Ралотекс

Антипсихотичний, нейролептичний.

Вважається, що терапевтична дія арипіпразолу при шизофренії та біполярному розладі I типу обумовлена поєднанням часткової агоністичної активності щодо D2-дофамінових і 5-НТ1А-серотонінових рецепторів та антагоністичної активності щодо 5НТ2А-серотонінових рецепторів.

В експериментах на тваринах арипіпразол проявляв антагонізм щодо дофамінергічної гіперактивності та агонізм щодо дофамінергічної гіпоактивності. Арипіпразол має високу спорідненість in vitro до D2- та D3-дофамінових рецепторів, 5НТ1А- та 5НТ2А-серотонінових рецепторів і помірну афінність до D4-дофамінових, 5НТ2С- та 5НТ7-серотонінових, α1- адренорецепторів і Н1-гістамінових рецепторів. Арипіпразол характеризується також помірною спорідненістю до ділянок зворотного захоплення серотоніну і відсутністю значної афінності до мускаринових рецепторів. Деякі клінічні ефекти арипіпразолу пояснюються взаємодією з іншими типами рецепторів (не дофаміновими і серотоніновими).

Застосування арипіпразолу внутрішньо в дозах від 0,5 до 30 мг 1 раз на добу у здорових добровольців протягом 2 тижнів призводить до дозозалежного зниження зв'язування 11С-раклопріду, ліганду D2/D3-дофамінових рецепторів, з хвостатим ядром і огорожею, за даними позитронно-емісійної томографії.

Абсорбція. Арипіпразол швидко всмоктується після прийому внутрішньо, досягаючи Cmax у плазмі крові через 3–5 год. Прийом жирної їжі не впливає на біодоступність арипіпразолу. Абсолютна біодоступність при прийомі внутрішньо становить 87%. Css досягається через 14 днів.

Розподіл. Арипіпразол інтенсивно розподіляється в тканинах, уявний Vd  — 4,9 л/кг, що свідчить про інтенсивний внесудинний розподіл. При терапевтичній концентрації понад 99% арипіпразолу і дегідроарипіпразолу зв'язується з білками плазми, головним чином з альбуміном. Не відзначено добових коливань розподілу арипіпразолу і його метаболіту дегідроарипіпразолу.

Біотрансформація. Незначно піддається пресистемному метаболізму. Арипіпразол піддається інтенсивному метаболізму в печінці трьома способами: дегідрування, гідроксилювання і N-дезалкілювання. In vitro дегідрування і гідроксилювання арипіпразолу відбувається за участю ізоферментів СYР3А4 і СYР2D6, а N-дезалкілювання — за участю ізоферменту СYР3А4. Арипіпразол є основним компонентом ліків у плазмі крові. AUC у рівноважному стані дегідроарипіпразолу становить 40% від AUC арипіпразолу в плазмі крові.

Елімінація. Середній T1/2 становить приблизно 75 год у швидких метаболізаторів ізоферменту СYР2D6 і приблизно 146 год у повільних метаболізаторів. Загальний кліренс арипіпразолу — 0,7 мл/хв/кг, головним чином за рахунок виведення печінкою. Після одноразового прийому дози міченого 14С арипіпразолу приблизно 27% дози було виділено нирками і приблизно 60% через кишечник. Менше 1% незміненого арипіпразолу визначається в сечі і приблизно 18% прийнятої дози в незміненому вигляді виводиться через кишечник.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Діти. Фармакокінетика арипіпразолу і дегідроарипіпразолу у підлітків 10–17 років відповідає такій у дорослих при корекції відмінностей за масою тіла, тому корекція дози не потрібна.

Похилого віку. Відмінностей параметрів фармакокінетики арипіпразолу у здорових добровольців похилого і молодого віку виявлено не було, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, проведеного серед пацієнтів з шизофренією, помітного впливу віку також не відзначалося.

Стать. Відсутні відмінності фармакокінетики у здорових чоловіків і жінок, також відсутні видимі відмінності в популяційній фармакокінетиці серед пацієнтів різної статі з шизофренією.

Куріння. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, клінічно значущого впливу куріння на фармакокінетику арипіпразолу виявлено не було.

Расова приналежність. У дослідженнях не було виявлено клінічно значущого впливу расових відмінностей на фармакокінетику арипіпразолу.

