Мідазолам
Midazolam
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Дормікум, Флормідал, Фулсед
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Sol. "Midazolam" 0,5% - 1 ml
D.t.d. N 6 in amp.
S.: В/в, дробно, повільно, кожну повторну дозу в 1-2.5 мг вводять протягом 20-30 с з інтервалами не менше 2 хв
D.t.d. N 6 in amp.
S.: В/в, дробно, повільно, кожну повторну дозу в 1-2.5 мг вводять протягом 20-30 с з інтервалами не менше 2 хв
Фармакологічні властивості
Снодійне, седативне
Фармакодинаміка
Мідазолам є бензодіазепіном короткої дії, належить до групи імідобензодіазепінів. Ці сполуки стимулюють у мембранах нейронів центральної нервової системи (ЦНС) бензодіазепінові рецептори, які алостерично пов'язані з рецепторами гамма-аміномасляної кислоти (ГАМКд-рецепторами). При стимуляції бензодіазепінових рецепторів підвищується чутливість ГАМКА-рецепторів до ГАМК (гальмівний медіатор). При збудженні ГАМКА-рецепторів відкриваються С1-канали; іони Сl- входять у нервові клітини, це веде до гіперполяризації клітинної мембрани. При дії бензодіазепінів збільшується частота відкриття Cl-каналів. Таким чином, бензодіазепіни підсилюють процеси гальмування в ЦНС.
Фармакологічна дія характеризується короткою тривалістю через швидку деградацію мідазоламу. Швидко викликає настання сну (через 20 хвилин), мало впливає на структуру сну, практично не має ефекту післядії.
Початок дії: седативне - 15 хвилин (внутрішньом'язове (в/м) введення), 1,5-5 хвилин (внутрішньовенне (в/в) введення); введення загальної анестезії при в/в введенні - 0,75-1,5 хвилини (з премедикацією наркотичними лікарськими засобами), 1,5-3 хвилини (без премедикації наркотичними лікарськими засобами). Тривалість амнестичної дії знаходиться в прямій залежності від дози. Час виходу з загальної анестезії - в середньому 2 години. Після внутрішньом'язового або внутрішньовенного застосування спостерігається антероградна амнезія короткої тривалості.
Фармакологічна дія характеризується короткою тривалістю через швидку деградацію мідазоламу. Швидко викликає настання сну (через 20 хвилин), мало впливає на структуру сну, практично не має ефекту післядії.
Початок дії: седативне - 15 хвилин (внутрішньом'язове (в/м) введення), 1,5-5 хвилин (внутрішньовенне (в/в) введення); введення загальної анестезії при в/в введенні - 0,75-1,5 хвилини (з премедикацією наркотичними лікарськими засобами), 1,5-3 хвилини (без премедикації наркотичними лікарськими засобами). Тривалість амнестичної дії знаходиться в прямій залежності від дози. Час виходу з загальної анестезії - в середньому 2 години. Після внутрішньом'язового або внутрішньовенного застосування спостерігається антероградна амнезія короткої тривалості.
Фармакокінетика
Абсорбція
При внутрішньом'язовому введенні абсорбція мідазоламу з м'язової тканини проходить швидко і повністю. Максимальна концентрація в плазмі досягається протягом 30 хв. Абсолютна біодоступність після в/м ін'єкції - понад 90 %.
Розподіл
Фармакокінетичний профіль мідазоламу лінійний. При внутрішньовенному введенні розподіл має двофазний характер. Рівноважний об'єм розподілу становить 0,7-1,2 л/кг. Зв'язок з білками плазми - 96-98 %. Зв'язуючись переважно з альбуміном, мідазолам проникає через гістогематичні бар'єри, в т.ч. гематоенцефалічний і плацентарний бар'єри, а також у грудне молоко. Невеликі концентрації виявляються у спинномозковій рідині.
Метаболізм
Мідазолам майже повністю піддається біотрансформації, виводиться переважно у вигляді метаболітів. Гідроксилюється ізоферментом CYP3A4 до а-гідроксімідазоламу (основний метаболіт у плазмі та сечі). Плазмова концентрація а-гідроксімідазоламу досягає 12 % від вихідної речовини. Фармакологічна активність становить 10 % від активності мідазоламу.
Виведення
У здорових добровольців період напіввиведення (Т1/2) мідазоламу становить 1,5-2,5 години. Плазмовий кліренс - 300-500 мл/хв. Виводиться переважно нирками (60-80 % від введеної дози) в основному у вигляді глюкуроніду а-гідроксімідазоламу. Менше 1 % виводиться в незміненому вигляді з сечею. Т1/2 α -гідроксімідазоламу становить <1 години.
