Алувія
Aluvia
Аналоги (дженерики, синоніми)
Калетра, Калідовір, Лопінавір + Ритонавір, Лопіріта
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: "Aluvia" 200/50 mg
D.t.d. № 120 in tabl.
S. По 2 таблетки 2 рази на добу
D.t.d. № 120 in tabl.
S. По 2 таблетки 2 рази на добу
Фармакологічні властивості
Противірусне.
Фармакодинаміка
Лопінавір – інгібітор протеаз ВІЛ-1 і ВІЛ-2 – запобігає розщепленню gag-pol-поліпротеїну, що призводить до продукції незрілого неінфекційного вірусу.
Ритонавір – пептидоміметичний інгібітор ВІЛ-1 і ВІЛ-2 аспартил протеаз, для перорального застосування. Гальмування ВІЛ-протеази робить цей фермент нездатним до обробки попередника gag pol поліпротеїну, що призводить до утворення морфологічно незрілих ВІЛ-часток, не здатних до ініціювання нових циклів інфікування. Ритонавір має селективну спорідненість до ВІЛ-протеази і низьку інгібуючу активність проти аспартил-протеаз людини.
Ритонавір – пептидоміметичний інгібітор ВІЛ-1 і ВІЛ-2 аспартил протеаз, для перорального застосування. Гальмування ВІЛ-протеази робить цей фермент нездатним до обробки попередника gag pol поліпротеїну, що призводить до утворення морфологічно незрілих ВІЛ-часток, не здатних до ініціювання нових циклів інфікування. Ритонавір має селективну спорідненість до ВІЛ-протеази і низьку інгібуючу активність проти аспартил-протеаз людини.
Фармакокінетика
Не встановлено суттєвих відмінностей у фармакокінетичних параметрах у здорових дорослих добровольців і у ВІЛ-інфікованих осіб. Лопінавір практично повністю розпадається під дією CYP3A. Ритонавір гальмує метаболічний розпад лопінавіру, і таким чином, обумовлює збільшення концентрації лопінавіру в плазмі крові. Середня концентрація лопінавіру в рівноважному стані вища в 15-20 разів, порівняно з концентрацією ритонавіру. Концентрація ритонавіру в плазмі крові становить менше 7 % від концентрації, яка спостерігається після введення ритонавіру в дозі 600 мг двічі на добу. Антивірусна ефективна концентрація EC50 лопінавіру приблизно в 10 разів нижча, ніж концентрація ритонавіру. Антивірусна активність препарату Алувія обумовлена присутністю лопінавіру.
Всмоктування: максимальна концентрація (Сmax) лопінавіру в плазмі крові становить 9.6 4.4 мкг/мл приблизно через 4 години після введення. Середня мінімальна концентрація в рівноважному стані перед введенням ранкової дози становить 5.5 4.0 мкг/мл. Величина AUC для лопінавіру через 12 годин після введення становить 82.8 44.5 мкг/год/мл. Величина абсолютної біодоступності лопінавіру при введенні разом з ритонавіром у людини не встановлена. Немає значимих змін величин Сmax і AUCinf при застосуванні Алувії після прийому жирної їжі (872 Ккал, 56 % жирів) і натщесерце.
Розподіл: в рівноважному стані приблизно 98-99 % лопінавіру зв'язується з білками плазми.
Метаболічний розпад: лопінавір метаболізується, переважно, шляхом окислення. Лопінавір інтенсивно розпадається в печінці під дією системи цитохрому Р450, зокрема, ізоферменту CYP3A. Ритонавір є потужним інгібітором активності CYP3A і, тим самим, гальмує розпад лопінавіру і обумовлює збільшення його концентрації в плазмі крові.
Виведення: період напіввиведення лопінавіру протягом 12-годинного перерви між введеннями препарату, в середньому, становить 5-6 годин, а кліренс лопінавіру дорівнює 6-7 л/год.
Фармакокінетика у дітей. Стійкі середні рівні AUC, Сmax і Сmin становили 72.6 31.1 ггод/мл, 8.2 2.9 г/мл і 3.4 2.1 г/мл, відповідно після лопінавір/ритонавір в пероральному розчині в дозах 230мг/57.5 мг/ м2 без невірапіну, і 85.8 36.9 ггод/мл, 10.0 3.3 г/мл і 3.6 3.5 г/мл, відповідно, після лопінавір/ритонавір в пероральному розчині в дозах 300мг/75 мг/ м2 в комбінації з невірапіном.
Пацієнти похилого віку. Ніяких відмінностей, залежних від віку або спадковості не виявлено.
Ниркова недостатність. Нирковий кліренс лопінавіру незначний, зменшення загального кліренсу у хворих з нирковою недостатністю не очікується.
Печінкова недостатність. Спостерігається обмежене збільшення загальної концентрації лопінавіру приблизно на 30 %, яке не має клінічного значення.
Всмоктування: максимальна концентрація (Сmax) лопінавіру в плазмі крові становить 9.6 4.4 мкг/мл приблизно через 4 години після введення. Середня мінімальна концентрація в рівноважному стані перед введенням ранкової дози становить 5.5 4.0 мкг/мл. Величина AUC для лопінавіру через 12 годин після введення становить 82.8 44.5 мкг/год/мл. Величина абсолютної біодоступності лопінавіру при введенні разом з ритонавіром у людини не встановлена. Немає значимих змін величин Сmax і AUCinf при застосуванні Алувії після прийому жирної їжі (872 Ккал, 56 % жирів) і натщесерце.
Розподіл: в рівноважному стані приблизно 98-99 % лопінавіру зв'язується з білками плазми.
Метаболічний розпад: лопінавір метаболізується, переважно, шляхом окислення. Лопінавір інтенсивно розпадається в печінці під дією системи цитохрому Р450, зокрема, ізоферменту CYP3A. Ритонавір є потужним інгібітором активності CYP3A і, тим самим, гальмує розпад лопінавіру і обумовлює збільшення його концентрації в плазмі крові.
Виведення: період напіввиведення лопінавіру протягом 12-годинного перерви між введеннями препарату, в середньому, становить 5-6 годин, а кліренс лопінавіру дорівнює 6-7 л/год.
Фармакокінетика у дітей. Стійкі середні рівні AUC, Сmax і Сmin становили 72.6 31.1 ггод/мл, 8.2 2.9 г/мл і 3.4 2.1 г/мл, відповідно після лопінавір/ритонавір в пероральному розчині в дозах 230мг/57.5 мг/ м2 без невірапіну, і 85.8 36.9 ггод/мл, 10.0 3.3 г/мл і 3.6 3.5 г/мл, відповідно, після лопінавір/ритонавір в пероральному розчині в дозах 300мг/75 мг/ м2 в комбінації з невірапіном.
Пацієнти похилого віку. Ніяких відмінностей, залежних від віку або спадковості не виявлено.
Ниркова недостатність. Нирковий кліренс лопінавіру незначний, зменшення загального кліренсу у хворих з нирковою недостатністю не очікується.
Печінкова недостатність. Спостерігається обмежене збільшення загальної концентрації лопінавіру приблизно на 30 %, яке не має клінічного значення.
Спосіб застосування
Для дорослих:
По 400/100 мг (2 таблетки по 200/50 мг), 2 рази на добу.
По 800/200 мг (4 таблетки по 200/50 мг), 1 раз на добу, у пацієнтів з менше ніж 3-ма лопінавір-асоційованими мутаціями, незалежно від прийому їжі. Недостатньо даних про застосування Алувії 1 раз на день у пацієнтів з 3-ма і більше лопінавір-асоційованими мутаціями.
Алувія не повинна застосовуватися один раз на добу в комбінації з фенобарбіталом, фенітоїном, карбамазепіном.
