Вальдоксан

Антидепресивне.

Антидепресант, агоніст мелатонінових МТ1- і МТ2-рецепторів та антагоніст серотонінових 5-НТ2с-рецепторів.

Агомелатин активний на валідованих моделях депресії (тест набутої безпорадності, тест відчаю, хронічний стрес помірної вираженості), а також на моделях з десинхронізацією циркадних ритмів, а також в експериментальних ситуаціях тривоги і стресу. Показано, що агомелатин не впливає на захоплення моноамінів і не має спорідненості до α-, β-адренорецепторів, гістамінових рецепторів, холінорецепторів, дофамінових і бензодіазепінових рецепторів.

Агомелатин підсилює вивільнення дофаміну і норадреналіну, особливо в області префронтальної кори мозку і не впливає на концентрацію позаклітинного серотоніну. В експериментальних дослідженнях на тваринах зі змодельованою десинхронізацією циркадних ритмів було показано, що агомелатин відновлює синхронізацію циркадних ритмів через стимуляцію мелатонінових рецепторів.

Агомелатин сприяє відновленню нормальної структури сну, зниженню температури тіла і виділенню мелатоніну.

Показана ефективність короткострокового застосування агомелатину (терапія 6-8 тижнів) у дозах 25-50 мг у пацієнтів з великими депресивними епізодами.

Також показана ефективність застосування агомелатину у пацієнтів з більш важкими формами депресивного розладу (оцінка за шкалою Гамільтона ≥ 25). Агомелатин був також ефективний при початково високих рівнях тривоги, а також при поєднанні тривожних і депресивних розладів.

Підтверджено підтримуючий антидепресивний ефект агомелатину (при тривалості дослідження 6 міс) у дозі 25-50 мг 1 раз/добу. Результати дослідження підтвердили протирецидивну ефективність агомелатину, яка оцінювалася за часом до настання рецидиву захворювання (р=0.0001).

Агомелатин не чинить негативного впливу на уважність і пам'ять, у пацієнтів з депресією агомелатин у дозі 25 мг збільшує тривалість фази повільного сну без зміни кількості і тривалості фаз швидкого сну. Прийом агомелатину у дозі 25 мг також сприяє швидшому настанню сну і покращенню його якості (починаючи з першого тижня лікування) і зниженню частоти серцевих скорочень; при цьому загальмованості в денний час не відзначається. На тлі прийому агомелатину відзначена тенденція до зниження частоти сексуальної дисфункції (вплив на збудження і оргазм).

Прийом агомелатину не впливає на масу тіла, ЧСС і АТ, не викликає сексуальних порушень, не викликає синдрому відміни (навіть при різкому припиненні лікування) і синдрому звикання.

Після прийому внутрішньо агомелатин швидко і добре (≥ 80%) всмоктується з ШКТ. Cmax у плазмі досягається через 1-2 год після прийому. Абсолютна біодоступність після прийому терапевтичної дози низька (< 5%); міжіндивідуальна варіабельність значна. Біодоступність у жінок вища, ніж у чоловіків. Біодоступність збільшується на тлі прийому пероральних контрацептивів і знижується на тлі куріння.

При застосуванні в терапевтичних дозах Cmax агомелатину збільшувалася пропорційно дозі. При прийомі у вищих дозах відзначався більш виражений ефект "першого проходження" через печінку. Прийом їжі (як звичайної, так і з високим вмістом жирів) не впливав ні на біодоступність, ні на ступінь всмоктування. На тлі прийому їжі з високим вмістом жирів міжіндивідуальна варіабельність показників збільшувалася.

Vd у рівноважному стані становив близько 35 л. Зв'язування з білками плазми - 95% незалежно від концентрації агомелатину, віку або наявності ниркової недостатності.

При печінковій недостатності відзначалося дворазове збільшення вільної фракції препарату.

Після прийому внутрішньо агомелатин піддається швидкому окисленню, в основному за рахунок CYP1A2 і CYP2C9. Ізофермент CYP2C19 також бере участь у метаболізмі агомелатину, однак його роль менш значуща. Основні метаболіти у вигляді гідроксильованого і деметильованого агомелатину неактивні, швидко зв'язуються і виводяться нирками.

