Ісентресс

Антиретровірусне.

Ралтегравір інгібує каталітичну активність ВІЛ-інтегрази — ферменту, що бере участь у реплікації вірусу ВІЛ. Інгібування інтегрази запобігає ковалентному введенню (інтеграції) геному ВІЛ у геном клітини господаря на ранніх стадіях розвитку інфекції. Не включені в ДНК людини геноми ВІЛ не здатні індукувати продукцію нових вірусних частинок, тому придушення процесу інтеграції запобігає поширенню вірусної інфекції в організмі. Інгібуюча здатність ралтегравіру щодо фосфотрансфераз людини, включаючи ДНК-полімерази α, β і γ, виражена незначно.

Мікробіологія

При плазмовій концентрації (31±20) нмоль/л ралтегравір забезпечував придушення реплікації вірусу на 95% (IC95) в клітинних культурах людських Т-лімфоцитів, інфікованих адаптованим до культур клітин варіантом H9IIIB ВІЛ-1 порівняно з контрольною вірусінфікованою культурою клітин. IC95 досягалася в концентраціях від 6 до 50 нмоль/л в культурах людських мітогенактивованих мононуклеарів периферичної крові, інфікованих різними первинними клінічними штамами ВІЛ-1, включаючи штами 5 не-В-підтипів ВІЛ-1, а також штами, резистентні до інгібіторів зворотної транскриптази і інгібіторів протеази ВІЛ. При аналізі одного циклу інфекції ралтегравір придушував інфікування, викликане 23 штамами ВІЛ, що представляють 5 не-В-підтипів і 5 циркулюючих рекомбінантних форм, з IC50 = 5–12 нмоль/л. Ралтегравір також придушував реплікацію штамів ВІЛ-2 при тестуванні на клітинах лінії СЕМх174 (IC95 = 6 нмоль/л). При одночасному введенні в культуру людських Т-лімфоцитів, інфікованих варіантом Н9IIIВ вірусу ВІЛ-1, ралтегравіру і НІОТ (зидовудин, зальцитабін, ставудин, абакавір, тенофовір, диданозин і ламівудин), ННІОТ (ефавіренз, невірапін і делавірдин), інгібіторів протеази ВІЛ (індінавір, саквінавір, ритонавір, ампренавір, лопінавір, нелфінавір і атазанавір) або інгібітора злиття (енфувіртид) спостерігалася антиретровірусна активність від адитивної до синергічної.

Мутації інтегрази ВІЛ-1, що сприяють появі резистентних до ралтегравіру штамів вірусу (розвивалися in vitro або у пацієнтів, які приймали ралтегравір), в основному включають заміни в положеннях 155 (N155 заміна на H), 148 (Q148 заміна на Н, К або R) або 143 (Y143 заміна на С, H або R) в поєднанні з однією або більше додатковими мутаціями (наприклад L74M, E92Q, Т97А, Е138А/К, G140A/S, V151I, G163R, S230R).

Рекомбінантні віруси з однією первинною мутацією (Q148H, К або R або N155H) відрізнялися зниженою здатністю до реплікації і зниженою чутливістю до ралтегравіру in vitro. Вторинні мутації вірусу ще більше знижували чутливість до ралтегравіру, іноді компенсуючи знижену здатність вірусу до реплікації. Мутації, асоційовані з розвитком резистентності до ралтегравіру, також можуть призводити до формування резистентності до іншого інгібітора переносу ланцюга інтегразою — елвітегравіру. При заміні в положенні 143 чутливість до ралтегравіру знижується в більшій мірі, ніж чутливість до елвітегравіру, тоді як мутації в E92Q викликають більшу резистентність до елвітегравіру, ніж до ралтегравіру. У вірусів з мутацією в положенні 148 в поєднанні з однією і більше додатковими мутаціями, що викликають резистентність до ралтегравіру, також може спостерігатися клінічно значима резистентність до долутегравіру.

Вплив на електрофізіологічну активність серця або показники ЕКГ

У плацебо-контрольованому клінічному дослідженні за участю здорових добровольців одноразовий прийом 1600 мг ралтегравіру не впливав на тривалість інтервалу QTc, незважаючи на те, що Сmax ралтегравіру в плазмі крові була в 4 рази більше, ніж при одноразовому прийомі ралтегравіру в дозі 400 мг.