Супутня терапія
Омепразол і ранітидин. Алувія може використовуватися в комбінації з препаратами, що знижують кислотність (омепразол і ранітидин) без корекції дози.
Ефавіренз, невірапін, ампренавір, нелфінавір. Слід врахувати необхідність підвищення дози Алувії до 500/125 мг 2 рази на добу (2 таблетки по 200/50 мг і 1 таблетка по 100/25 мг) при застосуванні в комбінації з ефавірензом, невірапіном, ампренавіром або нелфінавіром у пацієнтів, раніше отримували лікування, і у яких можна припустити зниження чутливості до лопінавіру (дані анамнезу про лікування або лабораторні дані). Не слід застосовувати Алувію один раз на добу в комбінації з ефавірензом, невірапіном, ампренавіром або нелфінавіром.
По 800/200 мг (4 таблетки по 200/50 мг), 1 раз на добу, у пацієнтів з менше ніж 3-ма лопінавір-асоційованими мутаціями, незалежно від прийому їжі. Недостатньо даних про застосування Алувії 1 раз на день у пацієнтів з 3-ма і більше лопінавір-асоційованими мутаціями.
Алувія не повинна застосовуватися один раз на добу в комбінації з фенобарбіталом, фенітоїном, карбамазепіном.
Супутня терапія
Омепразол і ранітидин. Алувія може використовуватися в комбінації з препаратами, що знижують кислотність (омепразол і ранітидин) без корекції дози.
Ефавіренз, невірапін, ампренавір, нелфінавір. Слід врахувати необхідність підвищення дози Алувії до 500/125 мг 2 рази на добу (2 таблетки по 200/50 мг і 1 таблетка по 100/25 мг) при застосуванні в комбінації з ефавірензом, невірапіном, ампренавіром або нелфінавіром у пацієнтів, раніше отримували лікування, і у яких можна припустити зниження чутливості до лопінавіру (дані анамнезу про лікування або лабораторні дані). Не слід застосовувати Алувію один раз на добу в комбінації з ефавірензом, невірапіном, ампренавіром або нелфінавіром.
Для дітей:
Препарат Алувія не слід застосовувати один раз на день у пацієнтів дитячого віку.
У дітей з масою тіла 35 кг (старше 10 років) і більше або з площею поверхні тіла (ППТ)* 1,4 м2 або більше застосовується доросла доза 400/100 мг 2 рази на добу (без супутнього застосування ефавіренза, невірапіна нелфінавіра або ампренавіра).
* Площа поверхні тіла може бути розрахована за наступною формулою:
ППТ (м2) = √ (Зріст (см) X маса тіла (кг) / 3600)
У дітей з масою тіла 35 кг (старше 10 років) і більше або з площею поверхні тіла (ППТ)* 1,4 м2 або більше застосовується доросла доза 400/100 мг 2 рази на добу (без супутнього застосування ефавіренза, невірапіна нелфінавіра або ампренавіра).
* Площа поверхні тіла може бути розрахована за наступною формулою:
ППТ (м2) = √ (Зріст (см) X маса тіла (кг) / 3600)
Показання
- лікування ВІЛ-інфікованих пацієнтів у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами
Протипоказання
Тяжка печінкова недостатність; одночасне застосування препаратів, кліренс яких значно залежить від метаболізму за допомогою ізоферменту CYP3A. До таких препаратів належать астемізол, блонансерин, терфенадин, мідазолам (при пероральному застосуванні), триазолам, цизаприд, пімозид, салметерол, силденафіл (тільки у випадку лікування легеневої гіпертензії), тадалафіл (тільки у випадку лікування легеневої гіпертензії), варденафіл, аванафіл, вориконазол, алкалоїди ріжків (наприклад, ерготамін і дигідроерготамін, ергометрин і метилергометрин), інгібітори ГМГ-КоА редуктази (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавір, алфузозин, фузидова кислота (при лікуванні шкірних інфекцій), аміодарон, кветіапін; одночасне застосування з препаратами звіробою, боцепревіром, симепревіром; одночасне застосування з кетоконазолом і ітраконазолом у високих дозах (більше 200 мг/добу); одночасне застосування стандартної дози комбінації з рифампіцином; одночасне застосування комбінації і типранавіру з низькою дозою ритонавіру; дитячий вік до 6 місяців; дитячий вік до 3 років (для лікарських форм, призначених для дітей старше 3 років і дорослих); застосування комбінації 1 раз/добу в поєднанні з карбамазепіном, фенобарбіталом або фенітоїном; застосування комбінації в поєднанні з препаратами ефавіренз, невірапін, ампренавір або нелфінавір; застосування комбінації у дітей і підлітків до 18 років; застосування комбінації при вагітності; підвищена чутливість до лопінавіру і/або ритонавіру.
З обережністю
Вірусний гепатит В і С; цироз печінки; печінкова недостатність легкої і середньої тяжкості; підвищення активності печінкових ферментів; панкреатит; гемофілія А і В; дисліпідемія (гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія); пацієнти похилого віку старше 65 років; пацієнти з органічними захворюваннями серця, пацієнти з розладами провідної системи серця в анамнезі або пацієнти, які приймають препарати, що подовжують інтервал PR (такі як верапаміл або атазанавір), або препарати, що подовжують інтервал QT (фенірамін, хінідин, еритроміцин, кларитроміцин); одночасне застосування з препаратами для лікування еректильної дисфункції, а саме з силденафілом, тадалафілом; одночасне застосування з фентанілом, розувастатином, бупропіоном, вдихуваними або введеними через ніс ГКС (наприклад, флутиказоном, будесонідом), з антиаритмічними препаратами (такими як бепридил, лідокаїн і хінідин), з дигоксином, ламотриджином, вальпроєвою кислотою, бедаквіліном, з тразодоном.
З обережністю
Вірусний гепатит В і С; цироз печінки; печінкова недостатність легкої і середньої тяжкості; підвищення активності печінкових ферментів; панкреатит; гемофілія А і В; дисліпідемія (гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія); пацієнти похилого віку старше 65 років; пацієнти з органічними захворюваннями серця, пацієнти з розладами провідної системи серця в анамнезі або пацієнти, які приймають препарати, що подовжують інтервал PR (такі як верапаміл або атазанавір), або препарати, що подовжують інтервал QT (фенірамін, хінідин, еритроміцин, кларитроміцин); одночасне застосування з препаратами для лікування еректильної дисфункції, а саме з силденафілом, тадалафілом; одночасне застосування з фентанілом, розувастатином, бупропіоном, вдихуваними або введеними через ніс ГКС (наприклад, флутиказоном, будесонідом), з антиаритмічними препаратами (такими як бепридил, лідокаїн і хінідин), з дигоксином, ламотриджином, вальпроєвою кислотою, бедаквіліном, з тразодоном.
Особливі вказівки
Фармакокінетичні дані свідчать про те, що у ВІЛ-позитивних хворих з гепатитом С і легким або середньої тяжкості порушенням функції печінки можливо збільшення концентрації лопінавіру в плазмі крові приблизно на 30%, а також зниження його зв'язування з білками плазми крові. При наявності у пацієнта гепатиту В або С або значного збільшення активності амінотрансфераз перед початком лікування підвищений ризик подальшого їх збільшення.
У пацієнтів з уже існуючими порушеннями з боку печінки, включаючи хронічні гепатити, спостерігається підвищена частота порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії. У зв'язку з цим необхідно проводити ретельний моніторинг відповідно до стандартної клінічної практики. У разі погіршення стану пацієнтів терапію лопінавіром/ритонавіром слід скасувати.
