Акліф

Комедонолітичний, ретиноїдоподібний.

Механізм дії

Крем Акліф містить 50 мікрограмів (мкг/г) (за масою) трифаротену — хімічно стабільного похідного терфенілової кислоти, що має ретиноїдну активність. Це потужний агоніст RARγ (γ-агоніст рецепторів ретиноїдної кислоти), що характеризується високою специфічністю до цього рецептора порівняно з RARα і RARβ (у 50 і 8 разів відповідно, без активності ретиноїдного Х-рецептора (RXR).

Крім того, в імморталізованих лініях кератиноцитів і реконструйованому епідермісі трифаротен модулює активність генів-мішеней ретиноїдів (диференціація і запальні процеси). Точний процес, за допомогою якого відбувається зниження вираженості акне, невідомий.

Фармакодинамічні ефекти

Трифаротен у моделі безшерстих мишей з мутацією rhino забезпечував виражену комедонолітичну активність зі зменшенням кількості комедонів і помітним підвищенням товщини епідермісу. У цій моделі трифаротен за комедонолітичним ефектом не поступався іншим відомим ретиноїдам при приблизно в 10 разів меншій дозі. Трифаротен також мав протизапальну і депігментуючу дію.

Клінічна ефективність і безпека

Застосування крему Акліф один раз на день, ввечері, протягом 12 тижнів оцінювали у двох рандомізованих багатоцентрових подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях у паралельних групах з ідентичним дизайном. У них взяли участь загалом 2420 пацієнтів віком від 9 років і старше, які страждали від вугрового висипу — акне (acne vulgaris) середнього і тяжкого ступеня з локалізацією на обличчі і тулубі.

В обох ключових дослідженнях використовували три ідентичні первинні кінцеві точки оцінки ефективності на обличчі і супутні кінцеві точки на тулубі: 1) відсоток ефективності за шкалами IGA (обличчя) і РGA (тулуб) (відсоток учасників з чистою і майже чистою шкірою і зі зміною принаймні на 2 бали від вихідного рівня) і абсолютне і відсоткове зменшення кількості уражень від вихідної кількості, 2) запальних і 3) незапальних елементів на 12-й тиждень.

Загалом 87% учасників дослідження були представниками європеоїдної раси, а 55% — жіночої статі. Тридцять чотири (1,4%) учасники були у віці від 9 до 11 років, 1128 (47%) — у віці від 12 до 17 років і 1258 (52%) — 18 років і старше. У всіх пацієнтів виявлено вугровий висип — акне (acne vulgaris) середнього і тяжкого ступеня на обличчі і у 99% — на тулубі. Вихідно у учасників виявлено від 7 до 200 (в середньому 36) запальних елементів на обличчі і від 0 до 220 (в середньому 38) на тулубі. Крім того, у учасників виявлено від 21 до 305 (в середньому 52) незапальних елементів на обличчі і від 0 до 260 (в середньому 46) на тулубі.

Ефективність при тривалому застосуванні

У тривалому (річному — 52 тижні), відкритому дослідженні з безпеки, в якому взяли участь 453 пацієнти віком від 9 років і старше з вугровим висипом (acne vulgaris) середнього і тяжкого ступеня з локалізацією на обличчі і тулубі, застосування крему Акліф клінічно значимо покращило стан акне за шкалами IGA і РGА:

- з 26,6% при візиті на 12-й тиждень до 65,1% при візиті на 52-й тиждень для обличчя;

- з 38,6% при візиті на 12-й тиждень до 66,9% при візиті на 52-й тиждень для тулуба відповідно.

Ефективність за шкалами IGA і РGА, досягнута у тих самих учасників, зросла з 22,0% на 12-й тиждень до 57,9% на 52-й тиждень.

Фармакокінетика трифаротену оцінювалася в дослідженні, що включало 19 дорослих учасників з вугровим висипом — акне (асnе vulgaris), які наносили крем Акліф один раз на день протягом 29 днів (добова доза варіювала від 1,5 до 2 г/день) на обличчя, надпліччя, грудну клітку і верхню частину спини.