Всмоктування. Ралтегравір швидко всмоктується після прийому натщесерце, Сmax в плазмі крові визначається приблизно через 3 год. Значення AUC і Сmax ралтегравіру збільшуються пропорційно дозі в діапазоні від 100 до 1600 мг. Значення С12 ралтегравіру зростають пропорційно дозі в діапазоні від 100 до 800 мг і — в дещо меншій мірі в діапазоні від 100 до 1600 мг. При режимі прийому 2 рази на добу рівноважний стан досягається швидко, приблизно протягом 2 днів після початку лікування. Значення AUC і Сmax свідчать на користь відсутності або мінімальної кумуляції ралтегравіру, значення С12 — на користь незначної кумуляції. У режимі монотерапії по 400 мг 2 рази на добу значення середнього геометричного для AUC0–12 становило 14,3 мкмоль/год×л, значення С12 — 142 нмоль/л.

Абсолютна біодоступність ралтегравіру не встановлена. Ралтегравір можна приймати незалежно від режиму прийому їжі.

Розподіл. Приблизно 83% ралтегравіру зв'язується з білками плазми в діапазоні концентрацій від 2 до 10 мкмоль/л.

Ралтегравір легко долав плацентарний бар'єр в експериментальних дослідженнях на щурах, але не проникав через ГЕБ в помітній мірі.

У двох клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, які приймали ралтегравір в дозі 400 мг 2 рази на добу, ралтегравір швидко визначався в спинномозковій рідині. У першому дослідженні середня концентрація ралтегравіру в спинномозковій рідині становила 5,8% (від 1 до 53,5%) від відповідної концентрації в плазмі крові, а в другому дослідженні — 3% (від 1 до 61%) від відповідної концентрації в плазмі крові. Медіани отриманих значень були приблизно в 3–6 разів нижче, ніж концентрації вільної фракції ралтегравіру в плазмі крові.

Метаболізм і виведення. Дослідження з використанням селективних інгібіторів ізоформи ферменту УДФ-ГТ, отриманої шляхом експресії комплементарної ДНК, показали, що УДФ-ГТ1А1 є основним ферментом, що бере участь в утворенні ралтегравір-глюкуроніду. Ці дані показали, що основний шлях метаболізму ралтегравіру у людини представлений процесом глюкуронування, опосередкованого УДФ-ГТ1А1. Тривалість кінцевої фази T1/2 ралтегравіру становить близько 9 год, більша частина AUC відповідає більш короткій α-фазі уявного T1/2 ралтегравіру (становить приблизно 1 год). Після прийому всередину радіоактивно міченого ралтегравіру приблизно 51% від прийнятої дози виводилося через кишечник і 32% — через нирки. У калі виявлявся тільки ралтегравір, який, ймовірно, утворювався шляхом гідролізу ралтегравір-глюкуроніду, що виділився з жовчю. У сечі визначалися ралтегравір і ралтегравір-глюкуронід в кількості 9 і 23% від прийнятої дози відповідно. У плазмі крові основним циркулюючим радіоактивним компонентом був ралтегравір (приблизно 70% від загальної радіоактивності), в той час як на ралтегравір-глюкуронід припадало тільки 30%.

Особливі групи пацієнтів

Стать. Стать не впливає клінічно значимо на фармакокінетичні параметри ралтегравіру. Корекція дози в залежності від статі пацієнта не потрібна.

Вік. У дослідженнях у пацієнтів від 18 років і старше не була виявлена значима залежність фармакокінетичних параметрів ралтегравіру від віку, тому корекція дози в залежності від віку не потрібна.

Діти та підлітки. За результатами порівняльного дослідження у здорових дорослих добровольців, жувальна форма ралтегравіру має вищу пероральну біодоступність порівняно з формою для ковтання. У цьому дослідженні застосування жувальної форми з їжею, що містить високий вміст жирів, призводило до підвищення AUC в середньому на 6%, зниження Сmax на 62% і підвищення C12 на 188% порівняно з прийомом натщесерце. Прийом жувальної форми ралтегравіру з їжею з високим вмістом жирів не впливав клінічно значимо на фармакокінетику ралтегравіру, тому така форма може застосовуватися незалежно від прийому їжі.