ВІЛ-інфіковані пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, знаходяться в групі підвищеного ризику розвитку серйозних і потенційно смертельних побічних ефектів. Вони зазвичай спостерігалися у хворих з прогресуючою ВІЛ-інфекцією і супутнім хронічним гепатитом або цирозом печінки, які отримували надмірну лікарську терапію. Причинно-наслідковий зв'язок таких випадків з терапією лопінавіром/ритонавіром не встановлено.
У постмаркетинговий період у ВІЛ-інфікованих хворих, які отримували інгібітори протеаз, були зареєстровані випадки розвитку і декомпенсації цукрового діабету і гіперглікемії. Для лікування цих станів в деяких випадках доводилося призначати інсулін або пероральні гіпоглікемічні препарати, або підвищувати їх дози. В деяких випадках розвивався діабетичний кетоацидоз. У деяких хворих гіперглікемія зберігалася після скасування інгібітора протеаз. Повідомлення про ці випадки надходили в добровільному порядку, тому оцінити їх частоту і зв'язок з терапією інгібіторами протеаз не представляється можливим. При застосуванні лопінавіру/ритонавіру у пацієнтів з цукровим діабетом необхідно моніторити концентрацію глюкози в крові.
У пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією підвищений ризик розвитку гіпертригліцеридемії і панкреатиту, а у хворих з панкреатитом в анамнезі підвищений ризик його рецидиву під час лікування лопінавіром/ритонавіром. Пацієнтів, у яких спостерігаються нудота, блювота, біль у животі або відхилення лабораторних показників (наприклад, підвищені активності ліпази або амілази), слід обстежити, і в разі підтвердження діагнозу панкреатит, лікування даною комбінацією слід припинити.
У хворих на гемофілію типу А і В при лікуванні інгібіторами протеаз описані випадки кровотеч, включаючи спонтанне утворення підшкірних гематом і розвиток гемартрозу. Деяким пацієнтам призначали додаткові дози фактора VIII. Більш ніж у половині описаних випадків лікування інгібіторами протеаз вдалося продовжити або відновити.
На тлі прийому лопінавір/ритонавір у деяких пацієнтів відзначалося помірне безсимптомне подовження інтервалу PR. При прийомі лопінавіру/ритонавіру рідко повідомлялося про випадки AV-блокади II і III ступеня у хворих з органічним захворюванням серця і існуючими раніше розладами провідної системи серця або у хворих, які приймають препарати, що подовжують інтервал PR (такі як верапаміл або атазанавір). У таких пацієнтів лопінавір/ритонавір слід застосовувати з обережністю.
На тлі антиретровірусної терапії спостерігали перерозподіл/накопичення жирової тканини з відкладенням у центральних частинах тіла, в області спини, шиї, появою "горба буйвола", зменшенням жирових відкладень на обличчі і кінцівках, збільшенням молочних залоз і кушингоїдом. Механізм і віддалені наслідки цих небажаних явищ не відомі. Їх зв'язок з терапією комбінацією лопінавір/ритонавір не встановлена.
Високий ризик розвитку липодистрофії пов'язаний з індивідуальними особливостями, такими як похилий вік, супутня терапія (тривала антиретровірусна терапія і пов'язані з нею метаболічні порушення). Клінічне обстеження повинно включати оцінку як фізичних ознак перерозподілу жиру, так і лабораторних показників (вимірювання натщесерце ліпідів у сироватці крові і концентрації глюкози в крові). Лікування порушення ліпідного обміну слід проводити відповідно до стандартної клінічної практики.
Лікування лопінавіром/ритонавіром призводило до збільшення концентрацій загального холестерину і тригліцеридів. Перед початком лікування лопінавіром/ритонавіром і регулярно під час терапії слід контролювати концентрації тригліцеридів і холестерину. При наявності ліпідних порушень показана відповідна терапія. Особливу обережність слід дотримуватися при призначенні лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з високими вихідними концентраціями ліпідів у крові і порушеннями обміну ліпідів в анамнезі. Лікування порушень ліпідного обміну слід проводити відповідно до стандартної клінічної практики.
У хворих, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію, в т.ч. з застосуванням лопінавіру/ритонавіру, спостерігали розвиток синдрому відновлення імунітету. На тлі відновлення імунної функції на початку комбінованої антиретровірусної терапії можливо загострення безсимптомних або залишкових опортуністичних інфекцій (викликаних такими збудниками, як Mycobacterium avium, цитомегаловірус, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) або Mycobacterium tuberculosis), що може вимагати додаткового обстеження і лікування.
На тлі розвитку синдрому відновлення імунітету спостерігалося розвиток аутоімунних захворювань, таких як хвороба Грейвса, поліміозит і синдром Гійєна-Барре, однак термін виникнення цих явищ може значно варіювати і становити кілька місяців від початку терапії.
Відомо, що багато факторів відіграють роль в етіології остеонекрозу (прийом ГКС, зловживання алкоголем, високий ІМТ, виражена імунносупресія та інші). Зокрема, повідомляється про випадки розвитку остеонекрозу у хворих з прогресуючою ВІЛ-інфекцією і/або тривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Тому таким пацієнтам необхідно рекомендувати звернення до лікаря при появі болю, скутості в суглобах і порушенні рухової функції.
Застосування у пацієнтів похилого віку
Кількість хворих у віці 65 років і старше була недостатньою для оцінки можливих відмінностей їх відповіді на лікування лопінавіром/ритонавіром порівняно з такою у пацієнтів більш молодого віку. При застосуванні лопінавіру/ритонавіру у літніх пацієнтів слід дотримуватися обережності, враховуючи підвищену частоту зниження функції печінки, нирок або серця, супутні захворювання і супутню терапію.
Застосування у дітей
Безпека і фармакокінетичний профіль лопінавіру/ритонавіру у дітей у віці до 6 міс не встановлені. У ВІЛ-інфікованих дітей у віці від 6 місяців до 18 років профіль побічних ефектів у клінічному дослідженні був схожий з таким у дорослих.
Застосування лопінавіру/ритонавіру 1 раз/добу у дітей протипоказано.
У пацієнтів з уже існуючими порушеннями з боку печінки, включаючи хронічні гепатити, спостерігається підвищена частота порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії. У зв'язку з цим необхідно проводити ретельний моніторинг відповідно до стандартної клінічної практики. У разі погіршення стану пацієнтів терапію лопінавіром/ритонавіром слід скасувати.
ВІЛ-інфіковані пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, знаходяться в групі підвищеного ризику розвитку серйозних і потенційно смертельних побічних ефектів. Вони зазвичай спостерігалися у хворих з прогресуючою ВІЛ-інфекцією і супутнім хронічним гепатитом або цирозом печінки, які отримували надмірну лікарську терапію. Причинно-наслідковий зв'язок таких випадків з терапією лопінавіром/ритонавіром не встановлено.
У постмаркетинговий період у ВІЛ-інфікованих хворих, які отримували інгібітори протеаз, були зареєстровані випадки розвитку і декомпенсації цукрового діабету і гіперглікемії. Для лікування цих станів в деяких випадках доводилося призначати інсулін або пероральні гіпоглікемічні препарати, або підвищувати їх дози. В деяких випадках розвивався діабетичний кетоацидоз. У деяких хворих гіперглікемія зберігалася після скасування інгібітора протеаз. Повідомлення про ці випадки надходили в добровільному порядку, тому оцінити їх частоту і зв'язок з терапією інгібіторами протеаз не представляється можливим. При застосуванні лопінавіру/ритонавіру у пацієнтів з цукровим діабетом необхідно моніторити концентрацію глюкози в крові.
У пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією підвищений ризик розвитку гіпертригліцеридемії і панкреатиту, а у хворих з панкреатитом в анамнезі підвищений ризик його рецидиву під час лікування лопінавіром/ритонавіром. Пацієнтів, у яких спостерігаються нудота, блювота, біль у животі або відхилення лабораторних показників (наприклад, підвищені активності ліпази або амілази), слід обстежити, і в разі підтвердження діагнозу панкреатит, лікування даною комбінацією слід припинити.
У хворих на гемофілію типу А і В при лікуванні інгібіторами протеаз описані випадки кровотеч, включаючи спонтанне утворення підшкірних гематом і розвиток гемартрозу. Деяким пацієнтам призначали додаткові дози фактора VIII. Більш ніж у половині описаних випадків лікування інгібіторами протеаз вдалося продовжити або відновити.
На тлі прийому лопінавір/ритонавір у деяких пацієнтів відзначалося помірне безсимптомне подовження інтервалу PR. При прийомі лопінавіру/ритонавіру рідко повідомлялося про випадки AV-блокади II і III ступеня у хворих з органічним захворюванням серця і існуючими раніше розладами провідної системи серця або у хворих, які приймають препарати, що подовжують інтервал PR (такі як верапаміл або атазанавір). У таких пацієнтів лопінавір/ритонавір слід застосовувати з обережністю.
На тлі антиретровірусної терапії спостерігали перерозподіл/накопичення жирової тканини з відкладенням у центральних частинах тіла, в області спини, шиї, появою "горба буйвола", зменшенням жирових відкладень на обличчі і кінцівках, збільшенням молочних залоз і кушингоїдом. Механізм і віддалені наслідки цих небажаних явищ не відомі. Їх зв'язок з терапією комбінацією лопінавір/ритонавір не встановлена.
Високий ризик розвитку липодистрофії пов'язаний з індивідуальними особливостями, такими як похилий вік, супутня терапія (тривала антиретровірусна терапія і пов'язані з нею метаболічні порушення). Клінічне обстеження повинно включати оцінку як фізичних ознак перерозподілу жиру, так і лабораторних показників (вимірювання натщесерце ліпідів у сироватці крові і концентрації глюкози в крові). Лікування порушення ліпідного обміну слід проводити відповідно до стандартної клінічної практики.
Лікування лопінавіром/ритонавіром призводило до збільшення концентрацій загального холестерину і тригліцеридів. Перед початком лікування лопінавіром/ритонавіром і регулярно під час терапії слід контролювати концентрації тригліцеридів і холестерину. При наявності ліпідних порушень показана відповідна терапія. Особливу обережність слід дотримуватися при призначенні лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з високими вихідними концентраціями ліпідів у крові і порушеннями обміну ліпідів в анамнезі. Лікування порушень ліпідного обміну слід проводити відповідно до стандартної клінічної практики.
У хворих, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію, в т.ч. з застосуванням лопінавіру/ритонавіру, спостерігали розвиток синдрому відновлення імунітету. На тлі відновлення імунної функції на початку комбінованої антиретровірусної терапії можливо загострення безсимптомних або залишкових опортуністичних інфекцій (викликаних такими збудниками, як Mycobacterium avium, цитомегаловірус, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) або Mycobacterium tuberculosis), що може вимагати додаткового обстеження і лікування.
На тлі розвитку синдрому відновлення імунітету спостерігалося розвиток аутоімунних захворювань, таких як хвороба Грейвса, поліміозит і синдром Гійєна-Барре, однак термін виникнення цих явищ може значно варіювати і становити кілька місяців від початку терапії.
Відомо, що багато факторів відіграють роль в етіології остеонекрозу (прийом ГКС, зловживання алкоголем, високий ІМТ, виражена імунносупресія та інші). Зокрема, повідомляється про випадки розвитку остеонекрозу у хворих з прогресуючою ВІЛ-інфекцією і/або тривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Тому таким пацієнтам необхідно рекомендувати звернення до лікаря при появі болю, скутості в суглобах і порушенні рухової функції.
Застосування у пацієнтів похилого віку
Кількість хворих у віці 65 років і старше була недостатньою для оцінки можливих відмінностей їх відповіді на лікування лопінавіром/ритонавіром порівняно з такою у пацієнтів більш молодого віку. При застосуванні лопінавіру/ритонавіру у літніх пацієнтів слід дотримуватися обережності, враховуючи підвищену частоту зниження функції печінки, нирок або серця, супутні захворювання і супутню терапію.
Застосування у дітей
Безпека і фармакокінетичний профіль лопінавіру/ритонавіру у дітей у віці до 6 міс не встановлені. У ВІЛ-інфікованих дітей у віці від 6 місяців до 18 років профіль побічних ефектів у клінічному дослідженні був схожий з таким у дорослих.
Застосування лопінавіру/ритонавіру 1 раз/добу у дітей протипоказано.
Побічні ефекти
Дорослі
Визначення частоти побічних реакцій:
дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, але
Визначення частоти побічних реакцій:
дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, але
Передозування
Симптоми: посилення побічних дій.
Лікування: загальна підтримуюча терапія на тлі спостереження за життєво важливими функціями організму і клінічним станом хворого. Специфічного антидоту немає. За показаннями проводять промивання шлунка, застосовують активоване вугілля. Оскільки Алувія активно зв'язується з білками плазми, проведення діалізу не призведе до суттєвого виведення препарату з організму.
Форма випуску та упаковка
По 120 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флакони з поліетилену. По 1 флакону разом з інструкцією по застосуванню на державній та російській мовах поміщають у пачку з картону.
Лікування: загальна підтримуюча терапія на тлі спостереження за життєво важливими функціями організму і клінічним станом хворого. Специфічного антидоту немає. За показаннями проводять промивання шлунка, застосовують активоване вугілля. Оскільки Алувія активно зв'язується з білками плазми, проведення діалізу не призведе до суттєвого виведення препарату з організму.
Форма випуску та упаковка
По 120 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флакони з поліетилену. По 1 флакону разом з інструкцією по застосуванню на державній та російській мовах поміщають у пачку з картону.
Лікарняна взаємодія
Спільне застосування комбінації лопінавір/ритонавір і лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP3A, може призвести до збільшення концентрації в плазмі крові іншого лікарського засобу, що могло б посилити його терапевтичні і побічні реакції.
Комбінація лопінавір/ритонавір in vivo індукує власний метаболізм і збільшує біотрансформацію деяких лікарських засобів, метаболізуються за участю цитохрому Р450 (в т.ч. ізоферментів CYP2C9 і CYP2C19), і глюкуронізацію. Це може призвести до зниження концентрації в плазмі крові і зменшення ефективності спільно застосовуваних лікарських засобів.
Лопінавір/ритонавір in vitro і in vivo інгібує ізофермент CYP3A. Одночасне застосування комбінації лопінавір/ритонавір і препаратів, метаболізуються ізоферментами CYP3A (в т.ч. дигідропіридинові антагоністи кальцію, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, імунодепресанти і інгібітори ФДЕ-5 може призвести до збільшення їх концентрацій в плазмі і посилення або продовження терапевтичної дії і побічних ефектів.
Значне збільшення AUC (≥3 рази) на тлі лікування лопінавіром/ритонавіром спостерігається при одночасному застосуванні препаратів, активно метаболізуються під дією ізоферментів CYP3A і піддаються метаболізму при першому проходженні через печінку.
Лопінавір/ритонавір метаболізується під дією ізоферментів CYP3А. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з індукторами цього ізоферменту може призвести до зниження концентрацій лопінавіру в плазмі і його терапевтичного ефекту. Інші препарати, що інгібують ізоферменти CYР3А, можуть викликати збільшення концентрації лопінавіру в плазмі, хоча ці зміни не були відзначені при одночасному застосуванні з кетоконазолом.
