Тадалафіл

Покращує еректильну функцію, інгібує ФДЕ-5.

Механізм дії
Тадалафіл є зворотним селективним інгібітором цГМФ-специфічної ФДЕ-5. Коли сексуальне збудження викликає місцеве вивільнення оксиду азоту, інгібування ФДЕ-5 тадалафілом веде до підвищення концентрації цГМФ в печеристому тілі статевого члена. Наслідком цього є розслаблення гладких м'язів артерій і приплив крові до тканин статевого члена, що і викликає ерекцію. Тадалафіл не чинить ефекту за відсутності сексуального збудження.

Фармакодинамічні ефекти
Дослідження in vitro показали, що тадалафіл є селективним інгібітором ФДЕ-5. ФДЕ-5 є ферментом, виявленим у гладких м'язах печеристого тіла, судин внутрішніх органів, скелетних м'язах, тромбоцитах, нирках, легенях і мозочку. Дія тадалафіла на ФДЕ-5 є більш активною, ніж на інші ФДЕ. Тадалафіл є в 10000 разів більш потужним щодо ФДЕ-5, ніж щодо ФДЕ-1, ФДЕ-2, ФДЕ-4 і ФДЕ-7, які локалізуються в серці, головному мозку, кровоносних судинах, печінці, лейкоцитах, скелетних м'язах та інших тканинах і органах. Тадалафіл в 10000 разів активніше блокує ФДЕ-5, ніж ФДЕ-3 — фермент, який виявляється в серці і кровоносних судинах. Ця селективність щодо ФДЕ-5 у порівнянні з ФДЕ-3 має важливе значення, оскільки ФДЕ-3 є ферментом, що бере участь у скороченні серцевого м'яза. Крім того, тадалафіл приблизно в 700 разів активніше щодо ФДЕ-5, ніж щодо ФДЕ-6, виявленої в сітківці і відповідальної за фотопередачу. Тадалафіл також проявляє дію в 9000 разів більш потужну щодо ФДЕ-5 у порівнянні з його впливом на ФДЕ-8, ФДЕ-9 і ФДЕ-10 і в 14 разів більш потужну щодо ФДЕ-5 у порівнянні з ФДЕ-11. Розподіл у тканинах і фізіологічні ефекти інгібування ФДЕ-8 — ФДЕ-11 до теперішнього часу не з'ясовані.
Тадалафіл покращує ерекцію і підвищує можливість проведення повноцінного статевого акту.

Клінічна ефективність і безпека
Тадалафіл у здорових осіб не викликає достовірного зміни сАД і дАД у порівнянні з плацебо в положенні лежачи (середнє максимальне зниження становить 1,6/0,8 мм рт.ст. відповідно) і в положенні стоячи (середнє максимальне зниження становить 0,2/4,6 мм рт.ст. відповідно). Тадалафіл не викликає достовірного зміни ЧСС.
Тадалафіл не викликає змін розпізнавання кольорів (блакитний/зелений), що пояснюється його низькою спорідненістю до ФДЕ-6. Крім того, не спостерігається впливу тадалафіла на гостроту зору, електроретинограму, ВГД і розмір зіниці.
З метою оцінки впливу щоденного прийому тадалафіла на сперматогенез було проведено кілька досліджень. У жодному з досліджень не спостерігалося небажаного впливу на морфологію сперматозоїдів і їх рухливість. В одному з досліджень було виявлено зниження середньої концентрації сперматозоїдів у порівнянні з плацебо. Зниження концентрації сперматозоїдів було пов'язано з більш високою частотою еякуляції. Крім того, не спостерігалося небажаного впливу на середню концентрацію статевих гормонів, в т.ч. тестостерону, ЛГ і ФСГ при прийомі тадалафіла у порівнянні з плацебо.
Відзначено поліпшення ерекції у пацієнтів з еректильною дисфункцією (ЕД) всіх ступенів тяжкості при прийомі тадалафіла 1 раз на день.