Фармакокінетичні параметри ралтегравіру у дітей та підлітків співставні з такими у дорослих пацієнтів. Фармакокінетика ралтегравіру у дітей молодше 2 років не вивчалася.

Расово-етнічні групи. Расово-етнічна приналежність не впливала клінічно значимо на фармакокінетичні параметри ралтегравіру. Корекція дози не потрібна.

ІМТ не впливав клінічно значимо на фармакокінетичні параметри ралтегравіру у дорослих пацієнтів. Корекція дози препарату в залежності від ІМТ пацієнта не потрібна.

Печінкова недостатність. Ралтегравір виводиться переважно шляхом глюкуронування в печінці. Фармакокінетика ралтегравіру була вивчена у дорослих пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, а також у комбінованому фармакокінетичному аналізі. Клінічно значимі відхилення фармакокінетичних параметрів у дорослих пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості порівняно зі здоровими добровольцями не виявлені. Таким чином, корекція дози ралтегравіру при печінковій недостатності легкого і середнього ступеня тяжкості не потрібна. Вплив печінкової недостатності тяжкого ступеня на фармакокінетичні параметри ралтегравіру не вивчався.

Ниркова недостатність. На нирковий кліренс припадає незначна частка у виведенні ралтегравіру з організму. Фармакокінетика ралтегравіру була вивчена у дорослих пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності, а також у складному фармакокінетичному аналізі. Клінічно значимі відхилення фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності порівняно зі здоровими добровольцями не виявлені. Таким чином, корекція дози пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності не потрібна. Оскільки ефективність діалізу ралтегравіру невідома, приймати його напередодні сеансу діалізу не рекомендується.

Поліморфізм УДФ-ГТ1А1. Докази або які-небудь дані, що свідчать, що наявність поліморфізму у ферменту УДФ-ГТ1А1 може впливати клінічно значимо на фармакокінетичні параметри ралтегравіру, не були отримані. За даними порівняльного дослідження за участю 30 дорослих здорових добровольців з генетично-детермінованою зниженою активністю УДФ-ГТ1А1 і 27 дорослих здорових добровольців з незмінним генотипом УДФ-ГТ1А1, відношення середніх геометричних AUC ралтегравіру становило 1,41 (90% ДІ: 0,96; 2,09).

Для дорослих:

Для дітей:

Ісентресс рекомендований до застосування для лікування ВІЛ-1 інфекції у поєднанні з іншими антиретровірусними засобами:

таблетки, покриті плівковою оболонкою: у дорослих, підлітків і дітей від 6 років і старше з вагою тіла не менше 25 кг (дозування 400 мг) або з вагою тіла не менше 40 кг (дозування 600 мг);

таблетки жувальні: у дітей у віці 2–11 років, як раніше отримували, так і не отримували антиретровірусну терапію (АРВТ).

- Підвищена чутливість до ралтегравіру та інших компонентів препарату.
- Дитячий вік до 2 років і маса тіла менше 7 кг.
- Період лактації.
- Дефіцит сахарази/ізомальтази непереносимість фруктози глюкозо-галактозна мальабсорбція.
- Фенілкетонурія.

З обережністю:
- Міопатія і рабдоміоліз (в тому числі в анамнезі) наявність станів і факторів, що передбачають їх розвиток.
- Печінкова недостатність тяжкого ступеня.
- Одночасне застосування з потужними індукторами УДФ-ГТ1А1 (рифампіцин) 
- Одночасне застосування препарату Ісентресс з антацидами, що містять алюміній або магній.
- Пацієнтам з депресією або психіатричними захворюваннями в анамнезі.