Показано, що лопінавір/ритонавір викликає підвищення концентрації тенофовіру. Механізм взаємодії не відомий. У пацієнтів, які отримують лопінавір/ритонавір одночасно з тенофовіром, слід проводити моніторинг можливості виникнення пов'язаних з тенофовіром побічних ефектів.
Повідомлялося про випадки збільшення активності КФК, міалгії, міозиту і рабдоміолізу (рідко) при прийомі інгібіторів протеази ВІЛ, особливо в комбінації з НІОТ.
Ефавіренз і невірапін індукують ізофермент CYP3A і, таким чином, можуть зменшити плазмові концентрації інших інгібіторів протеази ВІЛ при застосуванні в комбінації з лопінавіром/ритонавіром.
Делавірдин може викликати підвищення концентрації лопінавіру в плазмі.
Одночасна терапія лопінавіром/ритонавіром і ампренавіром викликає зниження концентрації лопінавіру.
Дослідження показало, що одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з фосампренавіром знижує концентрації фосампренавіру і лопінавіру. Адекватні щодо безпеки та ефективності дози фосампренавіру і лопінавіру/ритонавіру в комбінації не встановлені. Одночасне застосування фосампренавіру і лопінавіру/ритонавіру не рекомендується.
При застосуванні лопінавіру/ритонавіру в дозі 400/100 мг 2 рази/добу може знадобитися зниження дози індинавіру. Застосування лопінавіру/ритонавіру в комбінації з індинавіру 1 раз/добу не вивчено.
Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з нелфінавіром призводить до зниження концентрації лопінавіру.
При спільному застосуванні лопінавіру/ритонавіру з додатковою дозою ритонавіру (100 мг 2 рази/добу) спостерігалося збільшення AUC лопінавіру на 33% і Сmin на 64% в порівнянні з такими при застосуванні тільки лопінавіру/ритонавіру в дозі 400/100 мг 2 рази/добу.
Лопінавір/ритонавір збільшує концентрацію саквінавіру (застосування саквінавіру в дозі 800 мг 2 рази/добу в поєднанні з лопінавіром/ритонавіром веде до збільшення AUC, Cmax і Сmin в порівнянні з прийомом саквінавіру в дозі 1200 мг 3 рази/добу). При застосуванні лопінавіру/ритонавіру в дозі 400/100 мг 2 рази/добу може знадобитися зниження дози саквінавіру. Застосування лопінавіру/ритонавіру в комбінації з саквінавіру 1 раз/добу не вивчалося.
При одночасному застосуванні типранавіру (500 мг 2 рази/добу) з ритонавіром (200 мг 2 рази/добу) і лопінавіром/ритонавіром (400/100 мг 2 рази/добу) відбувається зменшення AUC і Сmin на 55% і 70% відповідно. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру і типранавіру з низькою дозою ритонавіру протипоказано.
Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з телапревіром призводить до зниження Css телапревіра без зміни Css лопінавіру. Одночасне застосування не рекомендується.
Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з боцепревіром призводить до зниження Css боцепревіра і лопінавіру в плазмі крові. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з боцепревіром протипоказано.
Одночасне застосування симепревіра з лопінавіру/ритонавіром може викликати підвищення концентрації симепревіра в плазмі крові. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру і симепревіра протипоказано.
Одночасне застосування маравірока з лопінавіру/ритонавіром призводить до збільшення концентрації маравірока в плазмі крові. При одночасному застосуванні з лопінавіру/ритонавіром в дозі 400/100 мг 2 рази/добу дозу маравірока необхідно знизити.
Оскільки лопінавір/ритонавір інгібує ізофермент CYP3A4, можливо підвищення концентрації фентанілу в плазмі крові. При одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру і фентанілу необхідно уважно контролювати терапевтичні і побічні ефекти (включаючи пригнічення дихання).
При одночасному призначенні з лопінавіру/ритонавіром можливо підвищення концентрацій бепридила, лідокаїну і хінідину. Необхідна обережність при застосуванні цих препаратів; слід контролювати їх терапевтичні концентрації в плазмі, якщо можливо.
У літературних джерелах є відомості про те, що одночасне застосування ритонавіру (300 мг кожні 12 год) і дигоксину призводило до значного збільшення концентрації дигоксину в крові. Необхідно дотримуватися обережності при застосуванні лопінавіру/ритонавіру одночасно з дигоксином і контролювати концентрацію дигоксину в сироватці крові.
Під впливом лопінавіру/ритонавіру концентрації феніраміну, хінідину, еритроміцину, кларитроміцину можуть збільшуватися з подальшим подовженням інтервалу QT і розвитком побічних явищ з боку серця. Необхідно дотримуватися особливої обережності при одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру разом з препаратами, що подовжують інтервал QT.
Можливо збільшення сироваткових концентрацій дазатиніба, нілотиніба, вінкристину, вінбластину при застосуванні одночасно з лопінавіру/ритонавіром, що може призвести до виникнення побічних ефектів, характерних для цих протипухлинних препаратів. Дозу нілотиніба і дазатиніба слід підбирати відповідно до інструкцій по застосуванню цих препаратів.
Можливий вплив на концентрацію варфарину при одночасному застосуванні з лопінавіру/ритонавіром.
Одночасне застосування ривароксабану з лопінавіру/ритонавіром може викликати підвищення концентрації ривароксабану в плазмі крові, що може призвести до підвищення ризику виникнення кровотеч. Одночасне застосування не рекомендується.
Крім того, одночасне застосування фенітоїну і лопінавіру/ритонавіру призводить до помірного зменшення Css фенітоїну. При одночасному застосуванні фенітоїну і лопінавіру/ритонавіру слід контролювати концентрації фенітоїну в плазмі крові.
Зниження концентрацій ламотриджину і вальпроєвої кислоти спостерігалося при їх спільному застосуванні з лопінавіру/ритонавіром; зниження концентрації ламотриджину досягало 50%. Ці комбінації лікарських препаратів слід застосовувати з обережністю. При одночасному застосуванні цих препаратів з лопінавіру/ритонавіром, особливо в період підбору дози, може знадобитися підвищення дози ламотриджину або вальпроєвої кислоти, а також контроль їх концентрацій в плазмі крові.
Одночасне застосування бупропіону з лопінавіру/ритонавіром зменшує плазмові концентрації бупропіону і його активного метаболіту (гідроксибупропіону). Якщо одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з бупропіоном необхідно, то його слід проводити під ретельним клінічним контролем ефективності бупропіону без перевищення рекомендованої дози, незважаючи на спостережуване посилення метаболізму.
Одночасне застосування ритонавіру і тразодону може призвести до збільшення концентрації тразодону. Спостерігалися побічні ефекти:
нудота, запаморочення, зниження АТ і непритомність. Застосовувати тразодон з інгібітором ізоферменту CYP3A4, таким як лопінавір/ритонавір, слід з обережністю, при необхідності знижуючи дозу тразодону.
З обережністю слід застосовувати цю комбінацію і мідазолам для парентерального введення. Терапію мідазоламом слід проводити у відділенні інтенсивної терапії або аналогічних умовах, які можуть забезпечити клінічний контроль і відповідне медичне обладнання в разі пригнічення дихання і/або тривалого седативного ефекту. Корекція дози мідазоламу необхідна в разі застосування більше однієї ін'єкції.
