Трулісіті
Trulicity
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Дулаглутид
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rр.: Sol. "Trulicity" 1.5 mg/0.5 ml
D.S. П\к 1 р/тиждень
D.S. П\к 1 р/тиждень
Фармакологічні властивості
Гіпоглікемічний
Фармакодинаміка
Механізм дії
Дулаглутид є агоністом рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1) тривалої дії. Його молекула складається з двох ідентичних ланцюгів, з'єднаних дисульфідними зв'язками, кожен з яких містить аналог модифікованого людського ГПП-1, ковалентно зв'язаний з фрагментом важкого ланцюга (Fc) модифікованого людського імуноглобуліну G4 (IgG4) за допомогою невеликого поліпептидного ланцюга. Частина дулаглутиду, яка є аналогом ГПП-1, приблизно на 90% гомологічна нативному людському ГПП-1. Період напіввиведення (Т1/2) нативного людського ГПП-1 внаслідок розщеплення дипептидилпептидазою-4 (ДПП-4) та ниркового кліренсу становить 1.5-2 хв. На відміну від нативного ГПП-1, дулаглутид резистентний до розщеплення ДПП-4 і має великий розмір, що уповільнює абсорбцію і знижує нирковий кліренс. Такі особливості будови забезпечують розчинну форму і Т1/2 тривалістю 4.7 днів, завдяки чому препарат підходить для п/к введення 1 раз на тиждень. Крім того, молекула дулаглутиду була створена з метою зниження імунного відповіду, опосередкованого Fc-рецептором, і зниження імуногенного потенціалу.
Гіпоглікемічний ефект дулаглутиду обумовлений кількома механізмами дії ГПП-1. При підвищеній концентрації глюкози дулаглутид збільшує вміст внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) в β-клітинах підшлункової залози, що призводить до збільшення секреції інсуліну. Дулаглутид пригнічує надмірну секрецію глюкагону у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, що призводить до зниження викиду глюкози печінкою. Крім того, дулаглутид уповільнює швидкість випорожнення шлунка.
Фармакодинаміка
У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, починаючи вже з першого введення, дулаглутид покращує контроль глікемії за рахунок стійкого зниження концентрації глюкози крові натще, перед їжею і після прийому їжі, яке підтримується протягом тижня до введення наступної дози.
Фармакодинамічне дослідження дулаглутиду показало, що у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу спостерігалося відновлення першої фази секреції інсуліну до значення, спостережуваного у здорових осіб, які отримували плацебо, і покращення другої фази секреції інсуліну у відповідь на в/в болюсне введення глюкози. У тому ж дослідженні було також показано, що при одноразовому введенні дулаглутиду в дозі 1.5 мг збільшувалася максимальна секреція інсуліну β-клітинами підшлункової залози і покращувалася функція β-клітин у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу порівняно з плацебо.
Фармакокінетичний профіль і відповідний фармакодинамічний профіль дулаглутиду дозволяє вводити препарат 1 раз на тиждень.
Клінічна ефективність і безпека
Контроль глікемії
Безпеку та ефективність дулаглутиду оцінювали в ході 6 рандомізованих контрольованих досліджень III фази, в яких взяли участь 5171 пацієнт з цукровим діабетом 2 типу. З них 958 були у віці старше 65 років, з яких 93 були у віці старше 75 років. Дані дослідження включали 3136 пацієнтів, які отримували дулаглутид, з них 1719 отримували дулаглутид у дозі 1.5 мг 1 раз на тиждень, а 1417 отримували дулаглутид у дозі 0.75 мг 1 раз на тиждень. У всіх дослідженнях дулаглутид забезпечував клінічно значуще покращення контролю глікемії, який оцінювали за глікованим гемоглобіном (HbA1c).
Монотерапія
Застосування дулаглутиду в монотерапії вивчали в ході клінічного дослідження з активним контролем тривалістю 52 тижні в порівнянні з метформіном. Ефективність дулаглутиду при застосуванні в дозах 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень перевищувала ефективність метформіну в дозі 1500-2000 мг/добу щодо зниження HbA1c, і значно більше число пацієнтів досягло цільового показника HbA1c <7.0% і <6.5% при застосуванні дулаглутиду в дозах 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень, ніж при застосуванні метформіну через 26 тижнів.
Частота документованих випадків симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду в дозах 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень і при застосуванні метформіну становила 0.62; 0.15 і 0.09 епізодів/пацієнт/рік відповідно. Випадків важкої гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду не спостерігалося.
Терапія в комбінації з метформіном
Безпеку та ефективність дулаглутиду оцінювали в плацебо-контрольованому і активно-контрольованому клінічному дослідженні (ситагліптин 100 мг/добу) тривалістю 104 тижні, в якому всі препарати застосовували в комбінації з метформіном. Застосування дулаглутиду в дозах 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень через 52 тижні призводило до більшого зниження HbA1c порівняно з застосуванням ситагліптину, при цьому значно більше число пацієнтів при застосуванні дулаглутиду досягло цільового показника HbA1c <7.0% і <6.5%. Дані ефекти зберігалися до кінця дослідження (104 тижні).
Частота документованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду в дозах 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень і при застосуванні ситагліптину становила 0.19; 0.18 і 0.17 епізодів/пацієнт/рік відповідно. Випадків важкої гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду не спостерігалося.
Безпеку та ефективність дулаглутиду також оцінювали в ході активно-контрольованого дослідження в порівнянні з застосуванням ліраглутиду в дозі 1.8 мг/добу (початкова доза 0.6 мг/добу; після 1 тижня дозу підвищували до 1.2 мг/добу, а потім на 2 тижні - до 1.8 мг/добу) тривалістю 26 тижнів; обидва препарати застосовували в поєднанні з метформіном. Застосування дулаглутиду в дозі 1.5 мг 1 раз на тиждень призводило до співставного зниження HbA1c і числа пацієнтів, які досягали цільового показника HbA1c <7.0% і <6.5%, порівняно з терапією ліраглутидом.
Частота документованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду в дозі 1.5 мг 1 раз на тиждень становила 0.12 епізодів/пацієнт/рік, а при застосуванні ліраглутиду - 0.29 епізодів/пацієнт/рік. Випадків важкої гіпоглікемії не спостерігалося.
Терапія в комбінації з метформіном і похідними сульфонілсечовини
В дослідженні з активним контролем тривалістю 78 тижнів дулаглутид порівнювали з інсуліном гларгін, обидва препарати застосовувалися в поєднанні з метформіном і похідними сульфонілсечовини. Через 52 тижні застосування дулаглутиду в дозі 1.5 мг 1 раз на тиждень призвело до достовірно більшого зниження HbA1c порівняно з застосуванням інсуліну гларгін, яке зберігалося і через 78 тижнів; тоді як зниження HbA1c при застосуванні дулаглутиду в дозі 0.75 мг 1 раз на тиждень було співставним зі зниженням HbA1c при застосуванні інсуліну гларгін. У групі застосування дулаглутиду в дозі 1.5 мг достовірно більше число пацієнтів досягло цільового HbA1c <7.0% або <6.5% через 52 і через 78 тижнів порівняно з групою застосування інсуліну гларгін.
Частота документованих випадків симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду в дозах 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень і при застосуванні інсуліну гларгін, становила 1.67; 1.67 і 3.02 епізодів/пацієнт/рік відповідно. При застосуванні дулаглутиду в дозі 1.5 мг 1 раз на тиждень і при застосуванні інсуліну гларгін спостерігалося однакове кількість випадків важкої гіпоглікемії (по 2 випадки).