Пацієнтів слід інформувати про те, що сучасні антиретровірусні препарати не виліковують ВІЛ-інфекцію і не запобігають передачі ВІЛ іншим людям з кров'ю або при статевих контактах. Під час лікування препаратом Ісентресс пацієнти повинні продовжувати дотримуватися відповідних заходів безпеки. Також пацієнти повинні бути проінформовані про те, що у них все ще можуть розвинутися інфекції або інші стани, поширені серед ВІЛ-інфікованих пацієнтів (опортуністичні інфекції). Під час терапії препаратом Ісентресс дуже важливо залишатися під наглядом лікаря.

Ралтегравір має відносно низький генетичний бар'єр до розвитку резистентності, тому для підвищення ефективності лікування і зниження ризику розвитку резистентності до препарату ралтегравір необхідно призначати в комбінації з двома іншими активними антиретровірусними засобами, якщо це можливо. Важливо пояснити пацієнтам необхідність вивчити інструкцію по застосуванню перед початком терапії препаратом Ісентресс і перечитувати її кожен раз при отриманні чергового рецепта від лікаря. Пацієнти повинні бути проінформовані про необхідність повідомляти лікаря про появу будь-яких незвичайних симптомів, а також про збереження або погіршення будь-якого відомого симптому.

Синдром відновлення імунітету

На початкових етапах комбінованої АРВТ у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом може розвинутися так званий синдром відновлення імунітету, тобто запальна реакція на безсимптомно поточні або залишкові опортуністичні інфекції (в т.ч. цитомегаловірусний ретиніт, пневмоцистна пневмонія, викликана Pneumocystis jirovecii, дисеміновані або вогнищеві мікобактеріальні інфекції). Це може сприяти погіршенню клінічного стану і посиленню наявних симптомів. Зазвичай така реакція може спостерігатися в перші тижні або місяці після початку комбінованої терапії. Будь-які запальні симптоми повинні бути оцінені, і при необхідності призначено лікування.

При розвитку синдрому відновлення імунітету були описані такі аутоімунні розлади, як Базедова хвороба. Розвиток таких порушень може спостерігатися через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз

Незважаючи на те, що етіологія цього ускладнення вважається багатофакторною (включаючи терапію ГКС, вживання алкоголю, тяжкий імунодефіцит, високий індекс маси тіла), описані випадки розвитку остеонекрозу, особливо на пізніх стадіях ВІЛ-інфекції і/або при тривалому прийомі комбінованої АРВТ. Пацієнтам, у яких з'явилися такі симптоми, як біль у суглобах, скутість або обмеження рухливості, потрібна термінова консультація спеціаліста.

Тяжкі реакції з боку шкіри і реакції гіперчутливості

Отримані дані про тяжкі (потенційно загрозливі для життя) і фатальні небажані реакції з боку шкіри у пацієнтів, які приймали препарат Ісентресс у складі комбінованої терапії з іншими лікарськими засобами, асоційованими з цими небажаними реакціями, такими як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Також повідомлялося про реакції гіперчутливості, які проявлялися у вигляді висипу генералізованого характеру, і іноді органної дисфункції, включаючи печінкову недостатність. Слід негайно припинити застосування препарату Ісентресс і інших препаратів, ймовірно здатних викликати такі реакції, якщо з'явилися ознаки або симптоми тяжких реакцій з боку шкіри або реакції гіперчутливості (включаючи тяжку шкірну висипку або висипку, що супроводжується лихоманкою, загальне нездужання, слабкість, болі в м'язах або суглобах, поява пухирів на шкірі, пошкодження в ротовій порожнині, кон'юнктивіт, набряк обличчя, гепатит, еозинофілію, ангіоневротичний набряк, але не обмежуючись тільки ними). У цих випадках необхідно моніторити клінічний статус, включаючи активність печінкових амінотрансфераз, і почати відповідну терапію. Несвоєчасне припинення терапії препаратом Ісентресс або іншими лікарськими засобами, асоційованими з цими небажаними реакціями, після появи тяжкої висипки може призвести до загрозливих для життя реакцій.

Міопатія і рабдоміоліз

Повідомлялося про розвиток міопатії і рабдоміолізу. Слід дотримуватися обережності при призначенні препарату пацієнтам з міопатією і рабдоміолізом в анамнезі або з якими-небудь факторами, що передбачають їх розвиток, зокрема, при супутній терапії препаратами, здатними викликати ці небажані реакції.

