Хлое

Контрацептивний з антиандрогенним компонентом.

Комбінований низькодозований монофазний пероральний контрацептивний препарат з антиандрогенною активністю. Механізм дії обумовлений антиандрогенним препаратом стероїдної структури - ципротерону ацетатом і пероральним естрогеном - етинілестрадіолом.

Ципротерону ацетат

Має здатність конкурентно зв'язуватися з рецепторами природних андрогенів (в т.ч. тестостерон, дигідроепіандростерон, андростендіон), що утворюються в невеликих кількостях в організмі жінок, головним чином в наднирниках, яєчниках і шкірі. Блокуючи рецептори андрогенів в органах-мішенях, зменшує явища андрогенізації у жінок (за рахунок порушення процесів, опосередкованих гормон-рецепторними комплексами на рівні основних внутрішньоклітинних механізмів). Таким чином, стає можливим лікування захворювань, обумовлених підвищеним утворенням андрогенів або специфічною чутливістю до цих гормонів.

На фоні прийому препарату знижується підвищена діяльність сальних залоз, що грає важливу роль у виникненні вугрів і себореї. Через 3-4 місяці терапії наявний висип зазвичай зникає. Надмірна жирність волосся і шкіри зникає ще раніше. Також зменшується випадіння волосся, часто супроводжуюче себорею.

Терапія Хлое у жінок репродуктивного віку зменшує клінічні прояви легких форм гірсутизму; однак, ефект від лікування слід очікувати тільки після кількох місяців застосування.

Поряд з антиандрогенними властивостями, ципротерону ацетат має гестагенну активність, що імітує властивості гормону жовтого тіла. Пригнічує секрецію гіпофізом гонадотропних гормонів і гальмує овуляцію, що обумовлює контрацептивний ефект.

Етинілестрадіол

Посилює центральні і периферичні впливи ципротерону ацетату на овуляцію, зберігає високу в'язкість шийкової слизу, ускладнюючи проникнення сперматозоїдів у порожнину матки і сприяючи забезпеченню надійного контрацептивного ефекту.

На фоні прийому препарату цикл стає більш регулярним, рідше спостерігаються болісні менструації, зменшується інтенсивність кровотечі, знижується ризик залізодефіцитної анемії.

Ципротерону ацетат

Всмоктування

Після прийому препарату внутрішньо ципротерону ацетат повністю всмоктується з ШКТ. Cmax у плазмі крові досягається через 1.6 год і становить 15 нг/мл. Біодоступність становить 88%.

Розподіл

Ципротерону ацетат практично повністю зв'язується з альбуміном плазми крові, у вільному стані знаходиться приблизно 3.5-4%. Оскільки зв'язування з білками неспецифічне, зміни рівня глобуліну, що зв'язує статеві стероїди (ГСПС), не впливають на фармакокінетику ципротерону ацетату.

Метаболізм

Біотрансформується шляхом гідроксилювання і кон'югації, основний метаболіт - 15b-гідроксильне похідне.

Виведення

Фармакокінетика ципротерону ацетату двофазна: T1/2 становить 0.8 год і 2.3 діб відповідно для першої і другої фази. Загальний плазмовий кліренс становить 3.6 мл/хв/кг. Виводиться переважно у вигляді метаболітів нирками і через кишечник у співвідношенні 1:2, невелика частина - у незміненому вигляді через кишечник. З грудним молоком виділяється до 0.2% дози ципротерону ацетату. T1/2 для метаболітів ципротерону ацетату становить 1.8 діб.

Етинілестрадіол

Всмоктування

Після прийому препарату етинілестрадіол швидко і повністю всмоктується з ШКТ. Cmax становить приблизно 80 пг/мл і досягається через 1.7 год. Біодоступність близько 45%, має значну індивідуальну варіабельність.

Розподіл

Зв'язування з білками (альбуміном) плазми крові високе: тільки 2% знаходяться в плазмі у вільному вигляді.

Етинілестрадіол збільшує печінковий синтез ГСПС і кортикостероїд-зв'язуючого глобуліну (КСГ) при безперервному застосуванні. На фоні лікування Хлое концентрація ГСПС у сироватці підвищується приблизно зі 100 нмоль/л до 300 нмоль/л, і сироваткова концентрація КСГ збільшується приблизно з 50 мкг/мл до 95 мкг/мл.

Метаболізм

У процесі всмоктування і "першого проходження" через печінку етинілестрадіол піддається інтенсивному метаболізму.

