Вемліді

Противірусне.

Механізм дії. Тенофовіру алафенамід є фосфонамідатним проліком тенофовіру (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфату). Тенофовіру алафенамід проникає в первинні гепатоцити шляхом пасивної дифузії та переноситься транспортерами печінкового захоплення — транспортними поліпептидами органічних аніонів (OATP1B1 і OATP1B3). У первинних гепатоцитах тенофовіру алафенамід в першу чергу гідролізується за допомогою карбоксилестерази-1 з утворенням тенофовіру. Внутрішньоклітинний тенофовір згодом фосфорилюється до фармакологічно активного метаболіту тенофовіру дифосфату. Тенофовіру дифосфат інгібує реплікацію вірусу гепатиту В (ВГВ) шляхом впровадження у вірусну ДНК за допомогою зворотної транскриптази ВГВ, що призводить до обриву ланцюга ДНК.

Тенофовір має специфічну активність щодо ВГВ та вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 та ВІЛ-2).

Тенофовіру дифосфат є слабким інгібітором ДНК-полімераз ссавців, які включають мітохондріальну ДНК-полімеразу γ, а виходячи з кількох проведених досліджень, в т.ч. досліджень мітохондріальної ДНК, мітохондріальна токсичність in vitro не доведена.

Противірусна активність. Противірусну активність тенофовіру алафенаміду оцінювали в клітинах гепатоцелюлярної карциноми (HepG2) за допомогою набору клінічних штамів ВГВ, генотипів A-H. Значення EC50 (50% ефективна концентрація) для тенофовіру алафенаміду варіювали від 34,7 до 134,4 нМ, при загальному середньому значенні EC50 86,6 нМ. Значення CC50 (50% цитотоксична концентрація) в клітинах HepG2 становило >44400 нМ.

Резистентність. У рамках об'єднаного аналізу пацієнтів, які отримують препарат Вемліді®, для пацієнтів, у яких стався вірусологічний прорив (2 візити поспіль з ДНК ВГВ ≥69 МО/мл після зниження <69 МО/мл або збільшення ДНК ВГВ на 1,0 log10 або вище порівняно з найнижчим рівнем) або рівень ДНК ВГВ становив ≥69 МО/мл на 96-му тижні або при передчасному припиненні лікування на 24-му тижні або пізніше, був проведений аналіз генетичної послідовності в парних пробах, що включають вихідні штами ВГВ і штами ВГВ, виділені під час лікування. При аналізі на 48-му (N=20) і 96-му тижні (N=72) в цих штамах не були виявлені заміни амінокислот, обумовлені стійкістю до препарату Вемліді® (генотипічні та фенотипічні дослідження).

Перехресна резистентність. Противірусна активність тенофовіру алафенаміду оцінювалася на основі набору штамів, що містять мутації нуклеозидних/нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази в клітинах HepG2. Штами ВГВ, що експресують заміни rtV173L, rtL180M і rtM204V/I, пов'язані з резистентністю до ламівудину, залишалися чутливими до тенофовіру алафенаміду (<2-кратна зміна величини EC50). Штами ВГВ, що експресують заміни rtL180M, rtM204V разом з rtT184G, rtS202G або rtM250V, пов'язані з резистентністю до ентекавіру, зберігали чутливість до тенофовіру алафенаміду. Штами ВГВ, що експресують окремі заміни rtA181T, rtA181V або rtN236T, пов'язані з стійкістю до адефовіру, залишалися чутливими до тенофовіру алафенаміду; однак штам ВГВ, що експресує rtA181V і rtN236T, продемонстрував зниження чутливості до тенофовіру алафенаміду (3,7-кратна зміна величини EC50). Клінічне значення даних замін невідоме.

Всмоктування. Після прийому внутрішньо препарату Вемліді натщесерце дорослими пацієнтами з хронічним гепатитом В Cmax тенофовіру алафенаміду в плазмі крові спостерігалися приблизно через 0,48 год після прийому дози. На основі популяційного фармакокінетичного аналізу досліджень фази 3 за участю пацієнтів з хронічним гепатитом В, середні значення AUC протягом 24 год (AUC0–24) в стані рівноваги для тенофовіру алафенаміду і тенофовіру становили 0,22 і 0,32 мкг·год/мл відповідно. Показники Cmax в стані рівноваги для тенофовіру алафенаміду і тенофовіру становили 0,18 і 0,02 мкг/мл відповідно. Порівняно з прийомом натщесерце, прийом одноразової дози препарату Вемліді® одночасно з їжею з високим вмістом жирів призвів до збільшення експозиції тенофовіру алафенаміду на 65%.