Фармакокінетика при внутрішньовенному крапельному введенні: у деяких пацієнтів інтенсивної терапії, і у деяких літніх пацієнтів, які отримували мідазолам крапельно для продовженої седації, період напіввиведення був збільшений до шести разів. До особливих факторів ризику відносять літній вік, патології органів черевної порожнини, сепсис і знижену функцію нирок. У цих хворих інфузія мідазоламу при незмінній швидкості призводила до підвищення концентрації препарату в плазмі в рівноважному стані. Отже, швидкість інфузії повинна бути зменшена, як тільки отримано задовільний клінічний ефект.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Літні пацієнти.
У осіб старше 60 років Т1/2 може бути збільшений в чотири рази.
Діти.
Після внутрішньовенного введення дітям 3-10 років Т1/2 у порівнянні з дорослими коротший (1-1,5 години), що пояснюється більш інтенсивним метаболізмом мідазоламу.
Новонароджені.
У новонароджених період напіввиведення (Т1/2) збільшений і становить в середньому 6-12 годин, а кліренс препарату уповільнений.
Пацієнти з надмірною масою тіла.
У осіб з надмірною масою тіла кліренс уповільнений, Т1/2 становить 8,4 години. Пацієнти з печінковою недостатністю.
Період напіввиведення мідазоламу у пацієнтів з цирозом печінки може подовжуватися, а кліренс зменшується, порівняно з аналогічними показниками у здорових добровольців.
Пацієнти з нирковою недостатністю.
У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю Т1/2 такий же, як і у здорових добровольців.
Тяжкохворі пацієнти.
У пацієнтів, які перебувають у вкрай тяжкому стані, період напіввиведення (Т1/2) мідазоламу збільшується.
Пацієнти з серцевою недостатністю.
У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю у порівнянні зі здоровими добровольцями Т1/2 збільшується.
При внутрішньом'язовому введенні абсорбція мідазоламу з м'язової тканини проходить швидко і повністю. Максимальна концентрація в плазмі досягається протягом 30 хв. Абсолютна біодоступність після в/м ін'єкції - понад 90 %.
Розподіл
Фармакокінетичний профіль мідазоламу лінійний. При внутрішньовенному введенні розподіл має двофазний характер. Рівноважний об'єм розподілу становить 0,7-1,2 л/кг. Зв'язок з білками плазми - 96-98 %. Зв'язуючись переважно з альбуміном, мідазолам проникає через гістогематичні бар'єри, в т.ч. гематоенцефалічний і плацентарний бар'єри, а також у грудне молоко. Невеликі концентрації виявляються у спинномозковій рідині.
Метаболізм
Мідазолам майже повністю піддається біотрансформації, виводиться переважно у вигляді метаболітів. Гідроксилюється ізоферментом CYP3A4 до а-гідроксімідазоламу (основний метаболіт у плазмі та сечі). Плазмова концентрація а-гідроксімідазоламу досягає 12 % від вихідної речовини. Фармакологічна активність становить 10 % від активності мідазоламу.
Виведення
У здорових добровольців період напіввиведення (Т1/2) мідазоламу становить 1,5-2,5 години. Плазмовий кліренс - 300-500 мл/хв. Виводиться переважно нирками (60-80 % від введеної дози) в основному у вигляді глюкуроніду а-гідроксімідазоламу. Менше 1 % виводиться в незміненому вигляді з сечею. Т1/2 α -гідроксімідазоламу становить <1 години.
Фармакокінетика при внутрішньовенному крапельному введенні: у деяких пацієнтів інтенсивної терапії, і у деяких літніх пацієнтів, які отримували мідазолам крапельно для продовженої седації, період напіввиведення був збільшений до шести разів. До особливих факторів ризику відносять літній вік, патології органів черевної порожнини, сепсис і знижену функцію нирок. У цих хворих інфузія мідазоламу при незмінній швидкості призводила до підвищення концентрації препарату в плазмі в рівноважному стані. Отже, швидкість інфузії повинна бути зменшена, як тільки отримано задовільний клінічний ефект.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Літні пацієнти.
У осіб старше 60 років Т1/2 може бути збільшений в чотири рази.
Діти.
Після внутрішньовенного введення дітям 3-10 років Т1/2 у порівнянні з дорослими коротший (1-1,5 години), що пояснюється більш інтенсивним метаболізмом мідазоламу.