Порушення функції печінки

Безпека і ефективність препарату Ісентресс у пацієнтів з тяжкими супутніми захворюваннями печінки не встановлені. Слід дотримуватися обережності при призначенні препарату Ісентресс пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.

У пацієнтів з існуючою дисфункцією печінки, включаючи хронічний гепатит, підвищується частота порушень функції печінки на тлі комбінованої АРВТ, і вони підлягають моніторингу відповідно до стандартної практики. При появі у таких пацієнтів ознак погіршення захворювання печінки повинен бути розглянутий питання про переривання або припинення лікування.

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, також отримують комбіновану АРВТ, входять в групу ризику розвитку тяжких і потенційно фатальних небажаних явищ з боку печінки.

Шкірний висип

У пацієнтів, раніше отримували АРВТ, при застосуванні препарату Ісентресс одночасно з дарунавіром шкірний висип спостерігається частіше, ніж у пацієнтів, які застосовують препарати окремо.

Депресія

Депресія, включаючи суїцидальні ідеї і поведінку, спостерігалася в основному у пацієнтів з депресією або психіатричними захворюваннями в анамнезі. Слід дотримуватися обережності при призначенні препарату Ісентресс® пацієнтам з депресією або психіатричними захворюваннями в анамнезі.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Сильні індуктори УДФ-ГТ1А1. Слід дотримуватися обережності при призначенні препарату Ісентресс одночасно з сильними індукторами УДФ-ГT1A1, такими як рифампіцин, внаслідок викликаного ними зниження плазмової концентрації ралтегравіру. При необхідності проведення комбінованої терапії рифампіцином і препаратом Ісентресс доза препарату Ісентресс повинна бути збільшена в 2 рази у дорослих пацієнтів. Немає даних для корекції доз препаратів при одночасному застосуванні препарату Ісентресс і рифампіцину у пацієнтів молодше 18 років.

Антациди. Одночасне застосування препарату Ісентресс з антацидами, що містять алюміній або магній, призводить до зниження концентрації ралтегравіру в плазмі крові.

Одночасне застосування препарату Ісентресс з антацидами, що містять алюміній або магній, не рекомендується.

Фруктоза і сорбітол

Препарат Ісентресс в лікарській формі таблетки жувальні містить фруктозу і сорбітол. Пацієнтам з рідкісними спадковими порушеннями у вигляді непереносимості фруктози не слід приймати препарат Ісентресс.

Фенілкетонурія

Препарат Ісентресс в лікарській формі таблетки жувальні в складі ароматизатора маскуючого містить фенілаланін як компонент аспартама. Кожна жувальна таблетка 25 мг препарату Ісентресс містить приблизно 0.05 мг фенілаланіну, а кожна жувальна таблетка 100 мг - приблизно 0.10 мг фенілаланіну. Фенілаланін може завдати шкоди пацієнтам з фенілкетонурією.

Вплив на здатність до управління транспортними засобами і механізмами

Дослідження з вивчення впливу на здатність до управління транспортними засобами і використання механізмів не проводилися. Враховуючи можливість розвитку запаморочення, слабкості, сонливості і нечіткості зору на тлі лікування препаратом Ісентресс, потрібно проявляти особливу обережність при управлінні автомобілем і роботі з механізмами.

Профіль безпеки препарату Ісентресс заснований на результатах узагальнених даних по безпеці, отриманих в ході клінічних досліджень за участю пацієнтів, раніше отримували антиретровірусну терапію (АРВТ), і пацієнтів, раніше не отримували АРВТ.

В об'єднаному аналізі результатів клінічних досліджень антиретровірусної терапії у дорослих пацієнтів, раніше отримували АРВТ, частота відміни терапії через небажані реакції склала 3.9% в групі пацієнтів, які приймали препарат Ісентресс і оптимізовану додаткову терапію (ОДТ), і 4.6% в групі пацієнтів, які приймали плацебо і ОДТ. Частота відміни терапії через небажані реакції у дорослих пацієнтів, раніше не отримували АРВТ, склала 5.0% в групі пацієнтів, які приймали препарат Ісентресс одночасно з емтрицитабіном і тенофовіром, і 10.0% в групі пацієнтів, які приймали одночасно ефавіренз, емтрицитабін і тенофовір.