Розподіл. Зв'язування тенофовіру алафенаміду з білками плазми крові людини становило приблизно 80%. Зв'язування тенофовіру з білками плазми крові людини становить менше 0,7% і не залежить від концентрації в діапазоні від 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболізм. Для людини метаболізм є основним способом виведення тенофовіру алафенаміду, на його частку припадає >80% дози для прийому внутрішньо. Дослідження in vitro показали, що тенофовіру алафенамід метаболізується в тенофовір (основний метаболіт) під впливом карбоксилестерази-1 в гепатоцитах і під впливом катепсину A в мононуклеарних клітинах периферичної крові та макрофагах. In vivo тенофовіру алафенамід гідролізується всередині клітин з утворенням тенофовіру (основний метаболіт), який фосфорилюється в тенофовіру дифосфат (активний метаболіт).

In vitro тенофовіру алафенамід не метаболізується під впливом цитохромів (CYP) CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. Мінімальний вплив на метаболізм тенофовіру алафенаміду чинить CYP3A4.

Виведення. Ниркова екскреція тенофовіру алафенаміду в незміненому вигляді є допоміжним шляхом виведення, при якому виводиться менше 1% дози. Тенофовіру алафенамід виводиться головним чином після перетворення в тенофовір у процесі метаболізму. Середні T1/2 тенофовіру алафенаміду і тенофовіру з плазми крові становлять 0,51 і 32,37 год відповідно. Тенофовір виводиться з організму через нирки, в цьому задіяні два механізми — КФ і активна канальцева секреція.

Лінійність/нелінійність. Показники фармакокінетики тенофовіру алафенаміду пропорційно змінюються в діапазоні доз від 8 до 125 мг.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Вік, стать і раса. Не виявлені клінічно значущі відмінності у фармакокінетиці залежно від віку або расової належності. Відмінності у фармакокінетиці залежно від статі не вважалися клінічно значущими.

Пацієнти з порушенням функції печінки. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю загальні концентрації тенофовіру алафенаміду і тенофовіру в плазмі крові нижчі, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Після поправки на зв'язування з білками концентрації незв'язаного (вільного) тенофовіру алафенаміду в плазмі крові при тяжкій печінковій недостатності і нормальній функції печінки не відрізнялися.

Пацієнти з порушенням функції нирок. У дослідженнях тенофовіру алафенаміду не спостерігалися клінічно значущі відмінності у фармакокінетиці тенофовіру алафенаміду або тенофовіру між здоровими добровольцями і пацієнтами з тяжкою нирковою недостатністю (розрахунковий Cl креатиніну >15, але <30 мл/хв).

Діти. Оцінку фармакокінетики тенофовіру алафенаміду і тенофовіру проводили у ВІЛ-1-інфікованих раніше не проходили лікування підлітків, які отримували тенофовіру алафенамід (10 мг) спільно з елвігравіром, кобіцистатом і емтрицитабіном у вигляді комбінованого препарату з фіксованою дозуванням в одній таблетці (кобіцистат + тенофовіру алафенамід + елвігравір + емтрицитабін). Клінічно значущі відмінності у фармакокінетиці тенофовіру алафенаміду або тенофовіру у підлітків і дорослих, інфікованих ВІЛ-1, не спостерігалися.

Для дорослих:

Для дітей:

Лікування хронічного гепатиту В у дорослих і підлітків віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг.

- підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якого іншого компонента препарату;

- пацієнти з термінальною нирковою недостатністю (Cl креатиніну

Пацієнти, інфіковані вірусом гепатиту В, з декомпенсованим захворюванням печінки і ступенем тяжкості цирозу >9 балів за класифікацією Чайлд-П'ю можуть бути підвищеного ризику виникнення серйозних небажаних реакцій з боку печінки або нирок. У цій категорії пацієнтів слід більш ретельно контролювати функцію печінки і нирок.