Терапія в комбінації з метформіном і піоглітазоном
В плацебо-контрольованих дослідженнях і дослідженнях з активним контролем (доза ексенатиду становила 5 мкг 2 рази/добу протягом перших 4 тижнів і 10 мкг 2 рази/добу далі), при застосуванні обох препаратів у поєднанні з метформіном і піоглітазоном при введенні дулаглутиду в дозах 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень продемонстровано достовірно більш значуще зниження HbA1c порівняно з плацебо і ексенатидом, яке супроводжувалося значно більшим числом пацієнтів, які досягали цільового показника HbA1c <7.0% або <6.5%.
Частота документованих випадків симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду в дозах 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень і при застосуванні ексенатиду 2 рази/добу становила 0.19; 0.14 і 0.75 епізодів/пацієнт/рік відповідно. При застосуванні дулаглутиду не спостерігалося випадків важкої гіпоглікемії, при застосуванні ексенатиду було відзначено 2 випадки важкої гіпоглікемії.
Терапія в комбінації з інсуліном, з метформіном або без метформіну
В клінічному дослідженні пацієнти, які отримували інсулін 1 або 2 рази/добу до початку дослідження, припиняли попередній режим терапії і були рандомізовані в групи застосування дулаглутиду 1 раз на тиждень або інсуліну гларгін 1 раз/добу; обидва режими терапії проводилися в поєднанні з прандіальним інсуліном лізпро, введеним 3 рази/добу в комбінації з метформіном або без метформіну. Через 26 тижнів ефективність дулаглутиду при застосуванні в дозах 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень перевищувала ефективність інсуліну гларгін щодо зниження HbA1c, такий же ефект зберігався і до 52 тижня дослідження. Середня зміна HbA1c для груп застосування дулаглутиду в дозі 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень і групи застосування інсуліну гларгін 1 раз/добу становила: -1.64% [р<0.025], -1.59% [р<0.025] і -1.41% відповідно, через 26 тижнів; -1.48% [р<0.025], -1.42% [р<0.025] і -1.23% відповідно, через 52 тижні. Більше число пацієнтів при застосуванні дулаглутиду досягало цільового показника HbA1c <7.0% або <6.5% через 26 тижнів і <7.0% через 52 тижні, ніж при застосуванні інсуліну гларгін.
Частота документованих випадків симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду в дозах 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень і при застосуванні інсуліну гларгін, становила 31.06: 35.66 і 40.95 епізодів/пацієнт/рік відповідно. 10 пацієнтів повідомили про важку гіпоглікемію при застосуванні дулаглутиду в дозі 1.5 мг 1 раз на тиждень, 7 пацієнтів - при застосуванні дулаглутиду в дозі 0.75 мг 1 раз на тиждень, і 15 пацієнтів - при застосуванні інсуліну гларгін.
Концентрація глюкози крові натще
Застосування дулаглутиду призводило до достовірно більшого зниження концентрації глюкози крові натще порівняно з вихідним значенням. Основний ефект щодо концентрації глюкози крові натще спостерігався через 2 тижні. Покращення концентрації глюкози крові натще зберігалося протягом найтривалішого періоду дослідження -104 тижні.
Концентрація глюкози крові після їжі (постпрандіальна глікемія)
Застосування дулаглутиду призводило до значного зниження середньої постпрандіальної глікемії порівняно з вихідною (зміна глікемії від вихідного значення до первинної тимчасової точки становила від -1.95 ммоль/л до -4.23 ммоль/л).
Функція β-клітин підшлункової залози
Результати клінічних досліджень показали покращення функції β-клітин підшлункової залози при застосуванні дулаглутиду, визначене за допомогою гомеостатичної моделі оцінки (НОМА2-%В). Ефект щодо функції β- клітин зберігався протягом найтривалішого періоду дослідження - 104 тижні.
Маса тіла
При застосуванні дулаглутиду в дозі 1,5 мг 1 раз на тиждень відзначалося стійке зниження маси тіла протягом дослідження (зміна середнього значення від вихідного значення до фінальної тимчасової точки становила від - 0.35 кг до -2.90 кг). Зміна маси тіла при застосуванні дулаглутиду в дозі 0.75 мг 1 раз на тиждень варіювала від 0.86 кг до -2.63 кг. Зниження маси тіла спостерігалося у пацієнтів, які отримували дулаглутид, незалежно від появи нудоти, хоча чисельно зниження було більше в групі пацієнтів, у яких спостерігалася нудота.
Результати, засновані на опитуванні пацієнтів
Дулаглутид значно покращував загальний показник задоволеності терапією порівняно з терапією ексенатидом 2 рази/добу. Крім того, виявлена частота гіперглікемії та гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду була значно нижчою, ніж при застосуванні ексенатиду 2 рази/добу.
Артеріальний тиск (АТ)
Вплив дулаглутиду на АТ оцінювали в ході дослідження за участю 755 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу за допомогою амбулаторного контролю АТ. Терапія дулаглутидом супроводжувалася зниженням систолічного АТ (різниця -2.8 мм рт.ст. порівняно з плацебо) через 16 тижнів. Різниці в діастолічному АТ не спостерігалося. Подібні результати для систолічного та діастолічного АТ були показані в кінцевій точці дослідження - 26 тижнів.
Ризик для серцево-судинної системи
За результатами мета-аналізу досліджень II і III фази у 51 пацієнта (дулаглутид: 26 (N=3885); всі препарати порівняння: 25 (N=2125)) спостерігалося хоча б одне явище з боку серцево-судинної системи (смерть, викликана порушеннями з боку серцево-судинної системи; нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або госпіталізація з причини нестабільної стенокардії). Результати показали, що при застосуванні дулаглутиду ризик порушень з боку серцево-судинної системи не збільшувався порівняно з терапією препаратами порівняння (відношення ризиків: 0.57; довірчий інтервал: (0.30: 1.10)).
Доклінічна безпека
Доклінічні дослідження дулаглутиду не виявили особливого ризику для людини згідно зі стандартними дослідженнями фармакологічної безпеки і токсичності багаторазових доз.
В ході 6-місячного дослідження канцерогенності на трансгенних мишах не спостерігалося онкогенного відповіду. В ході 2-річного дослідження канцерогенності на щурах при концентрації дулаглутиду, в ≥7 разів перевищуючій терапевтичну дозу дулаглутиду у людини, що становить 1.5 мг 1 раз на тиждень, дулаглутид викликав значиме дозозалежне збільшення частоти С-клітинних пухлин щитовидної залози (аденоми і карциноми). Значимість таких результатів для людини на даний момент не відома.
В ході досліджень фертильності при дозах, які асоціювалися зі зниженням споживання їжі і приросту маси тіла у матері, спостерігалося зниження числа жовтих тіл і збільшення тривалості естрального циклу; однак впливу на показники фертильності і зачаття або на ембріональний розвиток не спостерігалося. В ході досліджень репродуктивної токсичності у щурів і кроликів спостерігалося вплив на формування скелета і зниження росту плода при експозиції дулаглутиду, яка в 11-44 рази перевищувала клінічну, але вроджених аномалій не спостерігалося. Введення дулаглутиду щурам протягом періоду вагітності і лактації викликало дефіцит пам'яті у потомства жіночої статі при експозиції, яка в 16 разів перевищувала запропоновану клінічну експозицію.