При одночасному застосуванні колхіцину з лопінавіру/ритонавіром можливо підвищення концентрації колхіцину в плазмі крові. Призначення і підбір дози колхіцину слід проводити відповідно до його інструкції по застосуванню. Одночасне застосування не рекомендується через побічні дії колхіцину, пов'язаних з нервово-м'язовою токсичністю (включаючи рабдоміоліз), особливо у пацієнтів з нирковою і печінковою недостатністю.
Лопінавір/ритонавір може викликати помірне збільшення AUC кларитроміцину. У пацієнтів з порушенням функції нирок (при КК <30 мл/хв) або печінки слід розглянути можливість зменшення дози кларитроміцину при одночасному застосуванні з лопінавіру/ритонавіром.
При одночасному застосуванні рифабутину і лопінавіру/ритонавіру протягом 10 днів Cmax і AUC рифабутину (незмінений лікарський засіб і активний 25-О-дезацетил метаболіт) збільшилися в 3.5 і в 5.7 рази відповідно.
У дослідженнях з більш високими дозами лопінавіру/ритонавіру при одночасному застосуванні з рифампіцином було відзначено підвищення активності АЛТ і ACT; це явище може залежати від послідовності прийому дози.
У дослідженні на здорових добровольцях застосовувалося 400 мг бедаквіліну одноразово і лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг 2 рази/добу протягом 24 днів, що призвело до збільшення AUC бедаквіліну на 22%.
Дослідження по взаємодії деламаніду тільки з ритонавіром не проводилися. У дослідженнях на здорових добровольцях застосовувався деламанід 100 мг 2 рази/добу і лопінавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази/добу протягом 14 днів, при цьому спостерігалося невелике збільшення концентрацій деламаніду і метаболіту деламаніду (DM-6705). Якщо застосування деламаніду і ритонавіру дійсно необхідно, слід моніторити ЕКГ протягом усього періоду лікування деламанідом у зв'язку з ризиком подовження інтервалу QTc, пов'язаним з метаболітом DM-6705.
Можливо зменшення терапевтичної концентрації атовахону при одночасному застосуванні з лопінавіру/ритонавіром. Може знадобитися збільшення дози атовахону.
Дексаметазон може викликати підвищення активності ізоферменту CYP3A і зниження концентрації лопінавіру. Необхідно проводити моніторинг противірусної активності.
Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру і флутиказону може значно збільшити плазмові концентрації флутиказону і знизити сироваткові концентрації кортизолу. Застосовувати слід з обережністю. Рекомендується розглянути альтернативи флутиказону, особливо при необхідності тривалого застосування.
При одночасному застосуванні ритонавіру з інтраназальними і інгаляційними формами флутиказону і будесоніду повідомлялося про системні ефекти ГКС, включаючи синдром Іценко-Кушинга і пригнічення кори надниркових залоз. Спільне застосування лопінавіру/ритонавіру і флутиказону, а також інших ГКС, які метаболізуються ізоферментом CYP3A4, таких як будесонід, не рекомендується, за винятком випадків, коли потенційна користь від такої терапії перевищує ризик виникнення системних кортикостероїдних ефектів, включаючи синдром Кушинга і пригнічення функції кори надниркових залоз.
При одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру і будь-якого ГКС для інгаляційного і інтраназального застосування слід проявляти особливу обережність.
Слід розглядати можливість зменшення дози ГКС при ретельному контролі місцевих і загальних реакцій або перехід на ГКС, який не є субстратом для ізоферменту CYP3A4 (наприклад, беклометазон). У разі припинення терапії ГКС слід проводити поступове зниження дози протягом тривалого періоду.
Може спостерігатися збільшення серологічних концентрацій фелодипіну, ніфедипіну, никардипіну при прийомі лопінавіру/ритонавіру. Необхідно проводити клінічний моніторинг при спільному застосуванні з лопінавіру/ритонавіром.
Особливу обережність слід проявляти при застосуванні силденафілу і тадалафілу з метою лікування еректильної дисфункції у пацієнтів, які приймають лопінавіру/ритонавір. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з цими препаратами може значно збільшити їх концентрації, що може призвести до збільшення частоти побічних ефектів, таких як артеріальна гіпотензія і тривала ерекція.
Пацієнтам, які отримують лікування лопінавіру/ритонавіром протипоказаний одночасний прийом препаратів, що містять звіробій продірявлений, оскільки ця комбінація може сприяти зниженню концентрацій лопінавіру/ритонавіру в плазмі крові. Цей ефект може відбуватися внаслідок індукції ізоферменту CYP3A4 і може призвести до втрати терапевтичного ефекту і розвитку резистентності.
У разі якщо пацієнт вже приймає препарати звіробою продірявленого і йому призначений лопінавір/ритонавір, то необхідно скасувати препарати звіробою продірявленого і перевірити рівень вірусного навантаження. При скасуванні препаратів, що містять звіробій продірявлений, концентрація лопінавіру/ритонавіру в плазмі крові може збільшуватися. Може знадобитися зміна дози лопінавіру/ритонавіру. Індукуючий ефект може зберігатися протягом принаймні 2 тижнів після припинення лікування препаратами звіробою продірявленого. Лопінавір/ритонавір рекомендується призначати через 2 тижні після припинення прийому препаратів звіробою продірявленого.
Ознак клінічно значущої взаємодії лопінавіру/ритонавіру з правастатином не виявлено. Метаболізм правастатину і флувастатину не залежить від ізоферменту CYP3A4, тому не очікується взаємодія з лопінавіру/ритонавіром. Якщо показано лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази в період застосування лопінавіру/ритонавіру, то рекомендується застосовувати правастатин або флувастатин.
Концентрації цих препаратів (наприклад, циклоспорину, такролімусу і сиролімусу) можуть підвищитися при одночасному застосуванні з лопінавіру/ритонавіром. Рекомендується більш частий контроль терапевтичних концентрацій до тих пір, поки концентрації цих препаратів в крові не будуть стабілізовані.
Відомо, що лопінавір/ритонавір знижує плазмові концентрації метадону. Рекомендується контролювати плазмові концентрації метадону.
Оскільки концентрації етинілестрадіолу в плазмі крові може бути знижена при одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру і естрогенвмісних пероральних контрацептивів або контрацептивних засобів у формі пластиру, слід застосовувати альтернативні або додаткові методи контрацепції.
При одночасному застосуванні бозентану в поєднанні з лопінавіру/ритонавіром спостерігалося збільшення Сmах і AUC бозентану в 6 і 5 разів відповідно.
Комбінація лопінавір/ритонавір in vivo індукує власний метаболізм і збільшує біотрансформацію деяких лікарських засобів, метаболізуються за участю цитохрому Р450 (в т.ч. ізоферментів CYP2C9 і CYP2C19), і глюкуронізацію. Це може призвести до зниження концентрації в плазмі крові і зменшення ефективності спільно застосовуваних лікарських засобів.
Лопінавір/ритонавір in vitro і in vivo інгібує ізофермент CYP3A. Одночасне застосування комбінації лопінавір/ритонавір і препаратів, метаболізуються ізоферментами CYP3A (в т.ч. дигідропіридинові антагоністи кальцію, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, імунодепресанти і інгібітори ФДЕ-5 може призвести до збільшення їх концентрацій в плазмі і посилення або продовження терапевтичної дії і побічних ефектів.
Значне збільшення AUC (≥3 рази) на тлі лікування лопінавіром/ритонавіром спостерігається при одночасному застосуванні препаратів, активно метаболізуються під дією ізоферментів CYP3A і піддаються метаболізму при першому проходженні через печінку.
Лопінавір/ритонавір метаболізується під дією ізоферментів CYP3А. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з індукторами цього ізоферменту може призвести до зниження концентрацій лопінавіру в плазмі і його терапевтичного ефекту. Інші препарати, що інгібують ізоферменти CYР3А, можуть викликати збільшення концентрації лопінавіру в плазмі, хоча ці зміни не були відзначені при одночасному застосуванні з кетоконазолом.