Новонароджені.
У новонароджених період напіввиведення (Т1/2) збільшений і становить в середньому 6-12 годин, а кліренс препарату уповільнений.
Пацієнти з надмірною масою тіла.
У осіб з надмірною масою тіла кліренс уповільнений, Т1/2 становить 8,4 години. Пацієнти з печінковою недостатністю.
Період напіввиведення мідазоламу у пацієнтів з цирозом печінки може подовжуватися, а кліренс зменшується, порівняно з аналогічними показниками у здорових добровольців.
Пацієнти з нирковою недостатністю.
У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю Т1/2 такий же, як і у здорових добровольців.
Тяжкохворі пацієнти.
У пацієнтів, які перебувають у вкрай тяжкому стані, період напіввиведення (Т1/2) мідазоламу збільшується.
Пацієнти з серцевою недостатністю.
У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю у порівнянні зі здоровими добровольцями Т1/2 збільшується.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Дозу підбирають індивідуально, до досягнення потрібної вираженості седативного дії, відповідної клінічній потребі, фізичному стану і віку хворого, а також отримуваним ним ЛЗ.
Внутрішньо, при розладах сну (безпосередньо перед сном) - середня доза 7.5-15 мг.
Таблетки ковтають цілими, запиваючи невеликою кількістю води.
Літнім і ослабленим хворим, хворим з порушенням функції печінки і/або нирок рекомендують призначати 7.5 мг.
Курс лікування - кілька днів, максимально - 2 тижні. Режим відміни - індивідуальний.
Для премедикації - внутрішньо, 7.5-15 мг за 30-60 хв; в/м, 10-15 мг (0.1-0.15 мг/кг) за 20-30 хв, дітям - 0.15-0.2 мг/кг або в/в, 2.5-5 мг (0.05-0.1 мг/кг) за 5-10 хв до початку операції.
Літнім пацієнтам призначають половину звичайної дози.
Введення анестезії.
В/в повільно, дробно, кожну повторну дозу вводять протягом 20-30 с з інтервалами в 2 хв, дорослим з премедикацією - 0.15-0.2 мг/кг, сумарна доза - не більше 15 мг, без премедикації - до 0.3-0.35 мг/кг, сумарна доза - не більше 20 мг.
Хворим старше 60 років, ослабленим або хронічним хворим потрібно зниження доз. Основна анестезія.
В/в, дробно або безперервно (останнє в поєднанні з анальгетиками), рекомендована доза при комбінації з наркотичними анальгетиками - 0.03-0.1 мг/кг/год, при комбінації з кетаміном - 0.03-0.3 мг/кг/год, дітям при комбінації з кетаміном - в/м, від 0.05 до 0.2 мг/кг.
В/в седація в інтенсивній терапії.
Дробно, повільно, кожну повторну дозу в 1-2.5 мг вводять протягом 20-30 с з інтервалами не менше 2 хв, сумарна навантажувальна доза - 0.03-0.3 мг/кг, але не більше 15 мг.
Хворим з гіповолемією, вазоконстрикцією або гіпотермією навантажувальну дозу зменшують або не вводять взагалі.
Підтримуюча доза - 0.03-0.2 мг/кг/год.
Внутрішньо, при розладах сну (безпосередньо перед сном) - середня доза 7.5-15 мг.
Таблетки ковтають цілими, запиваючи невеликою кількістю води.
Літнім і ослабленим хворим, хворим з порушенням функції печінки і/або нирок рекомендують призначати 7.5 мг.
Курс лікування - кілька днів, максимально - 2 тижні. Режим відміни - індивідуальний.
Для премедикації - внутрішньо, 7.5-15 мг за 30-60 хв; в/м, 10-15 мг (0.1-0.15 мг/кг) за 20-30 хв, дітям - 0.15-0.2 мг/кг або в/в, 2.5-5 мг (0.05-0.1 мг/кг) за 5-10 хв до початку операції.
Літнім пацієнтам призначають половину звичайної дози.
Введення анестезії.
В/в повільно, дробно, кожну повторну дозу вводять протягом 20-30 с з інтервалами в 2 хв, дорослим з премедикацією - 0.15-0.2 мг/кг, сумарна доза - не більше 15 мг, без премедикації - до 0.3-0.35 мг/кг, сумарна доза - не більше 20 мг.
Хворим старше 60 років, ослабленим або хронічним хворим потрібно зниження доз. Основна анестезія.