Нижче представлені дані про небажані явища, що спостерігалися в клінічних дослідженнях, з різним ступенем ймовірності пов'язаних з препаратом Ісентресс або його комбінацією з іншою АРВТ.

Небажані явища перераховані відповідно до системно-органними класами і класифікацією за частотою: часто (≥1/100 і

Специфічних симптомів передозування ралтегравіру не виявлено.

Ралтегравір добре переносився здоровими добровольцями в режимі 1600 мг 1 раз на добу і 800 мг 2 рази на добу без проявів токсичності.

Одноразовий прийом дози 1800 мг на добу в дослідженнях II/III фази не надавав токсичного впливу. На підставі наявних даних можна зробити висновок, що ралтегравір добре переноситься в дозах до 800 мг 2 рази на добу, а також при прийомі з ЛЗ, що збільшують його експозицію на 50–70% (наприклад тенофовір і атазанавір). Ралтегравір має широкий терапевтичний діапазон, тому потенціал токсичної дії в результаті передозування обмежений.

Лікування: у разі передозування необхідно слідувати стандартним рекомендаціям, таким як видалення невсосавшегося препарату з ШКТ, спостереження за показниками життєдіяльності, включаючи ЕКГ, призначення симптоматичної терапії. Даних про ефективність діалізу при передозуванні ралтегравіру немає.

В дослідженнях in vitro було показано, що ралтегравір не є субстратом ізоферментів системи цитохрому Р450 і не інгібує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A. Крім цього, in vitro ралтегравір не індукує CYP3A4 і не є інгібітором P-gp-опосередкованого транспорту. На підставі цих даних можна зробити висновок, що ралтегравір не впливає на фармакокінетичні параметри ЛЗ, які є субстратами зазначених ферментів або P-gp.

Як показали дослідження in vitro і in vivo, ралтегравір виводиться в основному шляхом метаболізму (глюкуронування) по УДФ-ГТ1А1-опосередкованому шляху. Хоча дослідження in vitro показали, що ралтегравір не є інгібітором УДФ-ГТ1А1 і 2В7, в одному клінічному дослідженні були виявлені деякі ознаки інгібування УДФ-ГТ1А1 in vivo на основі спостережуваного впливу на глюкуронування білірубіну. Тим не менш малоймовірно, що цей ефект призводить до клінічно значущих міжлікарських взаємодій.

У фармакокінетиці ралтегравіру спостерігалася значна інтер- і інтраіндивідуальна мінливість. Наведена нижче інформація про взаємодію з ЛЗ заснована на середніх геометричних значеннях; ефект у окремого пацієнта точно передбачити не можна.

Вплив ралтегравіру на фармакокінетику інших ЛЗ

В дослідженнях по вивченню лікарської взаємодії ралтегравір не надавав клінічно значущий вплив на фармакокінетику етравірину, маравіроку, тенофовіру, гормональних контрацептивів, метадону, мідазоламу і боцепревіру.

В деяких дослідженнях при одночасному застосуванні ралтегравіру з дарунавіром спостерігалося незначне зниження концентрації дарунавіру в плазмі крові. Механізм цього явища невідомий. Тим не менш вплив ралтегравіру на концентрацію дарунавіру в плазмі крові не вважається клінічно значущим.

Вплив інших ЛЗ на фармакокінетику ралтегравіру

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ралтегравіру з сильними індукторами УДФ-ГТ1А1 (наприклад рифампіцин), враховуючи, що ралтегравір метаболізується в основному шляхом УДФ-ГТ1А1. Рифампіцин знижує концентрацію ралтегравіру в плазмі крові. Вплив на ефективність ралтегравіру невідомий. Тим не менш, якщо одночасного застосування з рифампіцином уникнути неможливо, можна подвоїти дозу ралтегравіру у дорослих. Дані по одночасному застосуванню ралтегравіру і рифампіцину у пацієнтів молодше 18 років відсутні. Вплив інших сильних індукторів ізоферментів, метаболізуючих ЛЗ, таких як фенітоїн і фенобарбітал, на систему УДФ-ГТ1А1 невідомий. Менш сильні індуктори (наприклад ефавіренз, невірапін, етравірин, рифабутин, ГКС, звіробій продірявлений, піоглітазон) можуть застосовуватися одночасно з ралтегравіром в рекомендованій дозі.