Виведення

Фармакокінетика етинілестрадіолу двофазна: T1/2 1-2 год і приблизно 20 год відповідно. Плазмовий кліренс - близько 5 мл/хв/кг. Етинілестрадіол виводиться з організму у вигляді метаболітів: близько 40% - нирками, 60% - через кишечник. З грудним молоком виділяється до 0.02% дози етинілестрадіолу.

Для дорослих:

Контрацепція у жінок з явищами андрогенізації.
Андрогенозалежні захворювання у жінок: - вугри, особливо їх виражені форми, що супроводжуються себореєю, запальними явищами з утворенням вузлів (папулезно-пустулезні вугри, вузлово-кістозні вугри); - андрогенна алопеція; - легкі форми гірсутизму.

• одночасне застосування з іншими гормональними контрацептивами;
• тромбози і тромбоемболії, в т.ч. в анамнезі (тромбози глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, інфаркт міокарда, цереброваскулярні порушення, наприклад, інсульт);
• стани, що передують тромбозу (в т.ч. транзиторні ішемічні атаки, стенокардія);
• множинні або виражені фактори ризику венозного або артеріального тромбозу (в т.ч. ускладнені вади клапанного апарату серця, фібриляція передсердь, захворювання судин головного мозку або коронарних артерій; неконтрольована артеріальна гіпертензія, важка дисліпопротеїнемія, підгострий бактеріальний ендокардит, тривала іммобілізація, оперативні втручання на нижніх кінцівках, нейрохірургічні операції, обширні травми, куріння у віці старше 35 років, ожиріння з ІМТ більше 30 кг/м2);
• виявлена спадкова або набута схильність до венозного або артеріального тромбозу,
• наприклад резистентність до активованого протеїну С (АПС), дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S, гіпергомоцистеїнемія і наявність антифосфоліпідних антитіл (антикардіоліпінових антитіл, вовчанкового антикоагулянту);
• цукровий діабет з діабетичною ангіопатією;
• важкі захворювання печінки в даний час або в анамнезі або виражені порушення функції печінки не раніше ніж через 6 місяців після нормалізації показників функції печінки;
• пухлини печінки (доброякісні та злоякісні);
• гормонозалежні злоякісні пухлини або підозра на них, в т.ч. пухлини молочної залози або статевих органів (в т.ч. в анамнезі);
• кровотечі з піхви неясної етіології;
• панкреатит з вираженою гіпертригліцеридемією (в т.ч. в анамнезі);
• наявність в анамнезі мігрені, яка супроводжувалася вогнищевою неврологічною симптоматикою;
• вагітність або підозра на неї;
• період грудного вигодовування;
• вроджені гіпербілірубінемії (синдроми Жильбера, Дубіна-Джонсона і Ротора);
• вік старше 40 років;
• гіперпролактинемія;
• непереносимість лактози, дефіцит лактази, синдром мальабсорбції глюкози/галактози;
• підвищена чутливість до компонентів препарату.

Перед початком застосування препарату Хлое необхідно провести загальномедичне обстеження (в т.ч. молочних залоз і цитологічне дослідження епітелію шийки матки), виключити вагітність, порушення з боку системи згортання крові. При тривалому застосуванні препарату профілактичні контрольні обстеження необхідно проводити кожні 6 міс.

При наявності факторів ризику слід ретельно оцінити потенційний ризик і очікувану користь від терапії та обговорити його з жінкою до того, як вона вирішить почати прийом препарату.

При ускладненні, посиленні або першому прояві будь-якого з цих станів або факторів ризику може знадобитися відміна препарату.

Застосування препарату Хлое призводить до підвищення ризику розвитку ВТЕ порівняно з ризиком у жінок, які не приймають препарат.

Додатковий ризик ВТЕ є найбільш високим протягом першого року застосування препарату Хлое або при відновленні прийому після перерви тривалістю 4 тижні і більше. ВТЕ в 1–2% випадків може мати летальний наслідок. Приблизна частота ВТЕ при прийомі КОК з низькою дозою естрогенів (менше 50 мкг етинілестрадіолу) становить до 4 випадків на 10000 жінок на рік у порівнянні з 0,5–1 на 10000 жінок, які не приймають КОК. При цьому частота ВТЕ при прийомі КОК менше, ніж частота ВТЕ, пов'язана з вагітністю (6 випадків на 10000 вагітних жінок на рік).

Епідеміологічні дослідження показали, що частота ВТЕ від 1,5 до 2 разів вища у жінок, які приймають препарат Хлое, у порівнянні з КОК, що містять левоноргестрел, і аналогічна для КОК, що містять дезогестрел/гестоден/дроспіренон.