Порушення функції нирок. Були виявлені однакові фармакокінетичні показники арипіпразолу і дегідроарипіпразолу у пацієнтів з тяжкими захворюваннями нирок і у молодих здорових добровольців.

Порушення функції печінки. Після одноразового прийому арипіпразолу пацієнтами з цирозом печінки різного ступеня тяжкості (класи А, В і С за класифікацією Чайлд-П'ю) не було виявлено суттєвого впливу порушення функції печінки на фармакокінетику арипіпразолу і дегідроарипіпразолу. У зв'язку з недостатністю даних (у дослідженні брали участь лише 3 пацієнти з декомпенсованим цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю) неможливо зробити остаточні висновки про метаболічну активність печінки у пацієнтів з декомпенсованим цирозом печінки.

Для дорослих:

- шизофренія: гострі напади і підтримуюча терапія;
- біполярний розлад I типу: маніакальні епізоди і підтримуюча терапія з метою запобігання рецидивам у пацієнтів з біполярним розладом I типу, нещодавно перенесли маніакальний або змішаний епізод;
- доповнення до антидепресивної терапії при великому депресивному розладі.

- підвищена чутливість до арипіпразолу і/або допоміжних речовин препарату;
- дефіцит лактази, непереносимість лактози, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції (оскільки препарат містить лактозу);
- період грудного вигодовування;
- вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені).

З обережністю: захворювання серцево-судинної системи (ішемічна хвороба серця або перенесений інфаркт міокарда, хронічна серцева недостатність і порушення провідності); цереброваскулярні захворювання і стани, що передбачають зниження АТ (дегідратація, гіповолемія, прийом гіпотензивних лікарських засобів) у зв'язку з можливістю розвитку ортостатичної гіпотензії; епілепсія, захворювання, при яких можливий розвиток судом; підвищений ризик гіпертермії (наприклад, при інтенсивних фізичних навантаженнях, перегріванні, прийомі засобів з м-холіноблокуючою активністю, зневодненні через здатність антипсихотиків порушувати терморегуляцію); пацієнти з ризиком розвитку аспіраційної пневмонії через ризик порушення моторної функції стравоходу і аспірації; пацієнти з ожирінням або цукровим діабетом в сімейному анамнезі; високий ризик суїциду (психози, біполярний розлад, великий депресивний розлад); вік 18–24 роки у зв'язку з ризиком суїцидальної поведінки; вагітність.

При застосуванні антипсихотичних засобів (нейролептиків) терапевтична дія розвивається протягом від кількох днів до кількох тижнів. У цей період необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнта.

Суїцидальні спроби

Схильність до суїцидальних думок і спроб характерна для пацієнтів з психозом, біполярним розладом і великим депресивним розладом, тому лікарська терапія повинна поєднуватися з ретельним медичним спостереженням. Арипіпразол слід виписувати в мінімальній кількості, достатній для лікування пацієнта, це зменшить ризик передозування.

Прийом антидепресантів, за даними клінічних досліджень, підвищує ризик появи суїцидальних думок і спроб у пацієнтів молодого віку з депресією та іншими психічними розладами. У зв'язку з цим, слід дотримуватися особливої обережності при застосуванні антидепресантів, у тому числі у вигляді комбінованої терапії антидепресантами і арипіпразолом для лікування пацієнтів молодого віку. У пацієнтів старше 24 років не виявлено збільшення частоти розвитку суїцидальних думок і поведінки під дією антидепресантів, а у пацієнтів старше 65 років відзначалося зниження частоти цього побічного ефекту.

Пізня дискінезія

Ризик розвитку пізньої дискінезії зростає з тривалістю терапії нейролептиками, тому при появі на фоні застосування арипіпразолу симптомів пізньої дискінезії слід зменшити дозу цього препарату або відмінити його. Після відміни терапії ці симптоми можуть тимчасово посилитися або навіть вперше з'явитися.

Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС)

При лікуванні нейролептиками, у тому числі арипіпразолом, описаний загрозливий для життя симптомокомплекс, відомий під назвою злоякісний нейролептичний синдром. Цей синдром проявляється гіперпірексією, м'язовою ригідністю, порушеннями психіки і нестабільністю вегетативної нервової системи (нерегулярний пульс і АТ, тахікардія, пітливість і аритмія). Крім цього, іноді виникає збільшення активності КФК у плазмі крові, міоглобінурія (рабдоміоліз) і гостра ниркова недостатність. У разі виникнення симптомів ЗНС або незрозумілої лихоманки всі нейролептики, у тому числі арипіпразол, повинні бути відмінені.