ДГПЖ
Інгібування ФДЕ-5 тадалафілом, що призводить до підвищення концентрації цГМФ в печеристому тілі статевого члена, також спостерігається в гладкій мускулатурі передміхурової залози, сечового міхура і судинах, які їх кровопостачають. Розслаблення гладких м'язів судин призводить до збільшення перфузії крові в цих органах, і як наслідок, зниження вираженості симптомів ДГПЖ. Релаксація гладкої мускулатури передміхурової залози і сечового міхура може додатково посилювати судинні ефекти.

Абсорбція. 
Після прийому внутрішньо тадалафіл швидко всмоктується. Середня Cmax в плазмі досягається в середньому через 2 год після прийому внутрішньо. Швидкість і ступінь всмоктування тадалафіла не залежать від прийому їжі, тому препарат Тадалафіл можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Час прийому (вранці або ввечері) не впливає на швидкість і ступінь всмоктування.

Розподіл. 
Середній Vd становить близько 63 л, що вказує на те, що тадалафіл розподіляється в тканинах організму. У терапевтичних концентраціях 94% тадалафіла в плазмі зв'язується з білками. Зв'язування з білками не змінюється при порушеній функції нирок. У здорових добровольців менше 0,0005% введеної дози виявлено в спермі.

Біотрансформація. 
Тадалафіл в основному біотрансформується за участю ізоферменту CYP3A4. Основним циркулюючим метаболітом є метилкатехолглюкуронід. Цей метаболіт принаймні в 13000 разів менш активний щодо ФДЕ-5, ніж тадалафіл. Отже, концентрація цього метаболіту не є клінічно значущою.

Елімінація. 
У здорових добровольців середній кліренс тадалафіла при прийомі внутрішньо становить 2,5 л/год, а середній T1/2 — 17,5 год. Тадалафіл виводиться переважно у вигляді неактивних метаболітів, в основному через кишечник (близько 61% дози) і в меншій мірі — нирками (близько 36% дози).

Лінійність. 
Фармакокінетика тадалафіла у здорових осіб лінійна щодо часу і дози. У діапазоні доз від 2,5 до 20 мг AUC збільшується пропорційно дозі. Css в плазмі досягаються протягом 5 днів при прийомі препарату 1 раз на добу. Фармакокінетика тадалафіла у пацієнтів з порушенням ерекції аналогічна фармакокінетиці препарату у пацієнтів без порушення ерекції.

Особливі групи пацієнтів
Похилий вік. 
Здорові добровольці 65 років і старше мали нижчий кліренс тадалафіла при прийомі внутрішньо, що виражалося в збільшенні AUC на 25% у порівнянні зі здоровими добровольцями від 19 до 45 років. Це розходження не є клінічно значущим і не вимагає підбору дози.

Ниркова недостатність.
 У пацієнтів з нирковою недостатністю легкої (Cl креатиніну від 51 до 80 мл/хв) і середньої тяжкості (Cl креатиніну від 31 до 50 мл/хв), а також у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, експозиція тадалафіла (AUC) приблизно подвоювалася. У пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, Cmax була на 41% вище у порівнянні зі здоровими добровольцями. Виведення тадалафіла за допомогою гемодіалізу є незначним.

Печінкова недостатність. 
Фармакокінетика тадалафіла у пацієнтів з легкою і помірною печінковою недостатністю (клас А і В за класифікацією Чайлд-П'ю) порівнянна з такою у здорових добровольців. Щодо пацієнтів з важкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю) даних недостатньо. При призначенні препарату Тадалафіл пацієнтам з важкою печінковою недостатністю необхідно попередньо провести оцінку ризику і користі застосування препарату.

Цукровий діабет. 
У пацієнтів з цукровим діабетом на фоні застосування тадалафіла AUC була менше приблизно на 19% у порівнянні зі здоровими добровольцями. Це розходження не вимагає підбору дози.