Показано, що лопінавір/ритонавір викликає підвищення концентрації тенофовіру. Механізм взаємодії не відомий. У пацієнтів, які отримують лопінавір/ритонавір одночасно з тенофовіром, слід проводити моніторинг можливості виникнення пов'язаних з тенофовіром побічних ефектів.
Повідомлялося про випадки збільшення активності КФК, міалгії, міозиту і рабдоміолізу (рідко) при прийомі інгібіторів протеази ВІЛ, особливо в комбінації з НІОТ.
Ефавіренз і невірапін індукують ізофермент CYP3A і, таким чином, можуть зменшити плазмові концентрації інших інгібіторів протеази ВІЛ при застосуванні в комбінації з лопінавіром/ритонавіром.
Делавірдин може викликати підвищення концентрації лопінавіру в плазмі.
Одночасна терапія лопінавіром/ритонавіром і ампренавіром викликає зниження концентрації лопінавіру.
Дослідження показало, що одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з фосампренавіром знижує концентрації фосампренавіру і лопінавіру. Адекватні щодо безпеки та ефективності дози фосампренавіру і лопінавіру/ритонавіру в комбінації не встановлені. Одночасне застосування фосампренавіру і лопінавіру/ритонавіру не рекомендується.
При застосуванні лопінавіру/ритонавіру в дозі 400/100 мг 2 рази/добу може знадобитися зниження дози індинавіру. Застосування лопінавіру/ритонавіру в комбінації з індинавіру 1 раз/добу не вивчено.
Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з нелфінавіром призводить до зниження концентрації лопінавіру.
При спільному застосуванні лопінавіру/ритонавіру з додатковою дозою ритонавіру (100 мг 2 рази/добу) спостерігалося збільшення AUC лопінавіру на 33% і Сmin на 64% в порівнянні з такими при застосуванні тільки лопінавіру/ритонавіру в дозі 400/100 мг 2 рази/добу.
Лопінавір/ритонавір збільшує концентрацію саквінавіру (застосування саквінавіру в дозі 800 мг 2 рази/добу в поєднанні з лопінавіром/ритонавіром веде до збільшення AUC, Cmax і Сmin в порівнянні з прийомом саквінавіру в дозі 1200 мг 3 рази/добу). При застосуванні лопінавіру/ритонавіру в дозі 400/100 мг 2 рази/добу може знадобитися зниження дози саквінавіру. Застосування лопінавіру/ритонавіру в комбінації з саквінавіру 1 раз/добу не вивчалося.
При одночасному застосуванні типранавіру (500 мг 2 рази/добу) з ритонавіром (200 мг 2 рази/добу) і лопінавіром/ритонавіром (400/100 мг 2 рази/добу) відбувається зменшення AUC і Сmin на 55% і 70% відповідно. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру і типранавіру з низькою дозою ритонавіру протипоказано.
Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з телапревіром призводить до зниження Css телапревіра без зміни Css лопінавіру. Одночасне застосування не рекомендується.
Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з боцепревіром призводить до зниження Css боцепревіра і лопінавіру в плазмі крові. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з боцепревіром протипоказано.
Одночасне застосування симепревіра з лопінавіру/ритонавіром може викликати підвищення концентрації симепревіра в плазмі крові. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру і симепревіра протипоказано.
Одночасне застосування маравірока з лопінавіру/ритонавіром призводить до збільшення концентрації маравірока в плазмі крові. При одночасному застосуванні з лопінавіру/ритонавіром в дозі 400/100 мг 2 рази/добу дозу маравірока необхідно знизити.
Оскільки лопінавір/ритонавір інгібує ізофермент CYP3A4, можливо підвищення концентрації фентанілу в плазмі крові. При одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру і фентанілу необхідно уважно контролювати терапевтичні і побічні ефекти (включаючи пригнічення дихання).
При одночасному призначенні з лопінавіру/ритонавіром можливо підвищення концентрацій бепридила, лідокаїну і хінідину. Необхідна обережність при застосуванні цих препаратів; слід контролювати їх терапевтичні концентрації в плазмі, якщо можливо.
У літературних джерелах є відомості про те, що одночасне застосування ритонавіру (300 мг кожні 12 год) і дигоксину призводило до значного збільшення концентрації дигоксину в крові. Необхідно дотримуватися обережності при застосуванні лопінавіру/ритонавіру одночасно з дигоксином і контролювати концентрацію дигоксину в сироватці крові.
Під впливом лопінавіру/ритонавіру концентрації феніраміну, хінідину, еритроміцину, кларитроміцину можуть збільшуватися з подальшим подовженням інтервалу QT і розвитком побічних явищ з боку серця. Необхідно дотримуватися особливої обережності при одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру разом з препаратами, що подовжують інтервал QT.
Можливо збільшення сироваткових концентрацій дазатиніба, нілотиніба, вінкристину, вінбластину при застосуванні одночасно з лопінавіру/ритонавіром, що може призвести до виникнення побічних ефектів, характерних для цих протипухлинних препаратів. Дозу нілотиніба і дазатиніба слід підбирати відповідно до інструкцій по застосуванню цих препаратів.
Можливий вплив на концентрацію варфарину при одночасному застосуванні з лопінавіру/ритонавіром.
Одночасне застосування ривароксабану з лопінавіру/ритонавіром може викликати підвищення концентрації ривароксабану в плазмі крові, що може призвести до підвищення ризику виникнення кровотеч. Одночасне застосування не рекомендується.
Крім того, одночасне застосування фенітоїну і лопінавіру/ритонавіру призводить до помірного зменшення Css фенітоїну. При одночасному застосуванні фенітоїну і лопінавіру/ритонавіру слід контролювати концентрації фенітоїну в плазмі крові.
Зниження концентрацій ламотриджину і вальпроєвої кислоти спостерігалося при їх спільному застосуванні з лопінавіру/ритонавіром; зниження концентрації ламотриджину досягало 50%. Ці комбінації лікарських препаратів слід застосовувати з обережністю. При одночасному застосуванні цих препаратів з лопінавіру/ритонавіром, особливо в період підбору дози, може знадобитися підвищення дози ламотриджину або вальпроєвої кислоти, а також контроль їх концентрацій в плазмі крові.
Одночасне застосування бупропіону з лопінавіру/ритонавіром зменшує плазмові концентрації бупропіону і його активного метаболіту (гідроксибупропіону). Якщо одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з бупропіоном необхідно, то його слід проводити під ретельним клінічним контролем ефективності бупропіону без перевищення рекомендованої дози, незважаючи на спостережуване посилення метаболізму.
Одночасне застосування ритонавіру і тразодону може призвести до збільшення концентрації тразодону. Спостерігалися побічні ефекти:
нудота, запаморочення, зниження АТ і непритомність. Застосовувати тразодон з інгібітором ізоферменту CYP3A4, таким як лопінавір/ритонавір, слід з обережністю, при необхідності знижуючи дозу тразодону.
З обережністю слід застосовувати цю комбінацію і мідазолам для парентерального введення. Терапію мідазоламом слід проводити у відділенні інтенсивної терапії або аналогічних умовах, які можуть забезпечити клінічний контроль і відповідне медичне обладнання в разі пригнічення дихання і/або тривалого седативного ефекту. Корекція дози мідазоламу необхідна в разі застосування більше однієї ін'єкції.
