Віктоза

Гіпоглікемічний

Ліраглутид є ацильованим аналогом людського ГПП-1, виробленим методом біотехнології рекомбінантної ДНК з використанням штаму Saccharomyces cerevisiae, має 97% гомологічності з людським ГПП-1, який зв'язується і активує рецептор ГПП-1 (ГПП-1 P) у людини.

Тривалий період напіввиведення препарату з плазми забезпечується трьома механізмами: самоасоціацією, в результаті якої відбувається уповільнене всмоктування препарату, зв'язуванням з альбуміном і вищим рівнем ферментативної стабільності щодо дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) та ферменту нейтральної ендопептидази (НЕП).

ГПП-1 є фізіологічним регулятором апетиту та споживання калорій, а рецептори ГПП-1 P розташовані в кількох областях головного мозку, що беруть участь у процесах регуляції апетиту.

В дослідженнях на тваринах периферичне введення ліраглутиду призводило до захоплення препарату в специфічних областях головного мозку, включаючи гіпоталамус, де ліраглутид шляхом специфічної активації рецепторів ГПП-1 P посилював сигнали насичення і послаблював сигнали голоду, тим самим призводячи до зменшення маси тіла.

Рецептори ГПП-1 P представлені також у специфічних областях серця, судин, імунної системи та нирок. Дослідження на тваринах показали, що ліраглутид попереджав подальший розвиток аортальних бляшок і знижував у них запалення. Крім того, ліраглутид мав сприятливий ефект на ліпіди в плазмі. При цьому ліраглутид не зменшував розмір вже існуючих бляшок.

Ліраглутид стимулює секрецію інсуліну і зменшує невиправдано високу секрецію глюкагону глюкозозалежним чином, а також покращує функцію бета-клітин підшлункової залози, що призводить до зниження концентрації глюкози натще і після прийому їжі. Механізм зниження концентрації глюкози також включає невелику затримку випорожнення шлунка.

Ліраглутид зменшує масу тіла у людини переважно шляхом зменшення маси жирової тканини. Зменшення маси тіла відбувається за рахунок зменшення споживання їжі. Ліраглутид не збільшує 24-годинний витрат енергії. Ліраглутид регулює апетит за допомогою посилення відчуття наповнення шлунка і насичення, одночасно послаблюючи відчуття голоду і зменшуючи передбачуване споживання їжі.

В довгострокових клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з надмірною масою тіла та ожирінням застосування ліраглутиду в поєднанні з низькокалорійною дієтою та посиленою фізичною активністю призводило до значного зниження маси тіла.

Абсорбція. Всмоктування ліраглутиду після п/к введення відбувається повільно, Tmax в плазмі — 8–12 год після введення дози препарату. Cmax ліраглутиду в плазмі після п/к ін'єкції в однократній дозі 0,6 мг становить 9,4 нмоль/л. При введенні ліраглутиду в дозі 1,8 мг середній показник його Css в плазмі (AUCτ/24) досягає приблизно 34 нмоль/л. Експозиція ліраглутиду (процес впливу препарату) посилюється пропорційно введеній дозі. Після введення ліраглутиду в однократній дозі внутрішньоіндивідуальний коефіцієнт варіації для AUC становить 11%. Абсолютна біодоступність ліраглутиду після п/к введення становить приблизно 55%.

Розподіл. Уявний Vd ліраглутиду в тканинах після п/к введення — 11–17 л. Середній Vd ліраглутиду після в/в введення — 0,07 л/кг. Ліраглутид значною мірою зв'язується з білками плазми крові (>98%).

Метаболізм. Протягом 24 год після введення здоровим добровольцям однократної дози міченого радіоактивним ізотопом (3H)-ліраглутиду головним компонентом плазми залишався незмінений ліраглутид. Були виявлені два метаболіти в плазмі (≤9 і ≤5% від рівня загальної радіоактивності в плазмі крові). Ліраглутид метаболізується подібно до великих білків, без участі якого-небудь специфічного органу як шляху виведення.

Виведення. Після введення дози (3H)-ліраглутиду незмінений ліраглутид не визначався в сечі або калі. Лише незначна частина введеної радіоактивності у вигляді пов'язаних з ліраглутидом метаболітів (6 і 5% відповідно) виводилася нирками або через кишечник. Радіоактивні речовини нирками або через кишечник виводяться в основному протягом перших 6–8 днів після введення дози препарату і представляють собою три метаболіти. Середній кліренс з організму після п/к введення ліраглутиду в однократній дозі становить приблизно 1,2 л/год з елімінаційним T1/2 приблизно 13 год.