В/в, дробно або безперервно (останнє в поєднанні з анальгетиками), рекомендована доза при комбінації з наркотичними анальгетиками - 0.03-0.1 мг/кг/год, при комбінації з кетаміном - 0.03-0.3 мг/кг/год, дітям при комбінації з кетаміном - в/м, від 0.05 до 0.2 мг/кг.
В/в седація в інтенсивній терапії.
Дробно, повільно, кожну повторну дозу в 1-2.5 мг вводять протягом 20-30 с з інтервалами не менше 2 хв, сумарна навантажувальна доза - 0.03-0.3 мг/кг, але не більше 15 мг.
Хворим з гіповолемією, вазоконстрикцією або гіпотермією навантажувальну дозу зменшують або не вводять взагалі.
Підтримуюча доза - 0.03-0.2 мг/кг/год.
Показання
Премедикація перед хірургічними втручаннями або діагностичними процедурами, введення в загальну анестезію та її підтримка, тривале заспокоєння в інтенсивній терапії, введення і основна загальна анестезія у дітей (в/м в поєднанні з кетаміном), безсоння (короткочасне лікування).
Протипоказання
- Підвищена чутливість до бензодіазепінів або до інших компонентів препарату.
- Гостра дихальна недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром.
- Шок, кома, гостра алкогольна інтоксикація з пригніченням життєво важливих функцій.
- Закритокутова глаукома.
- Період пологів.
З обережністю:
Хронічна серцева недостатність, хронічна дихальна недостатність, печінкова недостатність, хронічна ниркова недостатність, ожиріння, літній вік, дитячий вік до 6 місяців (особливо новонароджені та недоношені), органічні ураження головного мозку, алкогольна та наркотична інтоксикації з пригніченням життєво важливих функцій, Myasthenia gravis.
- Гостра дихальна недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром.
- Шок, кома, гостра алкогольна інтоксикація з пригніченням життєво важливих функцій.
- Закритокутова глаукома.
- Період пологів.
З обережністю:
Хронічна серцева недостатність, хронічна дихальна недостатність, печінкова недостатність, хронічна ниркова недостатність, ожиріння, літній вік, дитячий вік до 6 місяців (особливо новонароджені та недоношені), органічні ураження головного мозку, алкогольна та наркотична інтоксикації з пригніченням життєво важливих функцій, Myasthenia gravis.
Особливі вказівки
Не застосовують для лікування порушень сну при психозах і важких формах депресії.
З обережністю застосовують у хворих з органічними ураженнями головного мозку, важкими формами дихальної недостатності.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Пацієнтам, які приймають мідазолам, слід утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги та високої швидкості психомоторних реакцій.
З обережністю застосовують у хворих з органічними ураженнями головного мозку, важкими формами дихальної недостатності.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Пацієнтам, які приймають мідазолам, слід утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги та високої швидкості психомоторних реакцій.
Побічні ефекти
Класифікація ВООЗ небажаних побічних реакцій за частотою розвитку
Дуже часті - 1/10 призначень (≥ 10%)
Часті - 1/100 призначень (≥ 1 %, але < 10%)
Нечасті - 1/1000 призначень (≥ 0,1 %, але < 1 %)
Рідкісні - 1/10000 призначень (≥ 0,01 %, але
Дуже часті - 1/10 призначень (≥ 10%)
Часті - 1/100 призначень (≥ 1 %, але < 10%)
Нечасті - 1/1000 призначень (≥ 0,1 %, але < 1 %)
Рідкісні - 1/10000 призначень (≥ 0,01 %, але
Передозування
Симптоми
Запаморочення, атаксія, дизартрія, ністагм. Передозування рідко призводить до загрозливих для життя станів, але можуть виникати арефлексія, задишка, м'язова гіпотонія, пригнічення серцево-судинної та дихальної діяльності, кома. Симптоми передозування зазвичай тривають кілька годин, але можуть бути і більш тривалими, особливо у літніх, у яких вони можуть носити циклічний характер. У пацієнтів з супутніми захворюваннями дихальної системи респіраторні порушення протікають у більш важкій формі.
Похідні бензодіазепіну можуть підсилювати дію інших засобів, що пригнічують ЦНС, в тому числі алкоголю.
Лікування
Штучна вентиляція легень, заходи, спрямовані на підтримання діяльності серцево-судинної системи.
