Empagliflozin

Gipoglikemik.

Empagliflozin qaytariluvchi, yuqori faollikka ega, selektiv va raqobatbardosh natriyga bog'liq glyukoza tashuvchisi 2-turining ingibitori bo'lib, ferment faoliyatining 50% ingibitsiya qilish uchun zarur bo'lgan konsentratsiya (IC50) 1,3 nmolga teng. Empagliflozinning selektivligi natriyga bog'liq glyukoza tashuvchisi 1-turiga nisbatan 5000 marta yuqori bo'lib, bu ichakda glyukozaning so'rilishiga javob beradi.

Bundan tashqari, empagliflozin boshqa glyukoza tashuvchilariga nisbatan yuqori selektivlikka ega ekanligi aniqlangan, ular turli to'qimalarda glyukoza homeostazini ta'minlaydi. Natriyga bog'liq glyukoza tashuvchisi 2-turi buyrak glomerulalaridan glyukozani qayta qonga so'rib olish uchun javobgar asosiy oqsil-tashuvchi hisoblanadi. Empagliflozin 2-turdagi qandli diabet (SD2) bilan og'rigan bemorlarda buyraklarda glyukozaning qayta so'rilishini kamaytirish orqali glikemik nazoratni yaxshilaydi. Ushbu mexanizm orqali buyraklar tomonidan chiqariladigan glyukoza miqdori qondagi glyukoza konsentratsiyasi va SKFga bog'liq. SD2 va giperglikemiya bilan og'rigan bemorlarda natriyga bog'liq glyukoza tashuvchisi 2-turining ingibitsiyasi buyraklar orqali ortiqcha glyukozaning chiqarilishiga olib keladi.

Klinik tadqiqotlar davomida SD2 bilan og'rigan bemorlarda empagliflozinning birinchi dozasi qo'llanilgandan so'ng darhol buyraklar orqali glyukozaning chiqarilishi oshgani aniqlangan; bu ta'sir 24 soat davomida saqlanib qolgan. Empagliflozin 25 mg dozada kuniga bir marta qo'llanilganda, 4 haftalik davolash davrining oxirigacha buyraklar orqali glyukozaning chiqarilishi saqlanib qolgan, o'rtacha 78 g/kunni tashkil etgan. SD2 bilan og'rigan bemorlarda buyraklar orqali glyukozaning chiqarilishi qondagi glyukoza konsentratsiyasining darhol pasayishiga olib kelgan.

Empagliflozin qondagi glyukoza konsentratsiyasini och qolganda ham, ovqatdan keyin ham kamaytiradi.

Empagliflozinning ta'sir mexanizmi oshqozon osti bezi beta-hujayralarining funksional holatiga va insulin metabolizmiga bog'liq emas, bu esa gipoglikemiya rivojlanishining past xavfiga yordam beradi. Empagliflozinning beta-hujayra funksiyasining surrogat markerlariga, jumladan, HOMA-beta indeksi (homeostazni baholash modeli-V) va proinsulin-insulin nisbatiga ijobiy ta'siri qayd etilgan. Bundan tashqari, buyraklar orqali glyukozaning qo'shimcha chiqarilishi kaloriya yo'qotilishiga olib keladi, bu esa yog' to'qimasi hajmining kamayishi va tana vaznining pasayishi bilan birga keladi.

Empagliflozin qo'llanilganda kuzatiladigan glukozuriya diurezning biroz oshishi bilan birga keladi, bu esa ADning o'rtacha pasayishiga yordam berishi mumkin.