Абсорбція. Абсорбцію трифаротену з крему Акліф оцінювали у дорослих і дітей (10–17 років), з акне. Учасникам протягом 30 днів один раз на день призначали крем Акліф по 2 г/день, наносячи його на обличчя, надпліччя, грудну клітку і верхню частину спини. Загалом рівні системного впливу були низькими і схожими у дорослих і дітей. Після 4 тижнів лікування у 7 з 19 (37%) дорослих пацієнтів рівень трифаротену в плазмі крові виміряли кількісно. Cmax становила від рівня нижче межі кількісного визначення (LOQ <5 пг/мл) до 10 пг/мл, і площа під фармакокінетичною кривою «плазмова концентрація — час» від 0 до 24 год (AUC0–24) становила від 75 до 104 пг·год/мл.

У 3 з 17 (18%) дітей системний вплив піддавався кількісній оцінці. Cmax становила від рівня нижче межі кількісного визначення (LOQ <5 пг/мл) до 9 пг/мл, і AUC0–24 становила від 89 до 106 пг·год/мл.

Після 2 тижнів місцевого застосування препарату як у дорослих, так і у дітей був досягнутий стабільний рівень концентрації препарату. Кумуляції при тривалому використанні не очікується.

Розподіл. Трифаротен проникає в шкіру з експоненціальним розподілом від рогового шару до епідермісу і дерми.

Дослідження in vitro показали, що трифаротен більш ніж на 99,9% зв'язаний з білками плазми. Значущого зв'язування трифаротену з еритроцитами не спостерігалося.

Біотрансформація. У дослідженнях in vitro з використанням мікросом печінки людини і рекомбінантних ферментів СYР450 було відзначено, що трифаротен переважно метаболізується ферментами СYР2С9, СYР3А4, СYР2С8 і меншою мірою СYР2В6.

Елімінація. Трифаротен екскретується переважно з калом.

Потенціал фармакокінетичної лікарської взаємодії

Дослідження in vitro показали, що крем Акліф у досяжних після місцевого застосування системних концентраціях не інгібував ізоферменти Р450 СYР1А2, СYР2В6, СYР2С8, СYР2С9, СYР2С19, СYР2D6 і СYР3А4, а також не індукував ізоферменти СYР1А2, СYР2В6, СYР3А4.

Дослідження in vitro показали, що крем Акліф у досяжних після місцевого застосування системних концентраціях не інгібує переносники захоплення МАТЕ, ОАТР, ОАТ, ОСТ, а також переносники виділення ВСRР, РgР, ВSЕР, МРR.

Фармакокінетика в особливих популяціях

Діти. Стійкі Cmax становили від рівня нижче 5 до 9 пг/мл, і AUC0–24 становила від 89 до 106 пг·год/мл у дітей (від 10 до 17 років). Після 2 тижнів місцевого застосування у пацієнтів був досягнутий стабільний рівень концентрації препарату. Ефекту накопичення препарату при тривалому використанні не очікується.

Для дорослих:

Для дітей:

Крем Акліф показаний до застосування пацієнтам віком старше 12 років і у дорослих пацієнтів для зовнішньої терапії вугрового висипу — акне (acne vulgaris) середнього і тяжкого ступеня за наявності численних комедонів, папул і пустул на обличчі і/або тулубі.

- підвищена чутливість до трифаротену або до будь-якого іншого компонента препарату;
- вагітність;
- планування вагітності;
- дитячий вік до 12 років (безпека і ефективність не встановлені).

При застосуванні крему Акліф можуть розвинутися почервоніння, лущення, сухість і печіння шкіри. Щоб знизити ризик виникнення таких реакцій, пацієнтам рекомендують з моменту початку лікування застосовувати зволожуючі засоби, а за необхідності зменшувати частоту застосування крему Акліф або тимчасово призупиняти його застосування. Незважаючи на заходи щодо зниження ризику, при збереженні тяжких реакцій лікування може бути припинено.

Препарат не слід наносити на порізи, садна, екзематозну шкіру або шкіру з сонячними опіками.

Слід уникати використання воску як методу депіляції на ділянках шкіри, на які наноситься препарат Акліф, як і у випадку з іншими ретиноїдами.

При підозрі на реакцію гіперчутливості на будь-який з компонентів препарату застосування препарату Акліф має бути припинено. Необхідно проявляти обережність при застосуванні косметичних засобів з десквамативним (відлущувальним), подразнюючим або підсушуючим дією, оскільки при застосуванні разом з цим лікарським препаратом вони можуть надавати додаткову подразнюючу дію.