Дулаглутид є агоністом рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1) тривалої дії. Його молекула складається з двох ідентичних ланцюгів, з'єднаних дисульфідними зв'язками, кожен з яких містить аналог модифікованого людського ГПП-1, ковалентно зв'язаний з фрагментом важкого ланцюга (Fc) модифікованого людського імуноглобуліну G4 (IgG4) за допомогою невеликого поліпептидного ланцюга. Частина дулаглутиду, яка є аналогом ГПП-1, приблизно на 90% гомологічна нативному людському ГПП-1. Період напіввиведення (Т1/2) нативного людського ГПП-1 внаслідок розщеплення дипептидилпептидазою-4 (ДПП-4) та ниркового кліренсу становить 1.5-2 хв. На відміну від нативного ГПП-1, дулаглутид резистентний до розщеплення ДПП-4 і має великий розмір, що уповільнює абсорбцію і знижує нирковий кліренс. Такі особливості будови забезпечують розчинну форму і Т1/2 тривалістю 4.7 днів, завдяки чому препарат підходить для п/к введення 1 раз на тиждень. Крім того, молекула дулаглутиду була створена з метою зниження імунного відповіду, опосередкованого Fc-рецептором, і зниження імуногенного потенціалу.
Гіпоглікемічний ефект дулаглутиду обумовлений кількома механізмами дії ГПП-1. При підвищеній концентрації глюкози дулаглутид збільшує вміст внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) в β-клітинах підшлункової залози, що призводить до збільшення секреції інсуліну. Дулаглутид пригнічує надмірну секрецію глюкагону у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, що призводить до зниження викиду глюкози печінкою. Крім того, дулаглутид уповільнює швидкість випорожнення шлунка.
Фармакодинаміка
У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, починаючи вже з першого введення, дулаглутид покращує контроль глікемії за рахунок стійкого зниження концентрації глюкози крові натще, перед їжею і після прийому їжі, яке підтримується протягом тижня до введення наступної дози.
Фармакодинамічне дослідження дулаглутиду показало, що у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу спостерігалося відновлення першої фази секреції інсуліну до значення, спостережуваного у здорових осіб, які отримували плацебо, і покращення другої фази секреції інсуліну у відповідь на в/в болюсне введення глюкози. У тому ж дослідженні було також показано, що при одноразовому введенні дулаглутиду в дозі 1.5 мг збільшувалася максимальна секреція інсуліну β-клітинами підшлункової залози і покращувалася функція β-клітин у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу порівняно з плацебо.
Фармакокінетичний профіль і відповідний фармакодинамічний профіль дулаглутиду дозволяє вводити препарат 1 раз на тиждень.
Клінічна ефективність і безпека
Контроль глікемії
Безпеку та ефективність дулаглутиду оцінювали в ході 6 рандомізованих контрольованих досліджень III фази, в яких взяли участь 5171 пацієнт з цукровим діабетом 2 типу. З них 958 були у віці старше 65 років, з яких 93 були у віці старше 75 років. Дані дослідження включали 3136 пацієнтів, які отримували дулаглутид, з них 1719 отримували дулаглутид у дозі 1.5 мг 1 раз на тиждень, а 1417 отримували дулаглутид у дозі 0.75 мг 1 раз на тиждень. У всіх дослідженнях дулаглутид забезпечував клінічно значуще покращення контролю глікемії, який оцінювали за глікованим гемоглобіном (HbA1c).
Монотерапія
Застосування дулаглутиду в монотерапії вивчали в ході клінічного дослідження з активним контролем тривалістю 52 тижні в порівнянні з метформіном. Ефективність дулаглутиду при застосуванні в дозах 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень перевищувала ефективність метформіну в дозі 1500-2000 мг/добу щодо зниження HbA1c, і значно більше число пацієнтів досягло цільового показника HbA1c <7.0% і <6.5% при застосуванні дулаглутиду в дозах 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень, ніж при застосуванні метформіну через 26 тижнів.
Частота документованих випадків симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду в дозах 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень і при застосуванні метформіну становила 0.62; 0.15 і 0.09 епізодів/пацієнт/рік відповідно. Випадків важкої гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду не спостерігалося.
Терапія в комбінації з метформіном
Безпеку та ефективність дулаглутиду оцінювали в плацебо-контрольованому і активно-контрольованому клінічному дослідженні (ситагліптин 100 мг/добу) тривалістю 104 тижні, в якому всі препарати застосовували в комбінації з метформіном. Застосування дулаглутиду в дозах 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень через 52 тижні призводило до більшого зниження HbA1c порівняно з застосуванням ситагліптину, при цьому значно більше число пацієнтів при застосуванні дулаглутиду досягло цільового показника HbA1c <7.0% і <6.5%. Дані ефекти зберігалися до кінця дослідження (104 тижні).
Частота документованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду в дозах 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень і при застосуванні ситагліптину становила 0.19; 0.18 і 0.17 епізодів/пацієнт/рік відповідно. Випадків важкої гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду не спостерігалося.
Безпеку та ефективність дулаглутиду також оцінювали в ході активно-контрольованого дослідження в порівнянні з застосуванням ліраглутиду в дозі 1.8 мг/добу (початкова доза 0.6 мг/добу; після 1 тижня дозу підвищували до 1.2 мг/добу, а потім на 2 тижні - до 1.8 мг/добу) тривалістю 26 тижнів; обидва препарати застосовували в поєднанні з метформіном. Застосування дулаглутиду в дозі 1.5 мг 1 раз на тиждень призводило до співставного зниження HbA1c і числа пацієнтів, які досягали цільового показника HbA1c <7.0% і <6.5%, порівняно з терапією ліраглутидом.
Частота документованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду в дозі 1.5 мг 1 раз на тиждень становила 0.12 епізодів/пацієнт/рік, а при застосуванні ліраглутиду - 0.29 епізодів/пацієнт/рік. Випадків важкої гіпоглікемії не спостерігалося.
Терапія в комбінації з метформіном і похідними сульфонілсечовини
В дослідженні з активним контролем тривалістю 78 тижнів дулаглутид порівнювали з інсуліном гларгін, обидва препарати застосовувалися в поєднанні з метформіном і похідними сульфонілсечовини. Через 52 тижні застосування дулаглутиду в дозі 1.5 мг 1 раз на тиждень призвело до достовірно більшого зниження HbA1c порівняно з застосуванням інсуліну гларгін, яке зберігалося і через 78 тижнів; тоді як зниження HbA1c при застосуванні дулаглутиду в дозі 0.75 мг 1 раз на тиждень було співставним зі зниженням HbA1c при застосуванні інсуліну гларгін. У групі застосування дулаглутиду в дозі 1.5 мг достовірно більше число пацієнтів досягло цільового HbA1c <7.0% або <6.5% через 52 і через 78 тижнів порівняно з групою застосування інсуліну гларгін.
Частота документованих випадків симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду в дозах 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень і при застосуванні інсуліну гларгін, становила 1.67; 1.67 і 3.02 епізодів/пацієнт/рік відповідно. При застосуванні дулаглутиду в дозі 1.5 мг 1 раз на тиждень і при застосуванні інсуліну гларгін спостерігалося однакове кількість випадків важкої гіпоглікемії (по 2 випадки).
Терапія в комбінації з метформіном і піоглітазоном
В плацебо-контрольованих дослідженнях і дослідженнях з активним контролем (доза ексенатиду становила 5 мкг 2 рази/добу протягом перших 4 тижнів і 10 мкг 2 рази/добу далі), при застосуванні обох препаратів у поєднанні з метформіном і піоглітазоном при введенні дулаглутиду в дозах 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень продемонстровано достовірно більш значуще зниження HbA1c порівняно з плацебо і ексенатидом, яке супроводжувалося значно більшим числом пацієнтів, які досягали цільового показника HbA1c <7.0% або <6.5%.