У разі важкої інтоксикації, що супроводжується комою або пригніченням дихання, призначають антагоніст бензодіазепінових рецепторів - флумазеніл. Його слід застосовувати з обережністю у разі змішаної передозування, у пацієнтів з епілепсією, які вже приймали похідні бензодіазепіну; з особливою обережністю застосовувати у пацієнтів, які раніше отримували терапію засобами, що знижують поріг судомної готовності (наприклад, трициклічними антидепресантами) або у пацієнтів з відхиленнями від норми на електрокардіограмі (ЕКГ) (розширенням комплексу QRS і подовженням інтервалу QT). За більш детальною інформацією слід звернутися до інструкції по застосуванню флумазенілу.
Запаморочення, атаксія, дизартрія, ністагм. Передозування рідко призводить до загрозливих для життя станів, але можуть виникати арефлексія, задишка, м'язова гіпотонія, пригнічення серцево-судинної та дихальної діяльності, кома. Симптоми передозування зазвичай тривають кілька годин, але можуть бути і більш тривалими, особливо у літніх, у яких вони можуть носити циклічний характер. У пацієнтів з супутніми захворюваннями дихальної системи респіраторні порушення протікають у більш важкій формі.
Похідні бензодіазепіну можуть підсилювати дію інших засобів, що пригнічують ЦНС, в тому числі алкоголю.
Лікування
Штучна вентиляція легень, заходи, спрямовані на підтримання діяльності серцево-судинної системи.
У разі важкої інтоксикації, що супроводжується комою або пригніченням дихання, призначають антагоніст бензодіазепінових рецепторів - флумазеніл. Його слід застосовувати з обережністю у разі змішаної передозування, у пацієнтів з епілепсією, які вже приймали похідні бензодіазепіну; з особливою обережністю застосовувати у пацієнтів, які раніше отримували терапію засобами, що знижують поріг судомної готовності (наприклад, трициклічними антидепресантами) або у пацієнтів з відхиленнями від норми на електрокардіограмі (ЕКГ) (розширенням комплексу QRS і подовженням інтервалу QT). За більш детальною інформацією слід звернутися до інструкції по застосуванню флумазенілу.
Лікарняна взаємодія
Потенціює ефекти транквілізаторів, антидепресантів, інших снодійних засобів, анальгетиків, анестетиків, нейролептиків, наркотичних ЛЗ, алкоголю (взаємно). Розчин мідазоламу несумісний в одному шприці з лужними розчинами. В/в введення мідазоламу знижує мінімальні альвеолярні концентрації галотану, необхідні для загальної анестезії. В/м введення мідазоламу під час премедикації може обумовити необхідність зниження дози тіопенталу натрію на 15%.
Ітраконазол, флуконазол, еритроміцин, саквінавір збільшують Т1/2 мідазоламу, введеного парентерально (при призначенні великих доз мідазоламу або проведенні тривалої індукції необхідне зменшення його дози). Системну дію мідазоламу підсилюють інгібітори ізоферменту CYP3A4: кетоконазол, ітраконазол і флуконазол (спільне призначення не рекомендується), еритроміцин, саквінавір, дилтіазем і верапаміл (одночасне призначення вимагає зниження дози мідазоламу на 50% і більше), рокситроміцин, азитроміцин, циметидин і ранітидин (клінічно значуща взаємодія малоймовірна). Індуктори ізоферменту CYP3A4 (карбамазепін, фенитоїн, рифампіцин) зменшують системну дію мідазоламу (при прийомі всередину) і обумовлюють необхідність підвищення його дози.
Ітраконазол, флуконазол, еритроміцин, саквінавір збільшують Т1/2 мідазоламу, введеного парентерально (при призначенні великих доз мідазоламу або проведенні тривалої індукції необхідне зменшення його дози). Системну дію мідазоламу підсилюють інгібітори ізоферменту CYP3A4: кетоконазол, ітраконазол і флуконазол (спільне призначення не рекомендується), еритроміцин, саквінавір, дилтіазем і верапаміл (одночасне призначення вимагає зниження дози мідазоламу на 50% і більше), рокситроміцин, азитроміцин, циметидин і ранітидин (клінічно значуща взаємодія малоймовірна). Індуктори ізоферменту CYP3A4 (карбамазепін, фенитоїн, рифампіцин) зменшують системну дію мідазоламу (при прийомі всередину) і обумовлюють необхідність підвищення його дози.
Лікарська форма
Таблетки (7,5 мг, 15 мг),
0,1% розчин для ін'єкцій у флаконах по 5 і 10 мл і 0,5% — в ампулах по 1 і 3 мл
0,1% розчин для ін'єкцій у флаконах по 5 і 10 мл і 0,5% — в ампулах по 1 і 3 мл