Особливі групи пацієнтів

Похилий вік. Не потрібно корекції дози залежно від віку. Дані фармакокінетичних досліджень в групі здорових добровольців і аналіз фармакокінетичних даних, отриманих в популяції пацієнтів (від 18 до 80 років), свідчать про те, що вік не має клінічно значущого ефекту на фармакокінетичні властивості ліраглутиду.

Стать. Не потрібно корекції дози залежно від статі. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних, отриманих при дослідженні дії ліраглутиду у пацієнтів жіночої та чоловічої статі, і дані фармакокінетичних досліджень в групі здорових добровольців свідчать про те, що стать не має клінічно значущого ефекту на фармакокінетичні властивості ліраглутиду.

Етнічна приналежність. Не потрібно корекції дози залежно від етнічної приналежності. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних, отриманих при дослідженні дії ліраглутиду у пацієнтів білої, чорної, азіатської та латиноамериканської расових груп, свідчить про те, що етнічна приналежність не має клінічно значущого ефекту на фармакокінетичні властивості ліраглутиду.

Ожиріння. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних свідчить про те, що ІМТ не має клінічно значущого ефекту на фармакокінетичні властивості ліраглутиду.

Печінкова недостатність. Фармакокінетичні властивості ліраглутиду вивчалися в ході клінічного дослідження однократної дози препарату у пацієнтів з різним ступенем печінкової недостатності. В дослідження були включені пацієнти з печінковою недостатністю легкої ступені (за класифікацією Чайлд-П'ю тяжкість захворювання 5–6 балів) і тяжкою печінковою недостатністю (за класифікацією Чайлд-П'ю тяжкість захворювання >9 балів). Спостерігалося зниження експозиції ліраглутиду на 13–23% у пацієнтів з печінковою недостатністю легкої та середньої ступені тяжкості і значне зниження експозиції ліраглутиду (на 44%) у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкої ступені в порівнянні зі здоровими добровольцями.

Ниркова недостатність. Фармакокінетика ліраглутиду вивчалася у пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності в дослідженні однократної дози. В дане дослідження були включені суб'єкти з різним ступенем ниркової недостатності: від легкої (оцінка Cl креатиніну 50–80 мл/хв) до тяжкої (оцінка Cl креатиніну <30 мл/хв) і пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності, які потребують гемодіалізу. Ниркова недостатність не мала клінічно значущого ефекту на фармакокінетику ліраглутиду.

Діти та підлітки. Дослідження препарату Віктоза® у дітей не проводилося.

Для дорослих:

Препарат Віктоза показаний у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 на тлі дієти і фізичних вправ для досягнення глікемічного контролю в якості:
- монотерапії;
- комбінованої терапії з одним або кількома пероральними гіпоглікемічними препаратами (з метформіном, похідними сульфонілсечовини або тіазолідиндіонами), у пацієнтів, які не досягли адекватного глікемічного контролю на попередній терапії;
- комбінованої терапії з базальним інсуліном у пацієнтів, які не досягли адекватного глікемічного контролю на терапії препаратом Віктоза і метформіном.

- Гіперчутливість до ліраглутиду або будь-якої з допоміжних речовин у складі препарату;

- медулярний рак щитовидної залози в анамнезі, в тому числі в сімейному;

- множинна ендокринна неоплазія 2 типу;

- цукровий діабет 1 типу (ЦД1); діабетичний кетоацидоз (див. Особливі вказівки).

У зв'язку з відсутністю даних щодо ефективності та безпеки ліраглутиду, застосування препарату Віктоза® протипоказано при наступних станах/захворюваннях:

- вагітність і період грудного вигодовування (див. Застосування під час вагітності та в період грудного вигодовування);

- термінальна стадія ниркової недостатності (КК < 15 мл/хв);

- хронічна серцева недостатність (ХСН) IV функціонального класу (відповідно до класифікації NYHA (Нью-Йоркська кардіологічна асоціація));

- запальні захворювання кишечника (див. Особливі вказівки);

- діабетичний гастропарез (див. Особливі вказівки);

- дитячий вік до 10 років (див. Спосіб застосування та дози).

Не рекомендується до застосування у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня.

У пацієнтів з цукровим діабетом не можна застосовувати ліраглутид як заміну інсуліну.

Діабетичний кетоацидоз відзначався у пацієнтів, які отримували терапію інсуліном, після швидкого припинення або зниження дози інсуліну.

Застосування агоністів рецепторів ГПП-1 асоціювалося з розвитком гострого панкреатиту. Пацієнти повинні бути проінформовані про характерні симптоми гострого панкреатиту. У разі підозри на розвиток панкреатиту застосування ліраглутиду слід припинити; у разі підтвердження гострого панкреатиту терапію ліраглутидом відновлювати не слід.

