Емпагліфлозин

Гіпоглікемічний.

Емпагліфлозин є оборотним, високоактивним, селективним і конкурентним інгібітором натрійзалежного переносника глюкози 2-го типу з величиною концентрації, необхідної для інгібування 50% активності ферменту (IC50), рівною 1,3 нмоль. Селективність емпагліфлозину в 5000 разів перевищує селективність натрійзалежного переносника глюкози 1-го типу, відповідального за абсорбцію глюкози в кишечнику.

Крім того, було встановлено, що емпагліфлозин має високу селективність щодо інших переносників глюкози, відповідальних за гомеостаз глюкози в різних тканинах. Натрійзалежний переносник глюкози 2-го типу є основним білком-переносником, відповідальним за реабсорбцію глюкози з ниркових клубочків назад у кровотік. Емпагліфлозин покращує глікемічний контроль у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 (ЦД2) шляхом зменшення реабсорбції глюкози в нирках. Кількість глюкози, що виділяється нирками за допомогою цього механізму, залежить від концентрації глюкози в крові та СКФ. Інгібування натрійзалежного переносника глюкози 2-го типу у пацієнтів з ЦД2 та гіперглікемією призводить до виведення надлишку глюкози нирками.

Під час клінічних досліджень було встановлено, що у пацієнтів з ЦД2 виведення глюкози нирками збільшувалося відразу ж після застосування першої дози емпагліфлозину; цей ефект тривав протягом 24 год. Збільшення виведення глюкози нирками зберігалося до кінця 4-тижневого періоду лікування, становлячи при застосуванні емпагліфлозину в дозі 25 мг 1 раз на день в середньому близько 78 г/день. У пацієнтів з ЦД2 збільшення виведення глюкози нирками призводило до негайного зниження концентрації глюкози в плазмі крові.

Емпагліфлозин зменшує концентрацію глюкози в плазмі крові як у разі прийому натщесерце, так і після їжі.

Механізм дії емпагліфлозину не залежить від функціонального стану бета-клітин підшлункової залози та метаболізму інсуліну, що сприяє низькому ризику можливого розвитку гіпоглікемії. Було відзначено позитивний вплив емпагліфлозину на сурогатні маркери функції бета-клітин, включаючи індекс НОМА-бета (модель для оцінки гомеостазу-В) та відношення проінсуліну до інсуліну. Крім того, додаткове виведення глюкози нирками викликає втрату калорій, що супроводжується зменшенням об'єму жирової тканини та зниженням маси тіла.

Глюкозурія, що спостерігається під час застосування емпагліфлозину, супроводжується невеликим збільшенням діурезу, який може сприяти помірному зниженню АТ.

Статистично значуще зниження глікозильованого Hb (HbA1c), зменшення концентрації глюкози плазми натщесерце, а також зниження АТ і маси тіла було доведено в клінічних дослідженнях, де застосовувався емпагліфлозин у вигляді монотерапії; комбінованої терапії з метформіном; комбінованої терапії з метформіном у пацієнтів з вперше виявленим ЦД2; комбінованої терапії з метформіном і похідними сульфонілсечовини; комбінованої терапії з піоглітазоном +/− метформін; комбінованої терапії з лінагліптином у пацієнтів з вперше виявленим ЦД2; комбінованої терапії з лінагліптином, доданим до терапії метформіном; комбінованої терапії з метформіном у порівнянні з глімепіридом (дані 2-річного дослідження); комбінованої терапії з інсуліном (режим багаторазових ін'єкцій інсуліну) +/− метформін; комбінованої терапії з базальним інсуліном; комбінованої терапії з інгібітором дипептидилпептидази-4 (ДПП-4), метформіном +/− інше гіпоглікемічне пероральне ЛЗ.

Після прийому всередину емпагліфлозин швидко всмоктується з ШКТ, Cmax емпагліфлозину в плазмі крові досягається через 1,5 год. Потім концентрація емпагліфлозину в плазмі знижується двофазно: з швидкою фазою розподілу і відносно повільною кінцевою фазою. Після прийому препарату в дозі 25 мг 1 раз/добу середня величина AUC в рівноважному стані становила 4740 нмоль×год/л, а Cmax - 687 нмоль/л. Прийом їжі не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину.