Частота документованих випадків симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду в дозах 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень і при застосуванні ексенатиду 2 рази/добу становила 0.19; 0.14 і 0.75 епізодів/пацієнт/рік відповідно. При застосуванні дулаглутиду не спостерігалося випадків важкої гіпоглікемії, при застосуванні ексенатиду було відзначено 2 випадки важкої гіпоглікемії.
Терапія в комбінації з інсуліном, з метформіном або без метформіну
В клінічному дослідженні пацієнти, які отримували інсулін 1 або 2 рази/добу до початку дослідження, припиняли попередній режим терапії і були рандомізовані в групи застосування дулаглутиду 1 раз на тиждень або інсуліну гларгін 1 раз/добу; обидва режими терапії проводилися в поєднанні з прандіальним інсуліном лізпро, введеним 3 рази/добу в комбінації з метформіном або без метформіну. Через 26 тижнів ефективність дулаглутиду при застосуванні в дозах 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень перевищувала ефективність інсуліну гларгін щодо зниження HbA1c, такий же ефект зберігався і до 52 тижня дослідження. Середня зміна HbA1c для груп застосування дулаглутиду в дозі 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень і групи застосування інсуліну гларгін 1 раз/добу становила: -1.64% [р<0.025], -1.59% [р<0.025] і -1.41% відповідно, через 26 тижнів; -1.48% [р<0.025], -1.42% [р<0.025] і -1.23% відповідно, через 52 тижні. Більше число пацієнтів при застосуванні дулаглутиду досягало цільового показника HbA1c <7.0% або <6.5% через 26 тижнів і <7.0% через 52 тижні, ніж при застосуванні інсуліну гларгін.
Частота документованих випадків симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду в дозах 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень і при застосуванні інсуліну гларгін, становила 31.06: 35.66 і 40.95 епізодів/пацієнт/рік відповідно. 10 пацієнтів повідомили про важку гіпоглікемію при застосуванні дулаглутиду в дозі 1.5 мг 1 раз на тиждень, 7 пацієнтів - при застосуванні дулаглутиду в дозі 0.75 мг 1 раз на тиждень, і 15 пацієнтів - при застосуванні інсуліну гларгін.
Концентрація глюкози крові натще
Застосування дулаглутиду призводило до достовірно більшого зниження концентрації глюкози крові натще порівняно з вихідним значенням. Основний ефект щодо концентрації глюкози крові натще спостерігався через 2 тижні. Покращення концентрації глюкози крові натще зберігалося протягом найтривалішого періоду дослідження -104 тижні.
Концентрація глюкози крові після їжі (постпрандіальна глікемія)
Застосування дулаглутиду призводило до значного зниження середньої постпрандіальної глікемії порівняно з вихідною (зміна глікемії від вихідного значення до первинної тимчасової точки становила від -1.95 ммоль/л до -4.23 ммоль/л).
Функція β-клітин підшлункової залози
Результати клінічних досліджень показали покращення функції β-клітин підшлункової залози при застосуванні дулаглутиду, визначене за допомогою гомеостатичної моделі оцінки (НОМА2-%В). Ефект щодо функції β- клітин зберігався протягом найтривалішого періоду дослідження - 104 тижні.
Маса тіла
При застосуванні дулаглутиду в дозі 1,5 мг 1 раз на тиждень відзначалося стійке зниження маси тіла протягом дослідження (зміна середнього значення від вихідного значення до фінальної тимчасової точки становила від - 0.35 кг до -2.90 кг). Зміна маси тіла при застосуванні дулаглутиду в дозі 0.75 мг 1 раз на тиждень варіювала від 0.86 кг до -2.63 кг. Зниження маси тіла спостерігалося у пацієнтів, які отримували дулаглутид, незалежно від появи нудоти, хоча чисельно зниження було більше в групі пацієнтів, у яких спостерігалася нудота.
Результати, засновані на опитуванні пацієнтів
Дулаглутид значно покращував загальний показник задоволеності терапією порівняно з терапією ексенатидом 2 рази/добу. Крім того, виявлена частота гіперглікемії та гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду була значно нижчою, ніж при застосуванні ексенатиду 2 рази/добу.
Артеріальний тиск (АТ)
Вплив дулаглутиду на АТ оцінювали в ході дослідження за участю 755 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу за допомогою амбулаторного контролю АТ. Терапія дулаглутидом супроводжувалася зниженням систолічного АТ (різниця -2.8 мм рт.ст. порівняно з плацебо) через 16 тижнів. Різниці в діастолічному АТ не спостерігалося. Подібні результати для систолічного та діастолічного АТ були показані в кінцевій точці дослідження - 26 тижнів.
Ризик для серцево-судинної системи
За результатами мета-аналізу досліджень II і III фази у 51 пацієнта (дулаглутид: 26 (N=3885); всі препарати порівняння: 25 (N=2125)) спостерігалося хоча б одне явище з боку серцево-судинної системи (смерть, викликана порушеннями з боку серцево-судинної системи; нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або госпіталізація з причини нестабільної стенокардії). Результати показали, що при застосуванні дулаглутиду ризик порушень з боку серцево-судинної системи не збільшувався порівняно з терапією препаратами порівняння (відношення ризиків: 0.57; довірчий інтервал: (0.30: 1.10)).
Доклінічна безпека
Доклінічні дослідження дулаглутиду не виявили особливого ризику для людини згідно зі стандартними дослідженнями фармакологічної безпеки і токсичності багаторазових доз.
В ході 6-місячного дослідження канцерогенності на трансгенних мишах не спостерігалося онкогенного відповіду. В ході 2-річного дослідження канцерогенності на щурах при концентрації дулаглутиду, в ≥7 разів перевищуючій терапевтичну дозу дулаглутиду у людини, що становить 1.5 мг 1 раз на тиждень, дулаглутид викликав значиме дозозалежне збільшення частоти С-клітинних пухлин щитовидної залози (аденоми і карциноми). Значимість таких результатів для людини на даний момент не відома.
В ході досліджень фертильності при дозах, які асоціювалися зі зниженням споживання їжі і приросту маси тіла у матері, спостерігалося зниження числа жовтих тіл і збільшення тривалості естрального циклу; однак впливу на показники фертильності і зачаття або на ембріональний розвиток не спостерігалося. В ході досліджень репродуктивної токсичності у щурів і кроликів спостерігалося вплив на формування скелета і зниження росту плода при експозиції дулаглутиду, яка в 11-44 рази перевищувала клінічну, але вроджених аномалій не спостерігалося. Введення дулаглутиду щурам протягом періоду вагітності і лактації викликало дефіцит пам'яті у потомства жіночої статі при експозиції, яка в 16 разів перевищувала запропоновану клінічну експозицію.
Фармакокінетика
Всасування
Після п/к введення пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу максимальна концентрація (Cmax) дулаглутиду в плазмі спостерігається через 48 год. Після багаторазового п/к введення дулаглутиду в дозі 1.5 мг пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу середня Cmax і площа під кривою "концентрація-час" (AUC) становили приблизно 114 нг/мл і 14 000 нг×год/мл відповідно. Рівноважна концентрація (Css) в плазмі спостерігалася після 2-4 тижнів введення дулаглутиду в дозі 1.5 мг 1 раз на тиждень. Концентрації після п/к введення одноразової дози дулаглутиду (1.5 мг) в область живота, стегна або плеча були співставними. Середня абсолютна біодоступність дулаглутиду після одноразового п/к введення в дозі 1.5 мг або 0.75 мг становила 47% і 65% відповідно.