Судоми

Як і інші нейролептики, арипіпразол слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з судомами в анамнезі або ризиком їх розвитку.

Психози, пов'язані зі старечим недоумством і хворобою Альцгеймера

За результатами плацебо-контрольованих досліджень у пацієнтів похилого віку (56-99 років, середній вік 82.4 року) з психозами, обумовленими хворобою Альцгеймера, на фоні терапії арипіпразолом відзначено підвищений ризик смерті в порівнянні з групою плацебо.

Смертність у групі пацієнтів, які отримують лікування арипіпразолом, в порівнянні з групою плацебо склала 3.5% і 1.7% відповідно. Незважаючи на те, що причини смерті були різними, більшу частину з них складали серцево-судинні (наприклад, серцева недостатність, раптова серцева смерть) або інфекційні (наприклад, пневмонія).

Цереброваскулярні побічні реакції

У тих же дослідженнях повідомлялося про цереброваскулярні побічні реакції (наприклад, інсульт, транзиторна ішемічна атака), в т.ч. з летальним результатом у пацієнтів (78-88 років, середній вік 84 роки). В цілому у пацієнтів, які отримували лікування арипіпразолом, зареєстровані цереброваскулярні побічні реакції в 1.3% випадків в порівнянні з 0.6% пацієнтів, які отримували плацебо. Це розходження не було статистично достовірним. Тим не менш, в одному з цих досліджень з фіксованою дозою, відзначено виражений дозозалежний вплив на підвищення частоти розвитку цереброваскулярних побічних реакцій у пацієнтів, які отримували арипіпразол. Арипіпразол не показаний для лікування психозу на фоні деменції.

Гіперглікемія і цукровий діабет

Гіперглікемія, в окремих випадках виражена і супроводжувана кетоацидозом або гіперосмолярною комою з летальним результатом, була відзначена у пацієнтів, які приймали атипові нейролептики. Хоча зв'язок між прийомом атипових нейролептиків і порушеннями гіперглікемічного типу залишається неясною, пацієнти, у яких діагностовано цукровий діабет, повинні регулярно проводити визначення концентрації глюкози в крові при прийомі атипових нейролептиків. Пацієнти, у яких присутні фактори ризику виникнення цукрового діабету (ожиріння, наявність діабету в сімейному анамнезі), при прийомі атипових нейролептиків повинні проводити визначення концентрації глюкози в крові на початку курсу і періодично в процесі прийому препарату. У пацієнтів, які приймають атипові нейролептики, необхідний постійний моніторинг симптомів гіперглікемії, включаючи посилену спрагу, часте сечовипускання, поліфагію, слабкість. Особливу увагу слід приділити пацієнтам з цукровим діабетом і факторами ризику його розвитку.

Підвищення маси тіла

Збільшення маси тіла зазвичай спостерігається при шизофренії і маніакальних епізодах на фоні біполярного розладу і наявності супутніх захворювань. Застосування нейролептиків призводить до збільшення маси тіла, нездорового способу життя і може призвести до серйозних ускладнень. За даними постмаркетингового застосування арипіпразолу отримані повідомлення про збільшення маси тіла, як правило, при наявності у пацієнтів важких факторів ризику, таких як цукровий діабет в анамнезі, захворювання щитовидної залози або аденома гіпофіза. За даними клінічних досліджень, застосування арипіпразолу не призводить до клінічно значущого збільшення маси тіла у дорослих.

Лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз

Відомо, що нейролептики, в тому числі арипіпразол, можуть викликати тимчасові зміни картини крові — лейкопенію, нейтропенію, а також агранулоцитоз. Факторами ризику розвитку є низька кількість білих кров'яних тілець у пацієнта до початку лікування, а також викликані іншими лікарськими препаратами лейкопенія і нейтропенія. Слід регулярно контролювати картину крові у таких пацієнтів, особливо в перші місяці лікування арипіпразолом. При клінічно значущому зниженні концентрації білих кров'яних тілець неясної етіології слід розглянути питання про відміну препарату арипіпразолу.