T1/2 з плазми становить від 1 до 2 год. Виведення відбувається швидко. Метаболічний кліренс становить близько 1100 мл/хв. Виведення відбувається в основному нирками (80%) у вигляді метаболітів. Кількість незміненого препарату в сечі незначна. При багаторазовому призначенні препарату кінетика не змінюється.

У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня при одноразовому прийомі агомелатину у дозі 25 мг фармакокінетичні параметри суттєво не змінювалися.

При застосуванні агомелатину у дозі 25 мг у пацієнтів зі слабо вираженою (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю) і помірною (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю) хронічною печінковою недостатністю на тлі цирозу печінки було відзначено збільшення його концентрації у плазмі в 70 і 140 разів, відповідно, порівняно з добровольцями, співставними за статтю, віком і відношенням до куріння, але без печінкової недостатності.

Для дорослих:

Лікування великого депресивного розладу у дорослих.

- підвищена чутливість до агомелатину і/або будь-якої з допоміжних речовин препарату;
- печінкова недостатність (наприклад, цироз або захворювання печінки в активній фазі) або підвищення рівня трансаміназ більш ніж в 3 рази відносно ВГН;
- одночасне застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP1A2 (таких як флувоксамін, ципрофлоксацин);
- дитячий вік до 18 років (через відсутність достатнього досвіду клінічного застосування). У дітей і підлітків на тлі прийому інших антидепресантів суїцидальна поведінка (спроби суїциду і суїцидальні думки) і ворожість (переважно агресивність, конфліктна поведінка, роздратування) відзначалися частіше порівняно з групою плацебо.

Не слід застосовувати препарат у пацієнтів з непереносимістю лактози: лактазною недостатністю, галактоземією і глюкозо-галактозною мальабсорбцією.

З обережністю: пацієнти з помірною і вираженою нирковою недостатністю при лікуванні великих депресивних епізодів, при одночасному призначенні агомелатину з помірними інгібіторами ізоферменту CYP1A2 (такими як пропранолол, еноксацин), пацієнти з маніакальними або гіпоманіакальними епізодами в анамнезі, пацієнти, в анамнезі яких були події, пов'язані з суїцидом, а також пацієнти, які мали суїцидальні наміри до початку терапії.

Слід дотримуватися обережності при призначенні препарату пацієнтам, які зловживають алкоголем або приймають препарати, здатні викликати порушення функції печінки.

З обережністю застосовувати при великих депресивних епізодах у пацієнтів з нирковою недостатністю середньої і тяжкої ступені; при одночасному призначенні агомелатину з помірними інгібіторами ізоферменту CYP1A2 (такими як пропранолол, грепафлоксацин, еноксацин); у пацієнтів з маніакальними або гіпоманіакальними епізодами в анамнезі; у пацієнтів, в анамнезі яких були події, пов'язані з суїцидом, а також у пацієнтів, які мали суїцидальні наміри до початку терапії; у пацієнтів похилого віку (65 років і старше), особливо при лікуванні великих депресивних епізодів з деменцією; пацієнтам, які зловживають алкоголем або приймають препарати, здатні викликати порушення функції печінки.

Ефективність застосування у пацієнтів похилого віку не встановлена.

У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня суттєвих змін фармакокінетичних параметрів не відзначалося. Однак досвід застосування при великих депресивних епізодах у пацієнтів з помірною або вираженою нирковою недостатністю обмежений.

При появі симптомів манії слід припинити прийом агомелатину.

При депресивному стані підвищений ризик суїцидальних думок, самопошкоджень і суїциду (подій, пов'язаних з суїцидом). Ризик зберігається до настання виразної ремісії. Пацієнти повинні перебувати під медичним наглядом до поліпшення стану (після початку терапії може пройти кілька тижнів, перш ніж стан покращиться). Клінічний досвід свідчить, що ризик суїциду може збільшуватися на ранніх етапах настання ремісії. Пацієнти, в анамнезі яких були події, пов'язані з суїцидом, а також пацієнти, які мали суїцидальні наміри до початку терапії, відносяться до групи ризику і під час проведення терапії повинні перебувати під строгим медичним наглядом.