Розподіл
Після п/к введення дулаглутиду в дозах 0.75 мг або 1.5 мг пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу в рівноважному стані середній Vd становив приблизно 19.2 л і 17.4 л відповідно.
Метаболізм
Вважається, що дулаглутид розщеплюється на складові амінокислоти через основні шляхи катаболізму білків.
Виведення
Середній кліренс дулаглутиду у людини в рівноважному стані після введення в дозах 0.75 мг або 1.5 мг становив 0.073 л/год і 0.107 л/год відповідно, з T1/2 4.5 і 4.7 днів відповідно.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти похилого віку (старше 65 років)
Вік пацієнта не впливав клінічно значимо на фармакокінетичні і фармакодинамічні властивості дулаглутиду.
Стать і расова приналежність
Стать і расова приналежність не впливали клінічно значимо на фармакокінетику дулаглутиду.
Маса тіла або індекс маси тіла (ІМТ)
Фармакокінетичний аналіз показав статистично значимий зворотний зв'язок між масою тіла або ІМТ і терапією дулаглутилом, однак клінічно значимого впливу маси тіла або ІМТ на контроль глікемії відзначено не було.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Фармакокінетику дулаглутиду оцінювали в ході клініко-фармакологічного дослідження, в цілому вона була схожою у здорових учасників і у пацієнтів з порушенням функції нирок від легкої до важкої ступеня (КК <30 мл/хв), включаючи термінальну стадію ниркової недостатності (при проведенні гемодіалізу). В клінічних дослідженнях профіль безпеки дулаглутиду у пацієнтів з порушенням функції нирок середньої ступеня був схожий з профілем безпеки в загальній популяції пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Дані дослідження не включали пацієнтів з важким порушенням функції нирок або з термінальною стадією ниркової недостатності.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Фармакокінетику дулаглутиду оцінювали в ході клініко-фармакологічного дослідження, в якому у пацієнтів з порушенням функції печінки спостерігалося статистично значиме зниження середніх значень Cmax і AUC на 30% і 33% відповідно, порівняно зі здоровими пацієнтами. При погіршенні функції печінки збільшувалося час досягнення Cmax (Тmax) дулаглутиду. Фармакокінетичні показники дулаглутиду не залежали від ступеня порушення функції печінки. Такі зміни не вважалися клінічно значимими.
Діти
Дослідження фармакокінетики дулаглутиду у дітей не проводилися.
Після п/к введення пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу максимальна концентрація (Cmax) дулаглутиду в плазмі спостерігається через 48 год. Після багаторазового п/к введення дулаглутиду в дозі 1.5 мг пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу середня Cmax і площа під кривою "концентрація-час" (AUC) становили приблизно 114 нг/мл і 14 000 нг×год/мл відповідно. Рівноважна концентрація (Css) в плазмі спостерігалася після 2-4 тижнів введення дулаглутиду в дозі 1.5 мг 1 раз на тиждень. Концентрації після п/к введення одноразової дози дулаглутиду (1.5 мг) в область живота, стегна або плеча були співставними. Середня абсолютна біодоступність дулаглутиду після одноразового п/к введення в дозі 1.5 мг або 0.75 мг становила 47% і 65% відповідно.
Розподіл
Після п/к введення дулаглутиду в дозах 0.75 мг або 1.5 мг пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу в рівноважному стані середній Vd становив приблизно 19.2 л і 17.4 л відповідно.
Метаболізм
Вважається, що дулаглутид розщеплюється на складові амінокислоти через основні шляхи катаболізму білків.
Виведення
Середній кліренс дулаглутиду у людини в рівноважному стані після введення в дозах 0.75 мг або 1.5 мг становив 0.073 л/год і 0.107 л/год відповідно, з T1/2 4.5 і 4.7 днів відповідно.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти похилого віку (старше 65 років)
Вік пацієнта не впливав клінічно значимо на фармакокінетичні і фармакодинамічні властивості дулаглутиду.
Стать і расова приналежність
Стать і расова приналежність не впливали клінічно значимо на фармакокінетику дулаглутиду.
Маса тіла або індекс маси тіла (ІМТ)
Фармакокінетичний аналіз показав статистично значимий зворотний зв'язок між масою тіла або ІМТ і терапією дулаглутилом, однак клінічно значимого впливу маси тіла або ІМТ на контроль глікемії відзначено не було.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Фармакокінетику дулаглутиду оцінювали в ході клініко-фармакологічного дослідження, в цілому вона була схожою у здорових учасників і у пацієнтів з порушенням функції нирок від легкої до важкої ступеня (КК <30 мл/хв), включаючи термінальну стадію ниркової недостатності (при проведенні гемодіалізу). В клінічних дослідженнях профіль безпеки дулаглутиду у пацієнтів з порушенням функції нирок середньої ступеня був схожий з профілем безпеки в загальній популяції пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Дані дослідження не включали пацієнтів з важким порушенням функції нирок або з термінальною стадією ниркової недостатності.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Фармакокінетику дулаглутиду оцінювали в ході клініко-фармакологічного дослідження, в якому у пацієнтів з порушенням функції печінки спостерігалося статистично значиме зниження середніх значень Cmax і AUC на 30% і 33% відповідно, порівняно зі здоровими пацієнтами. При погіршенні функції печінки збільшувалося час досягнення Cmax (Тmax) дулаглутиду. Фармакокінетичні показники дулаглутиду не залежали від ступеня порушення функції печінки. Такі зміни не вважалися клінічно значимими.
Діти
Дослідження фармакокінетики дулаглутиду у дітей не проводилися.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Препарат Трулісіті слід вводити п/к в область живота, стегна або плеча. Препарат не можна вводити в/в або в/м.
Препарат можна вводити в будь-який час доби незалежно від прийому їжі.
Монотерапія
Рекомендована доза становить 0.75 мг 1 раз на тиждень.
Комбінована терапія
Рекомендована доза становить 1.5 мг 1 раз на тиждень.
У пацієнтів у віці 75 років і старше рекомендована початкова доза препарату становить 0.75 мг 1 раз на тиждень.
При додаванні дулаглутиду до поточної терапії метформіном і/або піоглітазоном прийом метформіну і/або піоглітазону можна продовжувати в тій же дозі. При додаванні дулаглутиду до поточної терапії похідними сульфонілсечовини або прандіальним інсуліном може знадобитися зниження дози похідного сульфонілсечовини або прандіального інсуліну для зменшення ризику розвитку гіпоглікемії.
Додаткового контролю глікемії для корекції дози дулаглутиду не потрібно. Додатковий контроль глікемії може знадобитися для корекції дози похідних сульфонілсечовини або прандіального інсуліну.
Пропуск дози
Якщо доза препарату Трулісіті® була пропущена, її слід ввести якомога швидше, якщо до введення наступної запланованої дози залишилося не менше 3 днів (72 год). Якщо до введення наступної запланованої дози залишається менше 3 днів (72 год), необхідно пропустити введення препарату і ввести наступну дозу відповідно до графіка. У кожному випадку пацієнти можуть відновити звичайний режим введення препарату 1 раз на тиждень.
День введення препарату при необхідності можна змінити за умови, що остання доза була введена не менше 3 днів (72 год) тому.