Слід ретельно контролювати стан пацієнтів з клінічно значущою нейтропенією на предмет виявлення підвищеної температури тіла або інших ознак інфекції з метою негайного початку відповідного лікування. При важкій нейтропенії (число нейтрофілів менше 1000/мм3) лікування арипіпразолом переривають до нормалізації картини крові.

Серцево-судинні захворювання

У зв'язку з ризиком розвитку ортостатичної гіпотензії арипіпразол слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями (інфаркт міокарда, ІХС, серцева недостатність, порушення серцевої провідності в анамнезі), порушеннями мозкового кровообігу або станами, що передбачають артеріальну гіпотензію (зневоднення, гіповолемія, терапія гіпотензивними засобами).

Порушення проведення (подовження інтервалу QT)

У клінічних дослідженнях частота випадків подовження інтервалу QT у пацієнтів при застосуванні арипіпразолу була порівнянна з групою плацебо. Пацієнтам з вродженим синдромом подовженого інтервалу QT арипіпразол, як і інші нейролептики, слід застосовувати з обережністю.

Когнітивні і рухові розлади

Як і інші нейролептики, арипіпразол може викликати когнітивні і рухові розлади. Зокрема, у клінічних дослідженнях арипіпразолу відзначалися випадки сонливості і загальмованості. Під час лікування пацієнтам слід утримуватися від керування автомобілем і небезпечними механізмами.

Порушення терморегуляції

Відомо, що нейролептики можуть викликати порушення терморегуляції. Це слід враховувати при призначенні арипіпразолу пацієнтам, у яких існує підвищений ризик перегрівання внаслідок інтенсивного фізичного навантаження, високої температури навколишнього середовища, прийому препаратів, що володіють м-холіноблокуючою активністю, зневоднення.

Дисфагія

При застосуванні нейролептиків відзначалися випадки порушень перистальтики стравоходу і, як наслідок, аспіраційна пневмонія. Слід дотримуватися обережності при застосуванні у пацієнтів з факторами ризику розвитку аспіраційної пневмонії.

Ризик розвитку венозної тромбоемболії

Застосування нейролептиків, в тому числі арипіпразолу, може бути пов'язане з ризиком розвитку венозної тромбоемболії. У зв'язку з цим слід виявляти фактори ризику розвитку цього ускладнення перед призначенням арипіпразолу, а також під час лікування цим препаратом. У разі необхідності слід застосовувати заходи для запобігання розвитку венозної тромбоемболії.

Патологічний потяг до азартних ігор

За даними постмаркетингового застосування арипіпразолу відзначені випадки розвитку патологічного потягу до азартних ігор, незалежно від того грали чи пацієнти раніше в азартні ігри. Пацієнти з потягом до азартних ігор в анамнезі піддаються підвищеному ризику і повинні перебувати під ретельним спостереженням.

Пацієнти з синдромом дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ)

Незважаючи на високу частоту супутньої патології біполярного розладу I типу і СДУГ обмежені дані з безпеки одночасного застосування арипіпразолу і психостимулюючих засобів. Тому слід дотримуватися особливої обережності при їх одночасному застосуванні.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами

При застосуванні арипіпразолу слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і занятті потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Найбільш часто зустрічаються побічні ефекти в плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях є акатизія і нудота, кожне з яких спостерігалося у більш ніж 3% пацієнтів, які приймають арипіпразол.

Небажані реакції (НР) класифіковані відповідно до ураження органів і систем органів і частоти розвитку наступним чином: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до

У клінічних дослідженнях описані випадкові і навмисні передозування арипіпразолу з одноразовим прийомом до 1260 мг, не супроводжувалися летальним результатом.

Симптоми: летаргія, підвищення артеріального тиску, сонливість, тахікардія, втрата свідомості. У госпіталізованих пацієнтів не виявлені клінічно значущі зміни основних фізіологічних показників, лабораторних параметрів і електрокардіограми (ЕКГ).

Описані випадки передозування арипіпразолу у дітей (прийом до 195 мг). До потенційно небезпечних симптомів передозування відносяться екстрапірамідні розлади і перехідна втрата свідомості.

Лікування: контроль за життєво-важливими функціями, ЕКГ (для виявлення можливої аритмії), підтримуюча терапія, забезпечення прохідності дихальних шляхів, оксигенація. ефективна вентиляція легень. активоване вугілля, симптоматичне лікування, ретельне медичне спостереження до зникнення симптомів. Даних про застосування гемодіалізу при передозуванні арипіпразолу немає, сприятливий ефект цього методу малоймовірний, так як арипіпразол не виводиться нирками в незміненому вигляді і в значній мірі зв'язується з білками плазми крові.