Фармакокінетика емпагліфлозину у здорових добровольців і у пацієнтів з ЦД 2 була, в цілому, аналогічною.

В рівноважному стані уявний Vd становив приблизно 73,8 л. Зв'язування з білками плазми - 86%.

Основний шлях метаболізму емпагліфлозину у людини - глюкуронізація за участю уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансферази UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 і UGT1A9. Найчастіше виявленими метаболітами емпагліфлозину є три глюкуронових кон'югати (2-О, 3-О і 6-О глюкуронід). Системний вплив кожного метаболіту невеликий (менше 10% від загального впливу емпагліфлозину).

Т1/2 становить приблизно 12,4 год. При застосуванні емпагліфлозину 1 раз/добу Css в плазмі крові досягалася після п'ятої дози. Після прийому всередину міченого емпагліфлозину [14С] у здорових добровольців виводилося приблизно 96% дози (через кишечник - 41%, нирками - 54%). Через кишечник більша частина міченого речовини виводилася в незміненому вигляді. Нирками в незміненому вигляді виводилася тільки половина міченого речовини.

У пацієнтів з нирковою недостатністю Cmax емпагліфлозину в плазмі зростала приблизно на 20%, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Дані популяційного фармакокінетичного аналізу показали, що загальний кліренс емпагліфлозину зменшувався у міру зниження СКФ, що призводило до збільшення впливу.

У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкої, середньої і важкої ступеня тяжкості (згідно з класифікацією Чайлд-П'ю) значення AUC емпагліфлозину збільшувалися приблизно на 23%, 47% і 75% відповідно, а значення Cmax приблизно на 4%, 23% і 48% відповідно (порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки).

Для дорослих:

Цукровий діабет типу 2:

- як монотерапія у пацієнтів з неадекватним глікемічним контролем тільки на тлі дієти і фізичних вправ, призначення метформіну яким вважається недоцільним через непереносимість;

- як комбінована терапія з іншими гіпоглікемічними засобами, включаючи інсулін, коли застосовувана терапія разом з дієтою і фізичними вправами не забезпечує необхідного глікемічного контролю.

- Підвищена чутливість; цукровий діабет типу 1;
- діабетичний кетоацидоз;
- рідкісні спадкові порушення (дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція);
- ниркова недостатність при стійкій СКФ

При застосуванні емпагліфлозину повідомлялося про випадки діабетичного кетоацидозу, серйозного і небезпечного для життя стану, що вимагає термінової госпіталізації, в т.ч. з летальним результатом. У деяких з цих випадків прояви були атиповими і виражалися в помірному підвищенні концентрації глюкози крові (не більше 14 ммоль/л (250 мг/дл)).

Ризик розвитку діабетичного кетоацидозу слід враховувати у разі появи таких неспецифічних симптомів, як нудота, блювання, відсутність апетиту, біль у животі, виражена спрага, утруднене дихання, дезорієнтація, немотивована втомлюваність або сонливість. Якщо такі симптоми розвиваються, пацієнти повинні негайно обстежитися щодо кетоацидозу незалежно від концентрації глюкози крові. При підозрі на кетоацидоз застосування емпагліфлозину слід припинити, обстежити пацієнта і негайно призначити лікування.

До числа пацієнтів, у яких можливий більш високий ризик розвитку діабетичного кетоацидозу, належать пацієнти, які перебувають на дієті з дуже низьким вмістом вуглеводів (у цьому випадку дана комбінація може ще більше збільшити продукцію кетонів в організмі), пацієнти з гострими захворюваннями, пацієнти з захворюваннями підшлункової залози, що припускають дефіцит інсуліну (наприклад, цукровий діабет 1 типу, панкреатит в анамнезі або операції на підшлунковій залозі), при зниженні дози інсуліну (включаючи неефективну роботу інсулінової помпи), пацієнти, які зловживають алкоголем, пацієнти з вираженою дегідратацією і пацієнти з кетоацидозом в анамнезі. Слід дотримуватися обережності при зниженні дози інсуліну. У пацієнтів, які отримують емпагліфлозин, слід розглянути питання про моніторинг кетоацидозу і тимчасове припинення прийому емпагліфлозину в клінічних ситуаціях, що передбачають розвиток кетоацидозу (наприклад, тривале голодування через гостре захворювання або хірургічне втручання).