При одночасному застосуванні колхіцину з лопінавіру/ритонавіром можливо підвищення концентрації колхіцину в плазмі крові. Призначення і підбір дози колхіцину слід проводити відповідно до його інструкції по застосуванню. Одночасне застосування не рекомендується через побічні дії колхіцину, пов'язаних з нервово-м'язовою токсичністю (включаючи рабдоміоліз), особливо у пацієнтів з нирковою і печінковою недостатністю.
Лопінавір/ритонавір може викликати помірне збільшення AUC кларитроміцину. У пацієнтів з порушенням функції нирок (при КК <30 мл/хв) або печінки слід розглянути можливість зменшення дози кларитроміцину при одночасному застосуванні з лопінавіру/ритонавіром.
При одночасному застосуванні рифабутину і лопінавіру/ритонавіру протягом 10 днів Cmax і AUC рифабутину (незмінений лікарський засіб і активний 25-О-дезацетил метаболіт) збільшилися в 3.5 і в 5.7 рази відповідно.
У дослідженнях з більш високими дозами лопінавіру/ритонавіру при одночасному застосуванні з рифампіцином було відзначено підвищення активності АЛТ і ACT; це явище може залежати від послідовності прийому дози.
У дослідженні на здорових добровольцях застосовувалося 400 мг бедаквіліну одноразово і лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг 2 рази/добу протягом 24 днів, що призвело до збільшення AUC бедаквіліну на 22%.
Дослідження по взаємодії деламаніду тільки з ритонавіром не проводилися. У дослідженнях на здорових добровольцях застосовувався деламанід 100 мг 2 рази/добу і лопінавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази/добу протягом 14 днів, при цьому спостерігалося невелике збільшення концентрацій деламаніду і метаболіту деламаніду (DM-6705). Якщо застосування деламаніду і ритонавіру дійсно необхідно, слід моніторити ЕКГ протягом усього періоду лікування деламанідом у зв'язку з ризиком подовження інтервалу QTc, пов'язаним з метаболітом DM-6705.
Можливо зменшення терапевтичної концентрації атовахону при одночасному застосуванні з лопінавіру/ритонавіром. Може знадобитися збільшення дози атовахону.
Дексаметазон може викликати підвищення активності ізоферменту CYP3A і зниження концентрації лопінавіру. Необхідно проводити моніторинг противірусної активності.
Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру і флутиказону може значно збільшити плазмові концентрації флутиказону і знизити сироваткові концентрації кортизолу. Застосовувати слід з обережністю. Рекомендується розглянути альтернативи флутиказону, особливо при необхідності тривалого застосування.
При одночасному застосуванні ритонавіру з інтраназальними і інгаляційними формами флутиказону і будесоніду повідомлялося про системні ефекти ГКС, включаючи синдром Іценко-Кушинга і пригнічення кори надниркових залоз. Спільне застосування лопінавіру/ритонавіру і флутиказону, а також інших ГКС, які метаболізуються ізоферментом CYP3A4, таких як будесонід, не рекомендується, за винятком випадків, коли потенційна користь від такої терапії перевищує ризик виникнення системних кортикостероїдних ефектів, включаючи синдром Кушинга і пригнічення функції кори надниркових залоз.
При одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру і будь-якого ГКС для інгаляційного і інтраназального застосування слід проявляти особливу обережність.
Слід розглядати можливість зменшення дози ГКС при ретельному контролі місцевих і загальних реакцій або перехід на ГКС, який не є субстратом для ізоферменту CYP3A4 (наприклад, беклометазон). У разі припинення терапії ГКС слід проводити поступове зниження дози протягом тривалого періоду.
Може спостерігатися збільшення серологічних концентрацій фелодипіну, ніфедипіну, никардипіну при прийомі лопінавіру/ритонавіру. Необхідно проводити клінічний моніторинг при спільному застосуванні з лопінавіру/ритонавіром.
Особливу обережність слід проявляти при застосуванні силденафілу і тадалафілу з метою лікування еректильної дисфункції у пацієнтів, які приймають лопінавіру/ритонавір. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з цими препаратами може значно збільшити їх концентрації, що може призвести до збільшення частоти побічних ефектів, таких як артеріальна гіпотензія і тривала ерекція.
Пацієнтам, які отримують лікування лопінавіру/ритонавіром протипоказаний одночасний прийом препаратів, що містять звіробій продірявлений, оскільки ця комбінація може сприяти зниженню концентрацій лопінавіру/ритонавіру в плазмі крові. Цей ефект може відбуватися внаслідок індукції ізоферменту CYP3A4 і може призвести до втрати терапевтичного ефекту і розвитку резистентності.
У разі якщо пацієнт вже приймає препарати звіробою продірявленого і йому призначений лопінавір/ритонавір, то необхідно скасувати препарати звіробою продірявленого і перевірити рівень вірусного навантаження. При скасуванні препаратів, що містять звіробій продірявлений, концентрація лопінавіру/ритонавіру в плазмі крові може збільшуватися. Може знадобитися зміна дози лопінавіру/ритонавіру. Індукуючий ефект може зберігатися протягом принаймні 2 тижнів після припинення лікування препаратами звіробою продірявленого. Лопінавір/ритонавір рекомендується призначати через 2 тижні після припинення прийому препаратів звіробою продірявленого.
Ознак клінічно значущої взаємодії лопінавіру/ритонавіру з правастатином не виявлено. Метаболізм правастатину і флувастатину не залежить від ізоферменту CYP3A4, тому не очікується взаємодія з лопінавіру/ритонавіром. Якщо показано лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази в період застосування лопінавіру/ритонавіру, то рекомендується застосовувати правастатин або флувастатин.
Концентрації цих препаратів (наприклад, циклоспорину, такролімусу і сиролімусу) можуть підвищитися при одночасному застосуванні з лопінавіру/ритонавіром. Рекомендується більш частий контроль терапевтичних концентрацій до тих пір, поки концентрації цих препаратів в крові не будуть стабілізовані.
Відомо, що лопінавір/ритонавір знижує плазмові концентрації метадону. Рекомендується контролювати плазмові концентрації метадону.
Оскільки концентрації етинілестрадіолу в плазмі крові може бути знижена при одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру і естрогенвмісних пероральних контрацептивів або контрацептивних засобів у формі пластиру, слід застосовувати альтернативні або додаткові методи контрацепції.
При одночасному застосуванні бозентану в поєднанні з лопінавіру/ритонавіром спостерігалося збільшення Сmах і AUC бозентану в 6 і 5 разів відповідно.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою червоного кольору, з вдавленим логотипом корпорації Abbott і «АL» на одній стороні.
Одна таблетка містить
активні речовини: лопінавір 200 мг і ритонавір 50 мг,
допоміжні речовини: коповідон, сорбітану лаурет, кремнію діоксид колоїдний безводний,
оболонка таблетки: натрію стеарилфумарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, гіпромелоза 2910(6mPa*s), титану діоксид (Е171), макрогол 400, гідроксипропілцелюлоза, гіпромелоза 2910 (15mPa*s), тальк, кремнію діоксид колоїдний безводний, макрогол 3350, заліза оксид червоний (Е172), полісорбат 80.
Овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою червоного кольору, з вдавленим логотипом корпорації Abbott і «АL» на одній стороні.
Одна таблетка містить
активні речовини: лопінавір 200 мг і ритонавір 50 мг,
допоміжні речовини: коповідон, сорбітану лаурет, кремнію діоксид колоїдний безводний,
оболонка таблетки: натрію стеарилфумарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, гіпромелоза 2910(6mPa*s), титану діоксид (Е171), макрогол 400, гідроксипропілцелюлоза, гіпромелоза 2910 (15mPa*s), тальк, кремнію діоксид колоїдний безводний, макрогол 3350, заліза оксид червоний (Е172), полісорбат 80.