Корекції дози у пацієнтів похилого віку (старше 65 років) не потрібно. Однак досвід терапії пацієнтів у віці >75 років дуже обмежений, у таких пацієнтів рекомендована початкова доза препарату становить 0.75 мг 1 раз на тиждень.
У пацієнтів з порушенням функції нирок легкої або середньої ступеня корекція дози не потрібна. Існує дуже обмежений досвід застосування дулаглутиду у пацієнтів з важким порушенням функції нирок (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (СКФ)
Препарат можна вводити в будь-який час доби незалежно від прийому їжі.
Монотерапія
Рекомендована доза становить 0.75 мг 1 раз на тиждень.
Комбінована терапія
Рекомендована доза становить 1.5 мг 1 раз на тиждень.
У пацієнтів у віці 75 років і старше рекомендована початкова доза препарату становить 0.75 мг 1 раз на тиждень.
При додаванні дулаглутиду до поточної терапії метформіном і/або піоглітазоном прийом метформіну і/або піоглітазону можна продовжувати в тій же дозі. При додаванні дулаглутиду до поточної терапії похідними сульфонілсечовини або прандіальним інсуліном може знадобитися зниження дози похідного сульфонілсечовини або прандіального інсуліну для зменшення ризику розвитку гіпоглікемії.
Додаткового контролю глікемії для корекції дози дулаглутиду не потрібно. Додатковий контроль глікемії може знадобитися для корекції дози похідних сульфонілсечовини або прандіального інсуліну.
Пропуск дози
Якщо доза препарату Трулісіті® була пропущена, її слід ввести якомога швидше, якщо до введення наступної запланованої дози залишилося не менше 3 днів (72 год). Якщо до введення наступної запланованої дози залишається менше 3 днів (72 год), необхідно пропустити введення препарату і ввести наступну дозу відповідно до графіка. У кожному випадку пацієнти можуть відновити звичайний режим введення препарату 1 раз на тиждень.
День введення препарату при необхідності можна змінити за умови, що остання доза була введена не менше 3 днів (72 год) тому.
Корекції дози у пацієнтів похилого віку (старше 65 років) не потрібно. Однак досвід терапії пацієнтів у віці >75 років дуже обмежений, у таких пацієнтів рекомендована початкова доза препарату становить 0.75 мг 1 раз на тиждень.
У пацієнтів з порушенням функції нирок легкої або середньої ступеня корекція дози не потрібна. Існує дуже обмежений досвід застосування дулаглутиду у пацієнтів з важким порушенням функції нирок (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (СКФ)
Показання
Трулісіті рекомендований до застосування у дорослих пацієнтів при цукровому діабеті 2-го типу для покращення глікемічного контролю:
1. Як препарат монотерапії, якщо застосування дієти і фізичних вправ не може забезпечити необхідний глікемічний контроль у хворих, яким не показано використання метформіну через наявність непереносимості або протипоказань.
2. Як складова комбінованої терапії в поєднанні з іншими протидіабетичними засобами (включаючи інсулін), якщо застосування останніх разом з дієтою і фізичними вправами не може забезпечити необхідний глікемічний контроль.
Препарат Трулісіті показаний для зниження ризику розвитку серйозних серцево-судинних ускладнень (смерть з причини серцево-судинної патології, інфаркт міокарда без смертельного наслідку, інсульт без смертельного наслідку):
- у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 і множинними факторами ризику серцево-судинних захворювань без діагностованого серцево-судинного захворювання;
- у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 і діагностованим серцево-судинним захворюванням як доповнення до стандартної терапії серцево-судинних захворювань.
1. Як препарат монотерапії, якщо застосування дієти і фізичних вправ не може забезпечити необхідний глікемічний контроль у хворих, яким не показано використання метформіну через наявність непереносимості або протипоказань.
2. Як складова комбінованої терапії в поєднанні з іншими протидіабетичними засобами (включаючи інсулін), якщо застосування останніх разом з дієтою і фізичними вправами не може забезпечити необхідний глікемічний контроль.
Препарат Трулісіті показаний для зниження ризику розвитку серйозних серцево-судинних ускладнень (смерть з причини серцево-судинної патології, інфаркт міокарда без смертельного наслідку, інсульт без смертельного наслідку):
- у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 і множинними факторами ризику серцево-судинних захворювань без діагностованого серцево-судинного захворювання;
- у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 і діагностованим серцево-судинним захворюванням як доповнення до стандартної терапії серцево-судинних захворювань.
Протипоказання
- гіперчутливість до активної або будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату;
- цукровий діабет типу 1;
- діабетичний кетоацидоз;
- термінальна стадія ниркової недостатності (СКФ
- цукровий діабет типу 1;
- діабетичний кетоацидоз;
- термінальна стадія ниркової недостатності (СКФ
Особливі вказівки
Дулаглутид не рекомендується застосовувати у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу або для лікування діабетичного кетоацидозу.
Порушення з боку ШКТ
Застосування агоністів рецепторів ГПП-1 може бути пов'язане з небажаними реакціями з боку ШКТ. Це слід враховувати при застосуванні дулаглутиду у пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки диспептичні явища (нудота, блювання і/або діарея) можуть викликати зневоднення, яке може призвести до погіршення функції нирок. Застосування дулаглутиду у пацієнтів з важкими захворюваннями ШКТ, включаючи важкий парез шлунка, не вивчалося, тому препарат не рекомендований даній групі пацієнтів.
Гострий панкреатит
Застосування агоністів рецепторів ГПП-1 пов'язане з ризиком розвитку гострого панкреатиту. У клінічних дослідженнях відзначалися випадки гострого панкреатиту, пов'язані з терапією дулаглутидом.
Пацієнтів слід інформувати про характерні симптоми гострого панкреатиту, включаючи постійні сильні болі в області живота. При підозрі на панкреатит терапію дулаглутидом слід припинити. При підтвердженні діагнозу панкреатиту дулаглутид слід відмінити без відновлення терапії. У відсутності інших ознак і характерних симптомів гострого панкреатиту підвищення активності ферментів підшлункової залози саме по собі не є прогностичним фактором для гострого панкреатиту.
Гіпоглікемія
У пацієнтів, які отримують дулаглутид одночасно з похідними сульфонілсечовини або інсуліном, може бути підвищений ризик гіпоглікемії. Ризик гіпоглікемії можна знизити за рахунок зменшення дози похідних сульфонілсечовини або інсуліну.
Не вивчені групи пацієнтів
Досвід застосування дулаглутиду у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю обмежений.
Вміст натрію
Препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу 1.5 мг, тобто практично не містить натрію.
Фертильність
Дані про вплив дулаглутиду на фертильність у людини відсутні. У щурів не спостерігалося прямого впливу на спарювання або фертильність після застосування дулаглутиду.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
Дулаглутид чинить мінімальний вплив або не чинить впливу на здатність керувати транспортними засобами і механізмами. При застосуванні дулаглутиду в поєднанні з похідними сульфонілсечовини або інсуліном рекомендується дотримуватися обережності, щоб уникнути розвитку гіпоглікемії при керуванні транспортними засобами і механізмами.
Порушення з боку ШКТ
Застосування агоністів рецепторів ГПП-1 може бути пов'язане з небажаними реакціями з боку ШКТ. Це слід враховувати при застосуванні дулаглутиду у пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки диспептичні явища (нудота, блювання і/або діарея) можуть викликати зневоднення, яке може призвести до погіршення функції нирок. Застосування дулаглутиду у пацієнтів з важкими захворюваннями ШКТ, включаючи важкий парез шлунка, не вивчалося, тому препарат не рекомендований даній групі пацієнтів.