Рекомендується контролювати функцію нирок перед початком лікування і періодично під час лікування (як мінімум, 1 раз на рік), а також перед призначенням супутньої терапії, яка може негативно вплинути на функцію нирок. Пацієнтам з нирковою недостатністю (СКФ <45 мл/хв/1,73 м2) прийом емпагліфлозину протипоказаний.

У пацієнтів у віці 75 років і старше є підвищений ризик зневоднення. У таких пацієнтів частіше відзначалися небажані реакції, викликані гіповолемією.

З обережністю застосовувати в тих випадках, коли зниження АТ небажане, наприклад, у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями; пацієнтів, які приймають гіпотензивні препарати (з випадками артеріальної гіпотензії в анамнезі), а також у пацієнтів у віці старше 75 років.

У разі якщо у пацієнта, який отримує емпагліфлозин, розвиваються стани, які можуть призвести до втрати рідини (наприклад, при захворюваннях ШКТ), слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта, АТ, а також контролювати гематокрит і електролітний баланс. Може знадобитися тимчасове, аж до відновлення водного балансу, припинення прийому емпагліфлозину.

У разі розвитку ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів необхідно тимчасове припинення терапії емпагліфлозином.

Згідно з механізмом дії, у пацієнтів, які отримують емпагліфлозин, визначається глюкоза в сечі.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

У період лікування пацієнти повинні дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і механізмами, оскільки при застосуванні емпагліфлозину (особливо в комбінації з похідними сульфонілсечовини та/або інсуліном) може розвинутися гіпоглікемія.

Інфекційні та паразитарні захворювання: часто - вагінальний кандидоз, вульвовагініт, баланіт та інші генітальні інфекції, інфекції сечовивідних шляхів (в т.ч. пієлонефрит і уросепсис).

З боку обміну речовин: дуже часто - гіпоглікемія (при спільному застосуванні з похідними сульфонілсечовини або інсуліном); часто - спрага, підвищення концентрації ліпідів у плазмі крові; нечасто - гіповолемія; рідко - діабетичний кетоацидоз.

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто - генералізований свербіж, шкірний висип.

Алергічні реакції: нечасто - кропив'янка; частота невідома - ангіоневротичний набряк.

З боку сечовидільної системи: часто - підвищене виділення сечі; нечасто - дизурія, зменшення СКФ, підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові.

Результати лабораторних досліджень: нечасто - підвищення гематокриту.

Симптоми: під час проведення контрольованих клінічних досліджень у здорових добровольців одноразові дози емпагліфлозину, що досягали 800 мг (в 32 рази перевищували максимальну добову дозу), і багаторазові дози, що досягали 100 мг (в 4 рази перевищували максимальну добову дозу), у пацієнтів з ЦД2 переносилися добре. Спостережуване збільшення об'єму сечі не залежало від величини дози і не мало клінічного значення. Досвіду застосування дози, що перевищує 800 мг, немає.

Лікування: у разі передозування емпагліфлозину підтримуюче лікування повинно проводитися відповідно до клінічного стану пацієнта. Виведення емпагліфлозину за допомогою гемодіалізу не вивчалося.

Емпагліфлозин може посилювати діуретичний ефект тіазидних і "петльових" діуретиків, що, в свою чергу, може збільшити ризик розвитку дегідратації і артеріальної гіпотензії.

Інсулін і препарати, що підсилюють його секрецію, такі як похідні сульфонілсечовини, можуть збільшувати ризик гіпоглікемії. Тому при одночасному застосуванні емпагліфлозину з інсуліном і препаратами, що підсилюють його секрецію, може знадобитися зниження їх дози, щоб уникнути ризику розвитку гіпоглікемії.

Таблетки, 10 мг: круглі двояковипуклі зі скошеними краями, вкриті плівковою оболонкою світло-жовтого кольору, з гравіюванням символу компанії на одній стороні і «S10» на іншій стороні.

Таблетки, 25 мг: овальні двояковипуклі, вкриті плівковою оболонкою світло-жовтого кольору, з гравіюванням символу компанії на одній стороні і «S25» на іншій стороні.