Спонтанні загострення хронічного гепатиту В трапляються відносно часто і характеризуються тимчасовим підвищенням активності АЛТ в сироватці крові. Після початку противірусного лікування у деяких пацієнтів активність АЛТ в сироватці крові може підвищитися. У пацієнтів з компенсованою печінковою недостатністю ці підвищення активності АЛТ в сироватці крові зазвичай не супроводжуються підвищенням концентрації білірубіну в сироватці або декомпенсацією функції печінки. Після загострення гепатиту у пацієнтів з цирозом може підвищитися ризик розвитку декомпенсації функції печінки, тому необхідно ретельне спостереження під час лікування.

Після припинення лікування гепатиту В потрібне подальше клінічне і лабораторне спостереження протягом не менше 6 місяців, слід з певною періодичністю контролювати показники функції печінки. При необхідності слід відновити лікування гепатиту В.

У пацієнтів з прогресуючим захворюванням печінки або цирозом не рекомендується переривати лікування, оскільки загострення гепатиту після припинення лікування може призвести до розвитку печінкової недостатності. У пацієнтів з декомпенсованим захворюванням печінки загострення гепатиту особливо небезпечні, і в деяких випадках можуть призвести до летального результату.

Не можна виключати потенційний ризик нефротоксичності внаслідок тривалого впливу низьких рівнів тенофовіру в результаті введення доз тенофовіру алафенаміду.

До початку терапії з застосуванням тенофовіру алафенаміду всім пацієнтам, інфікованим вірусом гепатиту В, з невідомим статусом ВІЛ-1 слід пропонувати здати тест на наявність антитіл до ВІЛ. У пацієнтів з поєднаною інфекцією тенофовіру алафенамід слід приймати в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами, що забезпечують належне лікування ВІЛ-інфекції.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами

Повідомлялося про випадки запаморочення при застосуванні тенофовіру алафенаміду, що слід враховувати при водінні автотранспорту і виконанні роботи, що вимагає підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

З боку нервової системи: дуже часто - головний біль; часто - запаморочення.

З боку травної системи: часто - діарея, блювання, нудота, біль у животі, здуття живота, метеоризм, підвищення активності АЛТ.

З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: часто - висип, свербіж.

З боку кістково-м'язової системи: часто - артралгія.

Інші: часто - слабкість.

У разі передозування пацієнт повинен перебувати під наглядом на предмет появи ознак токсичності.

Лікування: загальні підтримуючі заходи, в т.ч. контроль показників життєво важливих функцій і спостереження за клінічним станом пацієнта.

Тенофовір ефективно виводиться шляхом гемодіалізу з коефіцієнтом екстракції приблизно 54%. Невідомо, чи виводиться тенофовір за допомогою перитонеального діалізу.

Лікарські препарати, що є індукторами P-gp (наприклад, рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенобарбітал або звіробій продірявлений), знижують концентрації тенофовіру алафенаміду в плазмі крові, що може призводити до втрати терапевтичного ефекту. Призначати такі лікарські препарати спільно з тенофовіру алафенамідом не рекомендується.

Одночасне застосування з лікарськими препаратами, що інгібують P-gp і BCRP, може підвищувати концентрацію тенофовіру алафенаміду в плазмі крові. Не рекомендується призначати тенофовіру алафенамід спільно з сильними інгібіторами P-gp.

Тенофовіру алафенамід є субстратом OATP1B1 і ОАТР1В3 in vitro. Активність OATP1B1 і/або ОАТР1В3 може чинити негативний вплив на розподіл тенофовіру алафенаміду в організмі.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 25 мг.
По 30 табл. у флаконі білого кольору місткістю 60 мл з ПЕВП, запаяному алюмінієвою фольгою, закупореному поліпропіленовою кришкою з системою захисту від відкриття дітьми.

Всередину флакона поміщають поглинач вологи (силікагель), 1 г. Вільний простір у флаконі заповнюють ватою з поліестеру.

По 1 фл. разом з інструкцією по застосуванню поміщають в пачку картонну.