Слід уникати потрапляння препарату на область очей, рота, носових проходів і слизових оболонок. При потраплянні препарату в очі, на повіки, губи або слизові оболонки слід негайно промити їх великою кількістю теплої води.

Рекомендовано уникати надмірного впливу на шкіру сонячного світла або штучного ультрафіолетового випромінювання при застосуванні препарату.

Якщо уникнути впливу сонячних променів не вдається, необхідно застосовувати водостійкий сонцезахисний крем широкого спектра з фактором захисту від сонця (SPF) не менше 30 і закривати шкіру одягом (наприклад, носити капелюх і сорочку).

Допоміжні речовини

Препарат містить пропіленгліколь (Е1520), який може викликати подразнення шкіри.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

Препарат Акліф не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами.

Подібно до всіх лікарських препаратів, препарат Акліф, може викликати небажані реакції, однак вони виникають не у всіх.

Часто-можуть виникати не більше ніж у 1 людини з 10:
• Подразнення в місці нанесення;
• Свербіж в місці нанесення;
• Сонячний опік в місці нанесення.

Нечасто - можуть виникати не більше ніж у 1 людини з 100:
• Біль в місці нанесення;
• Шкірна алергічна реакція;
• Висип;
• Зміна кольору шкіри в місці нанесення (знебарвлення шкіри);
• Ерозії в місці нанесення (поява вологих ділянок шкіри з почервонінням);
• Набряк в місці нанесення;
• Акне;
• Сухість шкіри;
• Подразнення;
• Еритема (почервоніння шкіри).

Рідко - можуть виникати не більше ніж у 1 людини з 1000:
• Кропив'янка;
• Везикули (бульбашки);
• Еритема в місці нанесення;
• Екзема або ксеротична екзема (суха шкіра з лусочками і тріщинами);
• Себорейний дерматит (червона, луската і свербляча шкіра);
• Відчуття печіння шкіри;
• Тріщини на шкірі;
• Гіперпігментація (потемніння шкіри);
• Лущення або набряк шкіри повік;
• Сухість губ;
• Почервоніння обличчя.

Небажані реакції, зазвичай пов'язані із застосуванням крему Акліф, включають легкі і помірні реакції в місці застосування, такі як подразнення шкіри з почервонінням, сухістю, лущенням, поколюванням і/або печінням шкіри.
Якщо Ви відчуваєте стійке подразнення шкіри протягом перших кількох тижнів застосування крему Акліф, проконсультуйтеся з лікарем.

Шкірні небажані реакції, такі як подразнення шкіри, сухість і почервоніння зустрічаються при застосуванні крему Акліф. Ці реакції зазвичай виникають на початку курсу лікування і їх вираженість поступово зменшується з часом. У подібних ситуаціях лікар може порадити Вам застосовувати засоби, що зволожують шкіру, застосовувати крем Акліф рідше або припинити його застосування на короткий час або повністю.

Симптоми: при застосуванні препарату відповідно до інструкції з застосування передозування малоймовірне. Надмірне нанесення препарату може призвести до сильного почервоніння, лущення і дискомфорту шкіри. У такому випадку лікування препаратом слід припинити до повного зникнення симптомів подразнення.

Лікування: при випадковому проковтуванні навіть незначної кількості препарату слід промити шлунок і за необхідності провести відповідну симптоматичну терапію. Багаторазове проковтування препарату може призвести до тих самих побічних ефектів, що і надмірний пероральний прийом вітаміну А.

Клінічне дослідження лікарської взаємодії показало, що місцеве застосування трифаротену не впливає на концентрації в крові прийнятих всередину гормональних контрацептивів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу).

Вплив інших лікарських засобів на препарат Акліф

Даних про потенціал фармакодинамічної взаємодії трифаротену немає. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні косметичних засобів з відлущувальним, подразнюючим або підсушуючим дією через можливий додатковий подразнюючий ефект.

Дослідження на експериментальних моделях

Не очікується клінічно значущих взаємодій трифаротену при застосуванні в поєднанні з флуконазолом (помірний інгібітор CYP2C9 і CYP3A).

Крем для зовнішнього застосування.
По 15, 30 і 75 г у флаконі з поліпропілену (ПП) з дозуючим пристроєм з ПП і захисною кришкою з ПП.
По 1 фл. разом з інструкцією з застосування (листком-вкладишем) поміщають у картонну пачку.