 3 міс. Пацієнти, у яких на фоні лікування підвищувалися концентрації трансаміназ, потребують уваги, і в разі підвищення активності АЛТ і ACT більш ніж в 3 рази порівняно з ВГН препарат слід відмінити.

Були описані випадки розвитку панкреатиту в період лікування фенофібратом. Можливими причинами панкреатиту в цих випадках були: недостатня ефективність препарату у пацієнтів з тяжкою гіпертригліцеридемією, прямий вплив препарату, а також вторинні явища, пов'язані з наявністю каменів або утворенням осаду в жовчному міхурі, що супроводжуються непрохідністю загальної жовчної протоки.

При застосуванні фенофібрату та інших лікарських препаратів, що знижують концентрації ліпідів, описані випадки токсичного впливу на м'язову тканину, включаючи дуже рідкі випадки рабдоміолізу. Частота такого порушення підвищується у разі гіпоальбумінемії та ниркової недостатності в анамнезі. Можливість виникнення цього ускладнення збільшується при гіпоальбумінемії та нирковій недостатності.

Токсичний вплив на м'язову тканину може бути запідозрений на підставі скарг пацієнта на слабкість, дифузну міалгію, міозит, м'язові спазми і судоми і/або вираженого підвищення активності КФК (більш ніж в 5 разів порівняно з ВГН). У цих випадках лікування фенофібратом необхідно припинити.

Ризик розвитку рабдоміолізу може підвищуватися у пацієнтів з передумовами до міопатії і/або рабдоміолізу, включаючи вік старше 70 років, обтяжений анамнез за спадковими м'язовими захворюваннями, порушення функції нирок, гіпотиреоз, зловживання алкоголем. Таким пацієнтам слід призначати препарат лише в тому випадку, якщо очікувана користь перевищує можливий ризик розвитку рабдоміолізу. При прийомі препарату Фенофібрат Канон одночасно з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або іншими фібратами підвищується ризик серйозного токсичного впливу на м'язові волокна, особливо якщо пацієнт до початку лікування страждав захворюванням м'язів. У зв'язку з цим, спільне призначення препарату Фенофібрат Канон і статина допустимо лише за наявності у пацієнта тяжкої змішаної дисліпідемії і високого серцево-судинного ризику, за відсутності захворювання м'язів в анамнезі і в умовах пильного контролю, спрямованого на виявлення ознак розвитку токсичного впливу на м'язову тканину.

При застосуванні препарату Фенофібрат Канон як монотерапії або в поєднанні зі статинами у пацієнтів було відзначено зворотне підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові. Підвищення концентрації креатиніну, в цілому, було стабільним протягом часу без ознак подальшого збільшення концентрації креатиніну в сироватці крові при тривалій терапії, з тенденцією до повернення до початкових значень після відміни лікування. Клінічне значення цих спостережень не встановлено. У пацієнтів з нирковою недостатністю при застосуванні препарату Фенофібрат Канон рекомендується проводити контроль функції нирок. Контролювати функцію нирок необхідно також у пацієнтів з ризиком розвитку ниркової недостатності, а саме у пацієнтів похилого віку і пацієнтів з цукровим діабетом. Лікування слід відмінити у разі збільшення концентрації креатиніну >50% від ВГН. Рекомендується визначати концентрацію креатиніну протягом перших 3 міс після початку лікування, а також періодично після його закінчення.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

При застосуванні препарату не було відзначено впливу на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами.

Побічні ефекти при застосуванні препарату в терапевтичних дозах наведені з розподілом за частотою і системно-органними класами згідно з класифікацією ВООЗ: дуже часто - ≥1/10 призначень (>10%); часто - від ≥1/100 до 1% і

Випадки передозування не описані.

Лікування: при підозрі на передозування слід призначити симптоматичне і, при необхідності, підтримуюче лікування. Специфічний антидот невідомий. Гемодіаліз неефективний.

Фенофібрат підсилює ефект пероральних антикоагулянтів і може підвищити ризик кровотеч, що пов'язано з витісненням антикоагулянта з місць зв'язування з білками плазми крові. На початку лікування фенофібратом рекомендується знизити дозу антикоагулянтів приблизно на третину з подальшим поступовим підбором дози. Підбір дози рекомендується проводити під контролем МНО.

Описано кілька тяжких випадків зворотного порушення функції нирок при одночасному лікуванні фенофібратом і циклоспорином. Тому необхідно контролювати стан функції нирок у таких пацієнтів і відмінити фенофібрат у разі серйозної зміни лабораторних показників.

При застосуванні фенофібрату одночасно з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або іншими фібратами підвищується ризик серйозного токсичного впливу на м'язові волокна.

Дослідження мікросом печінки людини in vitro показали, що фенофібрат і фенофіброєва кислота не є інгібіторами наступних ізоферментів цитохрому Р450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 або CYP1A2). У терапевтичних концентраціях ці сполуки є слабкими інгібіторами ізоферментів CYP2C19 і CYP2A6 і слабкими або помірними інгібіторами CYP2C9.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 145 мг.
По 10 табл. у ПВХ/ПЕ/ПВДХ/Ал блістері.
По 1, 2, 3, 5, 9, 10 бл. поміщені в картонну пачку разом з інструкцією по застосуванню.

Капсули по 200 мг.
По 10 капсул у ПВХ/Ал блістер. По 3 блістери в картонній пачці разом з інструкцією по застосуванню.
По 15 капсул у ПВХ/Ал блістер. По 2 блістери в картонній пачці разом з інструкцією по застосуванню.