Klinik tadqiqotlarda empagliflozin monoterapiya sifatida qo'llanilganda; metformin bilan birgalikda terapiya; metformin bilan birgalikda yangi aniqlangan SD2 bilan og'rigan bemorlarda terapiya; metformin va sulfonilmochevina hosilalari bilan birgalikda terapiya; pioglitazon +/− metformin bilan birgalikda terapiya; yangi aniqlangan SD2 bilan og'rigan bemorlarda linagliptin bilan birgalikda terapiya; metformin bilan terapiyaga qo'shilgan linagliptin bilan birgalikda terapiya; metformin bilan birgalikda glimepirid bilan solishtirilgan (2 yillik tadqiqot ma'lumotlari); insulin bilan birgalikda terapiya (insulinning ko'p marta in'ektsiya rejimi) +/− metformin; bazal insulin bilan birgalikda terapiya; dipeptidilpeptidaza-4 (DPP-4) ingibitori, metformin +/− boshqa gipoglikemik peroral LS bilan birgalikda terapiya qo'llanilganda statistik jihatdan sezilarli darajada glikozillangan Hb (HbA1c) pasayishi, och qolganda qondagi glyukoza konsentratsiyasining pasayishi, shuningdek, AD va tana vaznining pasayishi isbotlangan.

Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng, empagliflozin me'da-ichak traktidan tez so'riladi, qondagi empagliflozin Cmax 1,5 soatda erishiladi. Keyin empagliflozin konsentratsiyasi ikki fazali pasayadi: tez taqsimlanish fazasi va nisbatan sekin yakuniy faza bilan. Preparat 25 mg dozada kuniga bir marta qabul qilinganda, muvozanat holatida o'rtacha AUC 4740 nmol×soat/l, Cmax esa 687 nmol/l ni tashkil etgan. Oziq-ovqat qabul qilish empagliflozinning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi.

Empagliflozinning farmakokinetikasi sog'lom ko'ngillilar va SD 2 bilan og'rigan bemorlarda, umuman, o'xshash edi.

Muvozanat holatida ko'rinadigan Vd taxminan 73,8 l ni tashkil etgan. Plazma oqsillari bilan bog'lanish - 86%.

Empagliflozinning asosiy metabolizm yo'li insonda glukuronizatsiya bo'lib, uridin-5'-difosfo-glukuronoziltransferaza UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 va UGT1A9 ishtirokida amalga oshiriladi. Empagliflozinning eng ko'p aniqlangan metabolitlari uchta glukuron kon'yugati (2-O, 3-O va 6-O glukuronid) hisoblanadi. Har bir metabolitning tizimli ta'siri kichik (empagliflozinning umumiy ta'sirining 10% dan kam).

T1/2 taxminan 12,4 soatni tashkil etadi. Empagliflozin kuniga bir marta qo'llanilganda, qondagi Css beshinchi dozadan keyin erishilgan. Sog'lom ko'ngillilarda ichga qabul qilingan [14C] belgilangan empagliflozindan keyin taxminan 96% doza chiqarilgan (ichak orqali - 41%, buyraklar orqali - 54%). Ichak orqali belgilangan moddaning katta qismi o'zgarmagan holda chiqarilgan. Buyraklar orqali belgilangan moddaning faqat yarmi o'zgarmagan holda chiqarilgan.

Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda qondagi empagliflozin Cmax taxminan 20% ga oshgan, normal buyrak funktsiyasiga ega bemorlar bilan solishtirganda. Populyatsion farmakokinetik tahlil ma'lumotlari empagliflozinning umumiy klirensi SKF pasayishi bilan kamayganini ko'rsatdi, bu esa ta'sirning oshishiga olib kelgan.

Jigar funktsiyasi yengil, o'rtacha va og'ir darajada buzilgan bemorlarda (Chayld-Pyu tasnifiga ko'ra) empagliflozinning AUC qiymatlari mos ravishda taxminan 23%, 47% va 75% ga oshgan, Cmax qiymatlari esa mos ravishda taxminan 4%, 23% va 48% ga oshgan (normal jigar funktsiyasiga ega bemorlar bilan solishtirganda).

Kattalar uchun:

2-turdagi qandli diabet:

- faqat dieta va jismoniy mashqlar fonida yetarli glikemik nazoratga ega bo'lmagan bemorlarda, metformin qo'llash maqsadga muvofiq bo'lmagan hollarda monoterapiya sifatida;

- dieta va jismoniy mashqlar bilan birgalikda qo'llanilayotgan terapiya yetarli glikemik nazoratni ta'minlamasa, boshqa gipoglikemik vositalar, jumladan, insulin bilan birgalikda terapiya sifatida.