Механізм дії арипіпразолу пов'язаний з впливом на ЦНС, що необхідно враховувати при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами, що володіють центральною дією.

Маючи антагоністичну дію щодо α1-адренорецепторів, арипіпразол може посилювати ефект гіпотензивних препаратів.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні арипіпразолу і лікарських препаратів, що викликають подовження інтервалу QT або порушують електролітний баланс.

Арипіпразол не впливає на фармакокінетику і фармакодинаміку варфарину, він не витісняє варфарин з зв'язку з білками плазми крові.

Блокатор Н2-гістамінових рецепторів фамотидин, що викликає потужне пригнічення секреції соляної кислоти в шлунку, зменшує швидкість всмоктування арипіпразолу, проте це не впливає на клінічний ефект арипіпразолу.

Відомі різні шляхи метаболізму арипіпразолу, в т.ч. за участю ізоферментів CYP2D6 і CYP3A4. У дослідженнях у здорових добровольців потужні інгібітори ізоферментів CYP2D6 (хінідин) і CYP3A4 (кетоконазол) впливали на фармакокінетику арипіпразолу, тому слід зменшувати дози арипіпразолу при застосуванні його в різних поєднаннях з інгібіторами ізоферментів CYP3A4 і CYP2D6 (див. "Режим дозування"). При одночасному застосуванні арипіпразолу і слабких інгібіторів ізоферментів CYP3A4 (дилтіазем, есциталопрам) або CYP2D6 можна очікувати невелике збільшення концентрації арипіпразолу в плазмі крові.

У зв'язку з тим, що ізофермент CYP1A не бере участі в метаболізмі арипіпразолу, куріння не впливає на фармакокінетику і ефект арипіпразолу.

При прийомі арипіпразолу разом з карбамазепіном, потужним індуктором ізоферменту CYP3A4, метаболізм арипіпразолу посилюється, тому доза арипіпразолу повинна бути скоригована (див. "Режим дозування"). Можна очікувати аналогічну дію і інших потужних індукторів ізоферментів CYP3A4 і CYP2D6.

У метаболізмі арипіпразолу в умовах in vitro не беруть участі ізоферменти CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 і CYP2E1, у зв'язку з чим малоймовірно його взаємодія з препаратами та іншими факторами (наприклад, курінням), здатними інгібувати або активувати ці ферменти.

У клінічних дослідженнях арипіпразол в дозах 10-30 мг/добу не чинив значного впливу на метаболізм субстратів ізоферментів CYP2D6 (декстрометорфан), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол, варфарин) і CYP3A4 (декстрометорфан). Крім того, арипіпразол і його основний метаболіт дегідроарипіпразол не змінювали метаболізм за участю ізоферменту CYP1A2 в умовах in vitro. Малоймовірно клінічно значущий вплив арипіпразолу на препарати, метаболізовані за участю цих ізоферментів.

При одночасному застосуванні арипіпразолу (10-30 мг/добу) і ламотриджину (100—400 мг/добу) у пацієнтів з біполярним розладом не було змін фармакокінетики ламотриджину, тому корекція його дози не потрібна. Арипіпразол не впливав на фармакокінетику есциталопраму і венлафаксину у здорових добровольців, тому корекція доз цих препаратів не потрібна при одночасному застосуванні з арипіпразолом.

При застосуванні у пацієнтів з великим депресивним розладом арипіпразолу одночасно з флуоксетином (20-40 мг/добу), пароксетином (37.5-50 мг/добу) або сертраліном (2-20 мг/добу) значних змін концентрації антидепресантів в плазмі крові не виявлено.

Вживання алкоголю під час лікування арипіпразолом може посилювати седативну дію препарату, тому його слід уникати.

Таблетки 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг.
По 7 або 10 таблеток в контурній чарунковій упаковці з плівки полівінілхлоридної/ полівініліденхлоридної світлозахисної і фольги алюмінієвої.
2, 4, 7, 8 або 14 контурних чарункових упаковок по 7 таблеток і 1, 3, 5 або 10 контурних чарункових упаковок по 10 таблеток разом з інструкцією по застосуванню в пачці з картону.