Гострий панкреатит
Застосування агоністів рецепторів ГПП-1 пов'язане з ризиком розвитку гострого панкреатиту. У клінічних дослідженнях відзначалися випадки гострого панкреатиту, пов'язані з терапією дулаглутидом.
Пацієнтів слід інформувати про характерні симптоми гострого панкреатиту, включаючи постійні сильні болі в області живота. При підозрі на панкреатит терапію дулаглутидом слід припинити. При підтвердженні діагнозу панкреатиту дулаглутид слід відмінити без відновлення терапії. У відсутності інших ознак і характерних симптомів гострого панкреатиту підвищення активності ферментів підшлункової залози саме по собі не є прогностичним фактором для гострого панкреатиту.
Гіпоглікемія
У пацієнтів, які отримують дулаглутид одночасно з похідними сульфонілсечовини або інсуліном, може бути підвищений ризик гіпоглікемії. Ризик гіпоглікемії можна знизити за рахунок зменшення дози похідних сульфонілсечовини або інсуліну.
Не вивчені групи пацієнтів
Досвід застосування дулаглутиду у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю обмежений.
Вміст натрію
Препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу 1.5 мг, тобто практично не містить натрію.
Фертильність
Дані про вплив дулаглутиду на фертильність у людини відсутні. У щурів не спостерігалося прямого впливу на спарювання або фертильність після застосування дулаглутиду.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
Дулаглутид чинить мінімальний вплив або не чинить впливу на здатність керувати транспортними засобами і механізмами. При застосуванні дулаглутиду в поєднанні з похідними сульфонілсечовини або інсуліном рекомендується дотримуватися обережності, щоб уникнути розвитку гіпоглікемії при керуванні транспортними засобами і механізмами.
Побічні ефекти
Огляд профілю безпеки
Безпека дулаглутиду вивчалася в ході початкових клінічних досліджень II і III фази, де пацієнти отримували дулаглутид в монотерапії або в комбінації з іншими гіпоглікемічними препаратами.
Найбільш частими небажаними реакціями (НР) в клінічних дослідженнях були реакції з боку ШКТ, включаючи нудоту, блювання і діарею. В цілому дані реакції були легкими або середньої тяжкості і тимчасовими за характером. Результати довгострокового дослідження серцево-судинних наслідків були аналогічними. НР, виявлені в ході оцінки результатів клінічних досліджень II і III фази, довгострокового дослідження серцево-судинних наслідків і постреєстраційного досвіду застосування, розподілені за системно-органними класами з вказівкою частоти їх виникнення згідно з рекомендаціями ВООЗ: дуже часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 —
Безпека дулаглутиду вивчалася в ході початкових клінічних досліджень II і III фази, де пацієнти отримували дулаглутид в монотерапії або в комбінації з іншими гіпоглікемічними препаратами.
Найбільш частими небажаними реакціями (НР) в клінічних дослідженнях були реакції з боку ШКТ, включаючи нудоту, блювання і діарею. В цілому дані реакції були легкими або середньої тяжкості і тимчасовими за характером. Результати довгострокового дослідження серцево-судинних наслідків були аналогічними. НР, виявлені в ході оцінки результатів клінічних досліджень II і III фази, довгострокового дослідження серцево-судинних наслідків і постреєстраційного досвіду застосування, розподілені за системно-органними класами з вказівкою частоти їх виникнення згідно з рекомендаціями ВООЗ: дуже часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 —
Передозування
Симптоми передозування дулаглутиду в клінічних дослідженнях включали порушення з боку ШКТ і гіпоглікемію.
Лікування: у разі передозування необхідно почати симптоматичну терапію відповідно до клінічних ознак і симптомів.
Лікування: у разі передозування необхідно почати симптоматичну терапію відповідно до клінічних ознак і симптомів.
Лікарняна взаємодія
Дулаглутид викликає затримку швидкості випорожнення шлунка, отже, має здатність впливати на всмоктування пероральних препаратів при одночасному застосуванні. Дулаглутид слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які приймають пероральні препарати, які вимагають швидкого всмоктування з ШКТ. Затримка швидкості випорожнення шлунка може незначно збільшити експозицію препаратів з уповільненим вивільненням за рахунок збільшення часу вивільнення препарату.
Парацетамол
Після введення першої дози дулаглутиду в дозах 1 або 3 мг Cmax парацетамолу знижувалася на 36% і 50% відповідно, а медіана Tmax досягалася пізніше (через 3 і 4 год відповідно). Після одночасного застосування з дулаглутидом в дозі до 3 мг в рівноважному стані не спостерігалося статистично значущої різниці значень AUC(0-∞) (площа під кривою "концентрація-час" від 0 до 12 год), Cmax або Tmax парацетамолу. При застосуванні з дулаглутидом корекції дози парацетамолу не потрібно.
Аторвастатин
Одночасне застосування дулаглутиду з аторвастатином викликало зниження Cmax і AUC(0-12) аторвастатину і його основного метаболіту о-гідроксиаторвастатину до 70% і 21% відповідно. Середній T1/2 аторвастатину і о-гідроксиаторвастатину після введення дулаглутиду збільшувався на 17% і 41% відповідно. Такі зміни не вважаються клінічно значущими. При спільному застосуванні з дулаглутидом корекції дози аторвастатину не потрібно.
Дигоксин
Після одночасного застосування дигоксину в рівноважному стані з двома послідовними дозами дулаглутиду загальна експозиція (AUCt) і Tmax дигоксину не змінювалися; Cmax знижувалася на 22% максимально. Вважається, що така зміна не має клінічних наслідків. При застосуванні з дулаглутидом корекції дози дигоксину не потрібно.
Гіпотензивні препарати
Одночасне застосування багаторазових доз дулаглутиду з лізиноприлом в рівноважному стані не викликало клінічно значущих змін AUC або Cmax лізиноприлу. Статистично значуща затримка Tmax лізиноприлу приблизно на 1 год спостерігалася в 3 і 24 дні дослідження. При одночасному застосуванні одноразової дози дулаглутиду з метопрололом AUC або Cmax метопрололу збільшувалися на 19% і 32% відповідно. Незважаючи на те, що Cmax метопрололу досягалося на 1 год пізніше, така зміна не була статистично значущою. Дані зміни не вважалися значущими з клінічної точки зору; таким чином, корекції дози лізиноприлу або метопрололу при застосуванні з дулаглутидом не потрібно.
Варфарин
Після одночасного застосування з дулаглутидом концентрація S- і R-варфарину, а також Cmax R-варфарину не змінювалися, а Cmax S-варфарину знижувалася до 22%, площа під кривою "концентрація-час" для міжнародного нормалізованого відношення (AUCМНО) збільшувалася на 2%, що, ймовірно, не має клінічного значення, впливу на максимальне значення міжнародного нормалізованого відношення (МНОmax) не спостерігалося. Час відповіді по міжнародному нормалізованому відношенню (TMHOmax) подовжувався на 6 год, що узгоджується з затримкою Tmax приблизно на 4 і 6 год для S- і R-варфарину відповідно. Такі зміни не вважаються клінічно значущими. Корекції дози варфарину при застосуванні з дулаглутидом не потрібно.
Пероральні контрацептиви
Одночасне застосування дулаглутиду з пероральними контрацептивами (норгестимат 0.18 мг/етинілестрадіол 0.025 мг) не впливало на загальну експозицію норелгестроміну і егінілестрадіолу. Для норелгестроміну і етинілестрадіолу спостерігалося статистично значуще зниження Cmax на 26% і13% і затримка Tmax на 2 і 0.30 год відповідно.