У період лікування пацієнти, особливо ті, що належать до групи ризику, повинні перебувати під строгим медичним наглядом, особливо на початку терапії і при зміні дози препарату. Пацієнти (і особи, що здійснюють догляд за ними) повинні бути поінформовані про необхідність негайного звернення до лікаря при погіршенні стану, суїцидальній і незвичайній поведінці, а також при появі суїцидальних думок.

Результати мета-аналізу клінічних досліджень антидепресантів у пацієнтів з психічними розладами свідчать про підвищений ризик суїцидальної поведінки у пацієнтів віком до 25 років на тлі прийому антидепресантів порівняно з плацебо.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні агомелатину з помірними інгібіторами ізоферменту CYP1A2 (такими як пропранолол, грепафлоксацин, еноксацин) через можливість підвищення концентрації агомелатину.

Рекомендується контролювати функцію печінки на початку терапії, через 6 тижнів (закінчення купіруючого періоду терапії), 12 тижнів і 24 тижні (закінчення підтримуючого періоду терапії) після початку терапії, а також в інший час відповідно до клінічної ситуації. При підвищенні активності трансаміназ у сироватці крові слід провести повторне визначення протягом 48 год. Якщо активність трансаміназ більш ніж в 3 рази перевищує ВГН, прийом агомелатину слід припинити. Надалі слід регулярно контролювати функціональний стан печінки до нормалізації активності трансаміназ.

При розвитку симптомів порушення функції печінки слід провести функціональні печінкові тести. З урахуванням лабораторних даних і клінічної картини слід прийняти рішення про припинення або продовження терапії агомелатином. При розвитку жовтяниці необхідно припинити терапію.

У клінічних дослідженнях Вальдоксан отримували понад 7900 пацієнтів з депресією.

Побічні дії найчастіше були незначно або помірно виражені і спостерігалися в перші 2 тижні лікування. Найбільш часто відзначалися нудота і запаморочення. Відзначені побічні дії, як правило, були минущими і в основному не вимагали припинення лікування.

Частота побічних ефектів агомелатину наведена у вигляді наступної градації: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Дані про передозування агомелатину обмежені.

Симптоми: сонливість, біль в епігастрії, занепокоєння, слабкість, тривога, ажитація, напруження, запаморочення, ціаноз, нездужання.

При прийомі пацієнтом агомелатину у дозі 2450 мг стан нормалізувався самостійно, без порушень з боку ССС або зміни лабораторних показників.

Лікування: специфічні антидоти для агомелатину невідомі. Рекомендується симптоматичне лікування і моніторинг у спеціалізованих відділеннях з подальшим спостереженням.

Агомелатин метаболізується в печінці за участю переважно ізоферментів CYP1A2 (90%) і за участю CYP2C9/19 (10%). Тому будь-які препарати, метаболізм яких залежить від цих ізоферментів, можуть підвищувати або знижувати біодоступність агомелатину.

Флувоксамін, є сильним інгібітором ізоферменту CYP1A2 і помірним інгібітором ізоферменту CYP2C9 і суттєво уповільнює метаболізм агомелатину, при цьому концентрація агомелатину збільшується приблизно в 60 (12-412) разів. Тому одночасне застосування агомелатину і сильних інгібіторів ізоферменту CYP1A2 (таких як флувоксамін, ципрофлоксацин) протипоказане.

Одночасне застосування агомелатину і естрогенів, які є помірними інгібіторами ізоферменту CYP1A2, призводить до збільшення концентрації агомелатину в кілька разів. Хоча комбіноване застосування агомелатину і естрогенів не супроводжувалося погіршенням профілю безпеки проведеної терапії, слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні агомелатину з іншими помірними інгібіторами ізоферменту CYP1A2 (такими як пропранолол, грепафлоксацин, еноксацин) до накопичення достатнього клінічного досвіду.

Не рекомендується застосування агомелатину разом з етанолом.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 25 мг.
По 14 таблеток у блістер (ПВХ/Ал).
По 1, 2 або 7 блістерів з інструкцією з медичного застосування в пачку картонну, з контролем першого відкриття (за необхідності).