Холелітіаз і холецистит можуть призвести до госпіталізації та холецистектомії. Пацієнти повинні бути проінформовані про характерні симптоми холелітіазу і холециститу.

Необхідно проінформувати пацієнта про ризик медулярного раку щитовидної залози і про симптоми пухлини щитовидної залози (ущільнення в області шиї, дисфагія, задишка, непроходяча охриплість голосу).

В період лікування слід проводити контроль ЧСС з інтервалами, відповідними звичайній клінічній практиці. Пацієнтів слід проінформувати про симптоми тахікардії (відчуття серцебиття або відчуття частого серцебиття в спокої). У пацієнтів з клінічно значущою постійною тахікардією в стані спокою слід припинити терапію ліраглутидом.

Пацієнти, які отримують ліраглутид, повинні бути проінформовані про потенційний ризик зневоднення, пов'язаний з побічними ефектами з боку ШКТ, і про необхідність профілактики гіповолемії.

Ризик розвитку гіпоглікемії може бути вищим у пацієнтів з ЦД2, які отримують у комбінації з похідними сульфонілсечовини. Цей ризик може бути зменшений шляхом зниження дози похідного сульфонілсечовини.

Пацієнтів необхідно контролювати щодо появи або погіршення депресії, суїцидальних думок або поведінки, і/або будь-яких несподіваних змін у настрої або поведінці. У пацієнтів з суїцидальними думками або поведінкою застосування ліраглутиду слід припинити.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами

Ліраглутид не впливає або незначно впливає на здатність до керування транспортними засобами та механізмами. У зв'язку з ризиком розвитку гіпоглікемії при застосуванні препарату, особливо при комбінованому застосуванні з препаратами сульфонілсечовини у пацієнтів з ЦД2, слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та механізмами.

З боку імунної системи: рідко - анафілактичні реакції.

З боку обміну речовин і харчування: часто - гіпоглікемія; нечасто - дегідратація.

Порушення психіки: часто - безсоння.

З боку нервової системи: часто - запаморочення, дисгевзія.

З боку серцево-судинної системи: нечасто - тахікардія.

З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювання, діарея, запор; часто - сухість у роті, диспепсія, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, біль у верхніх відділах живота, метеоризм, відрижка, здуття живота; нечасто - панкреатит, затримка випорожнення шлунка.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто - холелітіаз; нечасто - холецистит.

З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто - кропив'янка.

З боку сечовидільної системи: рідко - гостра ниркова недостатність, порушення функції нирок.

Загальні реакції: часто - реакції в місці введення, астенія, втомлюваність; нечасто - нездужання.

Вплив на результати лабораторних досліджень: часто - підвищення активності ліпази, підвищення активності амілази.

За даними клінічних досліджень і постреєстраційного застосування ліраглутиду, були зареєстровані випадки передозування з підвищенням дози до перевищення рекомендованої в 40 разів (72 мг). Був відзначений один випадок передозування з перевищенням дози в 10 разів (18 мг щоденно) протягом 7 міс.

Симптоми: як правило, пацієнти відзначали важку нудоту, блювання і діарею, але одужували без залишкових явищ. Ні у кого з пацієнтів не було відзначено гіпоглікемії важкого ступеня.

Лікування: у разі передозування препарату Віктоза рекомендується проведення відповідної симптоматичної терапії.

In vitro ліраглутид показав дуже низьку здатність до лікарської фармакокінетичної взаємодії, обумовленої метаболізмом в системі цитохрому Р450, а також зв'язуванням з білками плазми.

Діарея, яка іноді виникає при прийомі ліраглутиду, може впливати на всмоктування пероральних лікарських препаратів, які застосовуються одночасно.

На початку лікування ліраглутидом у пацієнтів, які отримують варфарин, рекомендується частіше проводити моніторинг MHO.

Розчин для підшкірного введення 6 мг/мл.
:По 3 мл в картридж зі скла 1 гідролітичного класу, закупорений диском з бромбутилової гуми/поліізопрену з одного боку і поршнем з бромбутилової гуми з іншого.
Картридж запаяний в пластикову одноразову шприц-ручку для багаторазових ін'єкцій. По 1, 2 або 3 пластикових одноразових шприц-ручки для багаторазових ін'єкцій разом з інструкцією по застосуванню в картонну пачку.
Кожна шприц-ручка (3 мл) містить 30 доз по 0,6 мг, 15 доз по 1,2 мг або 10 доз по 1,8 мг ліраглутиду.