Одночасне застосування ралтегравіру з сильними інгібіторами УДФ-ГТ1А1 (наприклад атазанавір) може підвищити концентрацію ралтегравіру в плазмі крові. Менш сильні інгібітори УДФ-ГТ1А1 (наприклад індинавір і саквінавір) також можуть підвищити концентрацію ралтегравіру в плазмі крові, але в меншій мірі в порівнянні з атазанавіром. Крім того, тенофовір може підвищити концентрацію ралтегравіру в плазмі крові, однак механізм цього впливу невідомий. Профіль безпеки, що спостерігається у пацієнтів, які отримували атазанавір і/або тенофовір, в цілому ідентичний профілю безпеки у пацієнтів, які не приймали ці засоби, тому корекція дози не потрібна.

Одночасне застосування ралтегравіру з антацидами, що містять бівалентні іони металів, може знижувати абсорбцію ралтегравіру шляхом хелатування, що призводить до зниження концентрації ралтегравіру в плазмі крові. Оскільки прийом антацидів, що містять алюміній або магній, через 6 год після прийому ралтегравіру призводить до значного зниження концентрації ралтегравіру в плазмі крові, одночасне застосування ралтегравіру і антацидів, що містять алюміній або магній, не рекомендується.

Одночасне застосування ралтегравіру з антацидами, що містять карбонат кальцію, знижує концентрацію ралтегравіру в плазмі крові, однак ця взаємодія не розглядається як клінічно значуща. У зв'язку з цим при одночасному застосуванні ралтегравіру з антацидами, що містять карбонат кальцію, корекція дози не потрібна.

Одночасне застосування ралтегравіру з іншими ЛЗ, що підвищують значення pH шлункового соку (наприклад омепразол або фамотидин), може підвищити швидкість абсорбції ралтегравіру і, відповідно, концентрацію ралтегравіру в плазмі крові. У клінічному дослідженні профіль безпеки в підгрупі пацієнтів, які приймали інгібітори протонного насоса або блокатори Н2-гістамінових рецепторів, був порівнянний з профілем безпеки в підгрупі пацієнтів, які не приймали ці ЛЗ. Корекція дози ралтегравіру не потрібна при одночасному застосуванні з інгібіторами протонного насоса або блокаторами Н2-гістамінових рецепторів.

Всі дослідження взаємодії ЛЗ проводилися за участю дорослих пацієнтів.

Нижче наведені дані по фармакокінетичному взаємодії ЛЗ у дорослих пацієнтів і рекомендації по корекції режиму дозування.

Антиретровірусні ЛЗ

Інгібітори протеази (ІП)

Атазанавір/ритонавір (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу). Ралтегравір — підвищення AUC на 41%, C12 на 77% і Сmax на 24% (інгібування УДФ-ГТ1А1). Корекція дози ралтегравіру не потрібна.

Типранавір/ритонавір (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу). Ралтегравір — зниження AUC на 24%, C12 на 55% і Сmax на 18% (індукція УДФ-ГТ1А1). Корекція дози ралтегравіру не потрібна.

ННІОТ

Ефавіренз (ралтегравір 400 мг 1 раз на добу). Ралтегравір — зниження AUC на 36%, C12 на 21% і Сmax на 11% (індукція УДФ-ГТ1А1). Корекція дози ралтегравіру не потрібна.

Етравірин (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу). Ралтегравір — зниження AUC на 10%, C12 на 34% і Сmax на 11% (індукція УДФ-ГТ1А1); етравірин — підвищення AUC на 10%, C12 на 17% і Сmax на 4%. Корекція доз ралтегравіру або етравірину не потрібна.