Для дорослих:

Для дітей:

Загальні для обох дозувань

• еректильна дисфункція.

Для дозування 5 мг додатково

• симптоми нижніх сечових шляхів у пацієнтів з доброякісною гіперплазією передміхурової залози;
• еректильна дисфункція у пацієнтів з симптомами нижніх сечових шляхів на фоні доброякісної гіперплазії передміхурової залози.

• підвищена чутливість до тадалафіла або будь-якої речовини, що входить до складу препарату;
• прийом препаратів, що містять будь-які органічні нітрати;
• наявність протипоказань до сексуальної активності у пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи: інфаркт міокарда протягом останніх 90 днів, нестабільна стенокардія, виникнення нападу стенокардії під час статевого акту, хронічна серцева недостатність II класу і вище за класифікацією NYHA протягом останніх 6 міс, неконтрольовані аритмії, артеріальна гіпотензія (АД

З особливою обережністю і тільки в разі крайньої необхідності можливе застосування тадалафіла у пацієнтів з нирковою недостатністю важкої ступені (КК≤30 мл/хв) і важкою печінковою недостатністю.

На фоні лікування тадалафілом у пацієнтів з нирковою недостатністю середньої ступені тяжкості (КК від 31 до 50 мл/хв) частіше відзначалися болі в спині у порівнянні з пацієнтами з нирковою недостатністю легкої ступені тяжкості (КК від 51 до 80 мл/хв) або здоровими добровольцями. У пацієнтів з КК≤50 мл/хв тадалафіл слід застосовувати з обережністю.

Тому лікування еректильної дисфункції, в т.ч. із застосуванням тадалафіла, не слід проводити у чоловіків з такими захворюваннями серця, при яких сексуальна активність не рекомендована.

Слід враховувати потенційний ризик розвитку ускладнень при сексуальній активності у пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи: інфаркт міокарда протягом останніх 90 днів; нестабільна стенокардія або стенокардія, що виникає під час статевого акту; хронічна серцева недостатність (II функціональний клас і вище за класифікацією NYHA), що розвинулася протягом останніх 6 місяців; неконтрольовані порушення серцевого ритму; артеріальна гіпотензія (АД менше 90/50 мм рт.ст.) або неконтрольована артеріальна гіпертензія; інсульт, перенесений протягом останніх 6 місяців.

З обережністю слід застосовувати тадалафіл у пацієнтів з схильністю до приапізму (наприклад, при серповидно-клітинній анемії, множинній мієломі або лейкемії) або у пацієнтів з анатомічною деформацією статевого члена (наприклад, при ангуляції, кавернозному фіброзі або хворобі Пейроні).

Пацієнт повинен бути проінформований про необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення ерекції, що триває 4 год і більше. Несвоєчасне лікування приапізму призводить до пошкодження тканин статевого члена, в результаті цього може настати довготривала втрата потенції.

На фоні застосування тадалафіла про випадки приапізму не повідомлялося.

Не рекомендується застосовувати тадалафіл у комбінації з іншими видами лікування еректильної дисфункції.

З боку імунної системи: нечасто - реакції гіперчутливості; рідко - ангіоневротичний набряк2.

З боку нервової системи: часто - головний біль; нечасто - запаморочення; рідко - інсульт1 (в т.ч. гостре порушення мозкового кровообігу за геморагічним типом), непритомність, транзиторні ішемічні атаки1, мігрень2, епілептичні припадки2, транзиторна амнезія.

З боку органу зору: нечасто - нечіткість зорового сприйняття, болючі відчуття в очному яблуці; рідко - порушення полів зору, припухлість повік, кон'юнктивальна гіперемія, неартеріальна передня ішемічна оптична невропатія2, оклюзія судин сітківки2.

З боку органу слуху і лабіринтні порушення: нечасто - дзвін у вухах; рідко - раптова втрата слуху.

З боку серця1: нечасто - відчуття серцебиття, тахікардія; рідко - інфаркт міокарда, шлуночкові порушення ритму2, нестабільна стенокардія2.