У пацієнток з синдромом полікістозних яєчників існує підвищений ризик розвитку серцево-судинних захворювань.

Епідеміологічні дослідження також показали зв'язок застосування гормональних контрацептивів з підвищеним ризиком розвитку артеріальної тромбоемболії (інфаркт міокарда, транзиторні ішемічні атаки).

Вкрай рідко повідомлялося про тромбоз інших судин, а саме вен і артерій печінки, брижі, нирок, головного мозку або сітківки, у осіб, які приймають гормональні контрацептиви.

Пацієнтка повинна бути попереджена, що при розвитку симптомів венозного або артеріального тромбозу слід негайно звернутися до лікаря. Ці симптоми включають односторонній біль у нижній кінцівці і/або набряк; раптовий сильний біль у грудях з іррадіацією в ліву руку або без іррадіації; раптову задишку; раптовий напад кашлю; будь-який незвичайний, сильний, тривалий головний біль; посилення частоти і тяжкості мігрені; раптову часткову або повну втрату зору; диплопію; невиразну мову або афазію; запаморочення; колапс з/або без парціального припадку; слабкість або значну втрату чутливості, раптово з'явилася з одного боку або в одній частині тіла; рухові порушення; гострий живіт.

Ризик ВТЕ підвищується:

- з підвищенням віку;

- при курінні (при інтенсивному курінні і з підвищенням віку ризик додатково підвищується, особливо у жінок старше 35 років. Жінкам старше 35 років слід настійно рекомендувати відмовитися від куріння, якщо вони хочуть приймати препарат Хлое);

- при обтяженому сімейному анамнезі (тобто при наявності в анамнезі випадків ВТЕ у відносно молодому віці у батьків або близьких родичів). У разі підозри на спадкову схильність, перш ніж прийняти рішення про будь-яку гормональну контрацепцію, жінці слід проконсультуватися зі спеціалістом;

- при тривалій іммобілізації, оперативних втручаннях на нижніх кінцівках, нейрохірургічних операціях або обширній травмі. У цих ситуаціях необхідно припинити застосування (у разі планової операції не менше ніж за 4 тижні), і не відновлювати його до закінчення 2 тижнів після повного відновлення рухової активності. Якщо застосування препарату Хлое не було припинено заздалегідь, слід розглянути питання про антитромботичну терапію;

- при ожирінні (індекс маси тіла більше 30 кг/м2).

Ризик артеріальних тромбоемболічних ускладнень або порушення мозкового кровообігу підвищується:

- з підвищенням віку;

- при курінні (при інтенсивному курінні і з підвищенням віку ризик додатково підвищується, особливо у жінок старше 35 років. Жінкам старше 35 років слід настійно рекомендувати відмовитися від куріння, якщо вони хочуть приймати препарат Хлое);

- при дисліпопротеїнемії;

- при артеріальній гіпертензії;

- при мігрені;

- при захворюваннях клапанів серця;

- при миготливій аритмії;

- при обтяженому сімейному анамнезі (тобто при наявності в анамнезі випадків артеріального тромбозу у відносно молодому віці у батьків або близьких родичів). У разі підозри на спадкову схильність, перш ніж прийняти рішення про будь-яку гормональну контрацепцію жінці слід проконсультуватися зі спеціалістом.

Порушення периферичного кровообігу також можуть відзначатися при цукровому діабеті, системній червоній вовчанці, гемолітико-уремічному синдромі, хронічних запальних захворюваннях кишечника (а саме хвороба Крона або виразковий коліт) і серповидно-клітинній анемії.

Необхідно враховувати підвищений ризик тромбоемболії в післяпологовому періоді.

Збільшення частоти або тяжкості нападів мігрені під час застосування препарату ХЛОЕ® (що може бути передвісником порушення мозкового кровообігу) є підставою для негайної відміни препарату.

Щодо потенційної ролі варикозного розширення вен і поверхневого тромбофлебіту в розвитку ВТЕ єдиного думки немає.

Біохімічні фактори, які можуть вказати на спадкову або набуту схильність до венозного або артеріального тромбозу, включають резистентність до АПС, гіпергомоцистеїнемію, дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S, антифосфоліпідні антитіла (антикардіоліпінові антитіла, вовчанковий антикоагулянт).

При оцінці співвідношення ризик/користь, лікарю слід враховувати, що відповідне лікування основної патології може знизити ризик тромбозу. Жінкам, які приймають препарат Хлое, слід роз'яснити необхідність своєчасного повідомлення лікаря про випадок розвитку можливих симптомів тромбозу. У разі тромбозу або підозри на його виникнення лікування препаратом Хлое слід припинити. Враховуючи тератогенність антикоагулянтів (кумаринів), слід почати застосування адекватних методів контрацепції.