- Yuqori sezuvchanlik; 1-turdagi qandli diabet;
- diabetik ketoatsidoz;
- kam uchraydigan irsiy buzilishlar (laktoza yetishmovchiligi, laktoza intoleransi, glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi);
- buyrak yetishmovchiligi doimiy SKF

Empagliflozin qo'llanilganda, diabetik ketoatsidoz holatlari haqida xabar berilgan, bu hayot uchun xavfli bo'lgan va shoshilinch kasalxonaga yotqizishni talab qiladigan holatdir, jumladan, o'lim bilan tugagan holatlar. Ba'zi hollarda belgilari atipik bo'lib, qondagi glyukoza konsentratsiyasining o'rtacha oshishi bilan ifodalangan (14 mmol/l (250 mg/dl) dan oshmagan).

Diabetik ketoatsidoz rivojlanish xavfini, agar quyidagi noaniq simptomlar paydo bo'lsa, hisobga olish kerak: ko'ngil aynishi, qusish, ishtahaning yo'qolishi, qorin og'rig'i, kuchli chanqoqlik, nafas olish qiyinligi, dezorientatsiya, asossiz charchoq yoki uyquchanlik. Agar bunday simptomlar rivojlansa, bemorlar qondagi glyukoza konsentratsiyasidan qat'i nazar, ketoatsidozga tekshirilishi kerak. Ketoatsidozdan shubhalanganda, empagliflozin qo'llashni to'xtatish, bemorni tekshirish va darhol davolashni boshlash kerak.

Diabetik ketoatsidoz rivojlanish xavfi yuqori bo'lishi mumkin bo'lgan bemorlar qatoriga juda past uglevodli dietada bo'lgan bemorlar (bu holda ushbu kombinatsiya organizmda ketonlar ishlab chiqarishni yanada oshirishi mumkin), o'tkir kasalliklari bo'lgan bemorlar, insulin yetishmovchiligini ko'rsatadigan oshqozon osti bezi kasalliklari bo'lgan bemorlar (masalan, 1-turdagi qandli diabet, o'tmishda pankreatit yoki oshqozon osti bezida operatsiya), insulin dozasini kamaytirish (shu jumladan, insulin pompasi samarali ishlamagan hollarda), spirtli ichimliklarni suiiste'mol qiladigan bemorlar, kuchli suvsizlanish bilan og'rigan bemorlar va o'tmishda ketoatsidoz bo'lgan bemorlar kiradi. Insulin dozasini kamaytirishda ehtiyotkorlik kerak. Empagliflozin qabul qilayotgan bemorlarda ketoatsidozni monitoring qilish va ketoatsidoz rivojlanishiga moyil klinik holatlarda empagliflozin qabul qilishni vaqtincha to'xtatish masalasini ko'rib chiqish kerak (masalan, o'tkir kasallik yoki jarrohlik aralashuvi tufayli uzoq muddatli ochlik).

Davolashni boshlashdan oldin va davolash davomida (kamida yiliga bir marta) buyrak funktsiyasini nazorat qilish, shuningdek, buyrak funktsiyasiga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lgan qo'shimcha terapiyani tayinlashdan oldin nazorat qilish tavsiya etiladi. Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (SKF <45 ml/min/1,73 m2) empagliflozin qabul qilish mumkin emas.

75 yosh va undan katta yoshdagi bemorlarda suvsizlanish xavfi yuqori. Bunday bemorlarda gipovolemiya sababli yuzaga kelgan nojo'ya reaksiyalar ko'proq kuzatilgan.

ADning pasayishi istalmagan hollarda, masalan, yurak-qon tomir kasalliklari bo'lgan bemorlarda; gipotenziya dori vositalarini qabul qilayotgan bemorlarda (tarixda arterial gipotenziya holatlari bilan), shuningdek, 75 yoshdan katta bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.