З боку судин: часто - "припливи" крові до обличчя; нечасто - зниження АТ3, підвищення АТ.

З боку дихальної системи: часто - закладеність носа; нечасто - задишка, носова кровотеча.

З боку травної системи: часто - диспепсія; нечасто - біль у животі, гастроезофагеальний рефлюкс, діарея у пацієнтів старше 65 років, блювання, нудота.

З боку шкіри і підшкірних тканин: нечасто - висип; рідко - кропив'янка, синдром Стівенса-Джонсона2, ексфоліативний дерматит2, гіпергідроз.

З боку кістково-м'язової системи: часто - біль у спині, міалгія, біль у кінцівках.

З боку сечовидільної системи: нечасто - гематурія.

З боку статевих органів і молочної залози: нечасто - тривала ерекція; рідко - приапізм2, гематоспермія, кровотеча з статевого члена.

Інші: нечасто - біль у грудях1, периферичний набряк, втома; рідко - набряк обличчя2, раптова серцева смерть1,2.

1 Спостерігалися у пацієнтів, раніше маючих серцево-судинні фактори ризику. Однак неможливо точно визначити, чи пов'язані ці явища безпосередньо з цими факторами ризику, з тадалафілом, з сексуальним збудженням, або з комбінацією цих або інших факторів.

2 Побічні реакції, виявлені при постмаркетинговому застосуванні, не спостерігалися в ході клінічних плацебо-контрольованих досліджень.

3 Частіше спостерігалися, коли тадалафіл застосовувався у пацієнтів, вже приймаючих гіпотензивні засоби.

Симптоми: при одноразовому призначенні здоровим добровольцям тадалафіла в дозі до 500 мг і пацієнтам з ЕД багаторазово, до 100 мг/добу, небажані ефекти були такі ж, що і при застосуванні більш низьких доз.

Лікування: симптоматичне. При гемодіалізі тадалафіл практично не виводиться.

Тадалафіл в основному метаболізується за участю ферменту CYP3A4. Селективний інгібітор CYP3A4 кетоконазол збільшує AUC на 107%, а рифампіцин знижує її на 88%.

Незважаючи на те, що специфічні взаємодії не вивчалися, можна припустити, що такі інгібітори протеаз, як ритонавір і саквінавір, а також інгібітори CYP3A4, такі як еритроміцин і ітраконазол, підвищують активність тадалафіла.

При одночасному прийомі антациду (магнію гідроксид/алюмінію гідроксид) і тадалафіла знижується швидкість всмоктування останнього без зміни його AUC.

Тадалафіл підсилює гіпотензивну дію нітратів. Це відбувається в результаті адитивної дії нітратів і тадалафіла на метаболізм оксиду азоту і цГМФ. Тому застосування тадалафіла у пацієнтів, які отримують нітрати, протипоказано.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 5 мг. По 10 або 14 табл. поміщають в контурні чарункові упаковки з плівки ПВХ і фольги алюмінієвої. По 20 табл. поміщають в банки полімерні типу БП з ПЕНД з кришками з ПЕВД або у флакони полімерні з ПЕНД з кришками з ПЕВД. Кожну банку, флакон, 2, 3, 6 контурних чарункових упаковок по 10 табл. або 1, 2 контурні чарункові упаковки по 14 табл. разом з листком-вкладишем поміщають в пачку картонну.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 20 мг. По 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 10 табл. поміщають в контурні чарункові упаковки з плівки ПВХ і фольги алюмінієвої. По 20 табл. поміщають в банки полімерні типу БП з ПЕНД з кришками з ПЕВД або у флакони полімерні з ПЕНД з кришками з ПЕВД. Кожну банку, флакон, 1 контурну чарункову упаковку по 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 табл. або 2 контурні чарункові упаковки по 6, 7, 10 табл. разом з листком-вкладишем поміщають в пачку картонну.