НІОТ

Тенофовір (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу). Ралтегравір — підвищення AUC на 49%, C12 на 3% і Сmax на 64% (механізм взаємодії невідомий); тенофовір — зниження AUC на 10%, C24 на 13% і Сmax на 23%. Корекція доз ралтегравіру або тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібна.

Антагоністи хемокінових рецепторів CCR5

Маравірок (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу). Ралтегравір — зниження AUC на 37%, C12 на 28% і Сmax на 33% (механізм взаємодії невідомий); маравірок — зниження AUC на 14%, C12 на 10% і Сmax на 21%. Корекція доз ралтегравіру або маравіроку не потрібна.

ЛЗ проти вірусу гепатиту C

Боцепревір (інгібітор протеази NS3/A4 вірусу гепатиту C)(ралтегравір 400 мг 1 раз на добу). Ралтегравір — підвищення AUC на 4%, зниження C12 на 24% і підвищення Сmax на 64% (механізм взаємодії невідомий). Корекція доз ралтегравіру або боцепревіру не потрібна.

Протимікробні засоби

Рифампіцин (протитуберкульозний засіб)(ралтегравір 400 мг 1 раз на добу). Ралтегравір — зниження AUC на 40%, C12 на 61% і Сmax на 38% (індукція УДФ-ГТ1А1). Рифампіцин знижує концентрацію ралтегравіру в плазмі крові. Якщо комбінованої терапії з рифампіцином уникнути неможливо, необхідно розглянути можливість збільшення дози ралтегравіру в 2 рази.
Седативні засоби

Мідазолам (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу). Мідазолам — зниження AUC на 8%, підвищення Cmax на 3%. Корекція доз ралтегравіру або мідазоламу не потрібна. Отримані дані вказують на те, що ралтегравір не є індуктором або інгібітором CYP3A4 і не впливає на фармакокінетику ЛЗ, що є субстратами CYP3A4.

Антациди

Антациди, що містять алюміній або магній (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу). Зниження AUC, C12 і Cmax на 49, 63 і 44% відповідно (одночасний прийом); на 51, 56 і 51% відповідно (за 2 год до прийому ралтегравіру); на 30, 57 і 22% відповідно (через 2 год після прийому ралтегравіру); на 13, 50 і 10% відповідно (за 6 год до прийому ралтегравіру) і на 11, 49 і 10% відповідно (через 6 год після прийому ралтегравіру) (хелатування катіонами металів). Антациди, що містять алюміній або магній, знижують концентрацію ралтегравіру в плазмі крові. Одночасне застосування не рекомендовано.
Антациди, що містять кальцію карбонат (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу). Ралтегравір — зниження AUC на 55%, C12 на 32% і Cmax на 52% (хелатування катіонами металів). Корекція дози ралтегравіру не потрібна.

Блокатори H2-гістамінових рецепторів і інгібітори протонного насоса

Омепразол (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу). Ралтегравір — підвищення AUC на 37%, C12 на 24% і Cmax на 51% (збільшення розчинності). Корекція дози ралтегравіру не потрібна.

Фамотидин (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу). Ралтегравір — підвищення AUC на 44%, C12 на 6% і Cmax на 60% (збільшення розчинності). Корекція дози ралтегравіру не потрібна.

Гормональні контрацептиви

Етинілестрадіол/норелгестромін (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу). Етинілестрадіол — зниження AUC на 2% і підвищення Cmax на 6%; норелгестромін — підвищення AUC на 14% і Cmax на 29%. Корекція доз ралтегравіру або гормональних контрацептивів (естроген- і/або прогестагенвмісних) не потрібна.

Опіоїдні анальгетики

Метадон (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу). Метадон — AUC і Cmax без змін. Корекція доз ралтегравіру або метадону не потрібна.

Таблетки, покриті плівковою оболонкою, 400 мг.
По 60 таблеток у флакон з поліетилену високої щільності, запаяний захисною мембраною і закритий пластмасовою кришкою з пристроєм проти відкриття флакона дітьми, і контейнер з силікагелем.
По 1 флакону разом з інструкцією по застосуванню в картонну пачку.