Agar empagliflozin qabul qilayotgan bemorda suyuqlik yo'qotilishiga olib kelishi mumkin bo'lgan holatlar rivojlansa (masalan, me'da-ichak trakti kasalliklari), bemorning holatini, ADni, shuningdek, gematokrit va elektrolit balansini diqqat bilan kuzatish kerak. Suv balansini tiklashgacha empagliflozin qabul qilishni vaqtincha to'xtatish talab qilinishi mumkin.

Murakkab siydik chiqarish yo'llari infeksiyalari rivojlangan taqdirda, empagliflozin terapiyasini vaqtincha to'xtatish kerak.

Ta'sir mexanizmiga ko'ra, empagliflozin qabul qilayotgan bemorlarda siydikda glyukoza aniqlanadi.

Transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri

Davolash davrida bemorlar transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarishda ehtiyotkorlik bilan bo'lishlari kerak, chunki empagliflozin qo'llanilganda (ayniqsa, sulfonilmochevina hosilalari va/yoki insulin bilan birgalikda) gipoglikemiya rivojlanishi mumkin.

Infektsion va parazitar kasalliklar: tez-tez - vaginal kandidoz, vulvovaginit, balanitis va boshqa genital infektsiyalar, siydik chiqarish yo'llari infektsiyalari (jumladan, pielonefrit va urosepsis).

Modda almashinuvi tomonidan: juda tez-tez - gipoglikemiya (sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan birgalikda qo'llanganda); tez-tez - chanqoqlik, qondagi lipidlar konsentratsiyasining oshishi; kamdan-kam - gipovolemiya; kamdan-kam - diabetik ketoatsidoz.

Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: tez-tez - umumiy qichishish, teri toshmasi.

Allergik reaksiyalar: kamdan-kam - eshakemi; tez-tezligi noma'lum - angionevrotik shish.

Siydik chiqarish tizimi tomonidan: tez-tez - siydik chiqarishning oshishi; kamdan-kam - dizuriya, SKFning kamayishi, qondagi kreatinin konsentratsiyasining oshishi.

Laboratoriya tadqiqotlari natijalari: kamdan-kam - gematokritning oshishi.

Simptomlar: nazoratli klinik tadqiqotlar davomida sog'lom ko'ngillilarda empagliflozinning bir martalik dozalari 800 mg gacha (maksimal kunlik dozadan 32 marta yuqori) va SD2 bilan og'rigan bemorlarda 100 mg gacha (maksimal kunlik dozadan 4 marta yuqori) yaxshi muhosaba qilingan. Kuzatilgan siydik hajmining oshishi doza miqdoriga bog'liq emas edi va klinik ahamiyatga ega emas edi. 800 mg dan yuqori doza qo'llash tajribasi yo'q.

Davolash: empagliflozin dozasi oshib ketgan taqdirda, qo'llab-quvvatlovchi davolash bemorning klinik holatiga muvofiq o'tkazilishi kerak. Empagliflozinni gemodializ yordamida chiqarish o'rganilmagan.

Empagliflozin tiazid va "halqa" diuretiklarining diuretik ta'sirini kuchaytirishi mumkin, bu esa o'z navbatida suvsizlanish va arterial gipotenziya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin.

Insulin va uning sekretsiyasini kuchaytiruvchi preparatlar, masalan, sulfonilmochevina hosilalari, gipoglikemiya xavfini oshirishi mumkin. Shuning uchun, empagliflozin insulin va uning sekretsiyasini kuchaytiruvchi preparatlar bilan birgalikda qo'llanganda, gipoglikemiya rivojlanish xavfini oldini olish uchun ularning dozasini kamaytirish talab qilinishi mumkin.

10 mg tabletkalar: yumaloq ikkiyoqlama qavariq, qirralari qiyshiq, och sariq rangli plyonka qoplamali, bir tomonida kompaniya belgisi va boshqa tomonida «S10» gravirovkasi mavjud.

25 mg tabletkalar: oval ikkiyoqlama qavariq, och sariq rangli plyonka qoplamali, bir tomonida kompaniya belgisi va boshqa tomonida «S25» gravirovkasi mavjud.