Такі спостереження не вважаються клінічно значущими. Корекції дози пероральних контрацептивів при застосуванні з дулаглутидом не потрібно.
Метформін
Після одночасного застосування багаторазових доз дулаглутиду і метформіну з звичайним вивільненням в рівноважному стані AUCt збільшувалася до 15%. а Cmax знижувалася до 12%, Tmax не змінювалося. Такі зміни відповідають затримці випорожнення шлунка, яку викликає дулаглутид, і знаходяться в межах варіабельності фармакокінетики метформіну і тому не вважаються клінічно значущими. Корекції дози метформіну звичайного вивільнення при одночасному застосуванні з дулаглутидом не потрібно.
Ситагліптин
При одночасному застосуванні з одноразовою дозою дулаглутиду концентрація ситагліптину не змінювалася. Після одночасного застосування з двома послідовними дозами дулаглутиду AUC0-t і Cmax ситагліптину знижувалися приблизно на 7.4% і 23.1% відповідно. Tmax ситагліптину збільшувалося приблизно на 0.5 год після одночасного застосування з дулаглутидом порівняно з монотерапією ситагліптином.
Ситагліптин може викликати інгібування на 80% ДПП-4 протягом 24 год. При одночасному застосуванні дулаглутиду і ситагліптину експозиція і Cmax дулаглутиду збільшувалися приблизно на 38% і 27% відповідно, а медіанне Tmax збільшувалося приблизно до 24 год. Таким чином, дулаглутид має високий ступінь захисту від інактивації ДПП-4.
Парацетамол
Після введення першої дози дулаглутиду в дозах 1 або 3 мг Cmax парацетамолу знижувалася на 36% і 50% відповідно, а медіана Tmax досягалася пізніше (через 3 і 4 год відповідно). Після одночасного застосування з дулаглутидом в дозі до 3 мг в рівноважному стані не спостерігалося статистично значущої різниці значень AUC(0-∞) (площа під кривою "концентрація-час" від 0 до 12 год), Cmax або Tmax парацетамолу. При застосуванні з дулаглутидом корекції дози парацетамолу не потрібно.
Аторвастатин
Одночасне застосування дулаглутиду з аторвастатином викликало зниження Cmax і AUC(0-12) аторвастатину і його основного метаболіту о-гідроксиаторвастатину до 70% і 21% відповідно. Середній T1/2 аторвастатину і о-гідроксиаторвастатину після введення дулаглутиду збільшувався на 17% і 41% відповідно. Такі зміни не вважаються клінічно значущими. При спільному застосуванні з дулаглутидом корекції дози аторвастатину не потрібно.
Дигоксин
Після одночасного застосування дигоксину в рівноважному стані з двома послідовними дозами дулаглутиду загальна експозиція (AUCt) і Tmax дигоксину не змінювалися; Cmax знижувалася на 22% максимально. Вважається, що така зміна не має клінічних наслідків. При застосуванні з дулаглутидом корекції дози дигоксину не потрібно.
Гіпотензивні препарати
Одночасне застосування багаторазових доз дулаглутиду з лізиноприлом в рівноважному стані не викликало клінічно значущих змін AUC або Cmax лізиноприлу. Статистично значуща затримка Tmax лізиноприлу приблизно на 1 год спостерігалася в 3 і 24 дні дослідження. При одночасному застосуванні одноразової дози дулаглутиду з метопрололом AUC або Cmax метопрололу збільшувалися на 19% і 32% відповідно. Незважаючи на те, що Cmax метопрололу досягалося на 1 год пізніше, така зміна не була статистично значущою. Дані зміни не вважалися значущими з клінічної точки зору; таким чином, корекції дози лізиноприлу або метопрололу при застосуванні з дулаглутидом не потрібно.
Варфарин
Після одночасного застосування з дулаглутидом концентрація S- і R-варфарину, а також Cmax R-варфарину не змінювалися, а Cmax S-варфарину знижувалася до 22%, площа під кривою "концентрація-час" для міжнародного нормалізованого відношення (AUCМНО) збільшувалася на 2%, що, ймовірно, не має клінічного значення, впливу на максимальне значення міжнародного нормалізованого відношення (МНОmax) не спостерігалося. Час відповіді по міжнародному нормалізованому відношенню (TMHOmax) подовжувався на 6 год, що узгоджується з затримкою Tmax приблизно на 4 і 6 год для S- і R-варфарину відповідно. Такі зміни не вважаються клінічно значущими. Корекції дози варфарину при застосуванні з дулаглутидом не потрібно.
Пероральні контрацептиви
Одночасне застосування дулаглутиду з пероральними контрацептивами (норгестимат 0.18 мг/етинілестрадіол 0.025 мг) не впливало на загальну експозицію норелгестроміну і егінілестрадіолу. Для норелгестроміну і етинілестрадіолу спостерігалося статистично значуще зниження Cmax на 26% і13% і затримка Tmax на 2 і 0.30 год відповідно.
Такі спостереження не вважаються клінічно значущими. Корекції дози пероральних контрацептивів при застосуванні з дулаглутидом не потрібно.
Метформін
Після одночасного застосування багаторазових доз дулаглутиду і метформіну з звичайним вивільненням в рівноважному стані AUCt збільшувалася до 15%. а Cmax знижувалася до 12%, Tmax не змінювалося. Такі зміни відповідають затримці випорожнення шлунка, яку викликає дулаглутид, і знаходяться в межах варіабельності фармакокінетики метформіну і тому не вважаються клінічно значущими. Корекції дози метформіну звичайного вивільнення при одночасному застосуванні з дулаглутидом не потрібно.
Ситагліптин
При одночасному застосуванні з одноразовою дозою дулаглутиду концентрація ситагліптину не змінювалася. Після одночасного застосування з двома послідовними дозами дулаглутиду AUC0-t і Cmax ситагліптину знижувалися приблизно на 7.4% і 23.1% відповідно. Tmax ситагліптину збільшувалося приблизно на 0.5 год після одночасного застосування з дулаглутидом порівняно з монотерапією ситагліптином.
Ситагліптин може викликати інгібування на 80% ДПП-4 протягом 24 год. При одночасному застосуванні дулаглутиду і ситагліптину експозиція і Cmax дулаглутиду збільшувалися приблизно на 38% і 27% відповідно, а медіанне Tmax збільшувалося приблизно до 24 год. Таким чином, дулаглутид має високий ступінь захисту від інактивації ДПП-4.
Лікарська форма
Випускають препарат у формі розчину для підшкірного (п/к) введення: прозора безбарвна рідина (по 0,5 мл в шприці, закупореному з одного боку, і оснащеному голкою для ін'єкцій із захисним ковпачком – з іншого; в картонній пачці 4 шприц-ручки, в кожну з яких вбудований 1 шприц, і інструкція по застосуванню Трулісіті).
В 0,5 мл розчину містяться: діюча речовина: дулаглутид – 0,75 або 1,5 мг; додаткові компоненти: манітол, натрію цитрат дигідрат, полісорбат 80 (рослинний), лимонна кислота безводна, вода для ін'єкцій.
В 0,5 мл розчину містяться: діюча речовина: дулаглутид – 0,75 або 1,5 мг; додаткові компоненти: манітол, натрію цитрат дигідрат, полісорбат 80 (рослинний), лимонна кислота безводна, вода для ін'єкцій.