Інші стани

У жінок з гіпертригліцеридемією під час прийому КОК (при наявності цього стану в сімейному анамнезі) можливо підвищення ризику розвитку панкреатиту. Взаємозв'язок між прийомом КОК і артеріальною гіпертензією не встановлено. При виникненні стійкої артеріальної гіпертензії препарат Хлое необхідно відмінити і призначити відповідну антигіпертензивну терапію. Прийом контрацептиву може бути продовжений при нормалізації АТ.

При виникненні порушень функції печінки може знадобитися тимчасова відміна препарату Хлое до нормалізації лабораторних показників.

Рецидивуюча холестатична жовтяниця, яка розвивається вперше під час вагітності або попереднього прийому статевих гормонів, вимагає припинення прийому КОК.

Хоча КОК впливають на інсулінорезистентність і толерантність до глюкози, зазвичай немає необхідності коригувати дозу гіпоглікемічних препаратів у хворих на цукровий діабет. Тим не менш, ця категорія пацієнток повинна знаходитися під ретельним медичним наглядом.

Жінки зі схильністю до хлоазми під час прийому КОК повинні уникати тривалого перебування на сонці і впливу УФ-випромінювання.

Якщо у жінок з гірсутизмом симптоми розвинулися недавно або значно посилилися, при проведенні диференціального діагнозу слід враховувати інші причини, такі як андрогенпродукуюча пухлина, вроджена дисфункція кори наднирників.

На фоні прийому препарату Хлое іноді можуть відзначатися нерегулярні кровотечі (мажучі виділення або проривні кровотечі), особливо протягом перших місяців терапії. Тому оцінку будь-яких нерегулярних кровотеч слід проводити тільки після періоду адаптації, що становить приблизно 3 цикли.

Якщо нерегулярні кровотечі повторюються або розвиваються після попередніх регулярних циклів, то повинні бути розглянуті негормональні причини і здійснені адекватні діагностичні заходи для виключення злоякісних новоутворень (в т.ч. і діагностичне вишкрібання порожнини матки) або вагітності.

У деяких випадках кровотеча відміни може не розвиватися під час перерви в прийомі таблеток. При нерегулярному прийомі таблеток або при відсутності двох менструальноподібних кровотеч підряд слід виключити вагітність до продовження прийому препарату.

Можливо зміна результатів шкірних алергічних проб, зниження концентрації ЛГ і ФСГ. У зв'язку з тим, що контрацептивна дія в повній мірі проявляється до 7-го дня від початку прийому препарату, в перший тиждень рекомендуються додаткові негормональні методи контрацепції.

Призначати препарат після пологів при відсутності грудного вигодовування рекомендується тільки після завершення першого нормального менструального циклу.

Лікування необхідно припинити за 3 міс до планованої вагітності.

При діареї і блювоті контрацептивний ефект знижується (не припиняючи прийому препарату, необхідно використовувати додаткові негормональні методи контрацепції).

Пухлини

Є повідомлення про деяке підвищення ризику розвитку раку шийки матки при тривалому застосуванні КОК. Зв'язок з прийомом КОК не доведено. Залишається спірним питання, в якій мірі ці знахідки пов'язані з патологією шийки матки або особливостями статевої поведінки (більш рідкісне застосування бар'єрних методів контрацепції).

Найбільш суттєвим фактором ризику розвитку раку шийки матки є персистуюча папіломавірусна інфекція. Мета-аналіз 54 епідеміологічних досліджень показав, що є дещо підвищений відносний ризик розвитку раку молочної залози, діагностованого у жінок, які приймають КОК в даний час (відносний ризик 1,24). Підвищений ризик поступово зникає протягом 10 років після припинення прийому цих препаратів. У зв'язку з тим, що рак молочної залози відзначається рідко у жінок до 40 років, збільшення числа діагнозів раку молочної залози у жінок, які приймають КОК в даний час або приймали недавно, є незначним по відношенню до загального ризику цього захворювання. Його зв'язок з прийомом КОК не доведено. Спостережуване підвищення ризику може бути також наслідком більш ранньої діагностики раку молочної залози у жінок, які застосовують КОК. У жінок, коли-небудь застосовували КОК, виявляються більш ранні стадії раку молочної залози, ніж у жінок, які ніколи їх не застосовували.

У рідкісних випадках на фоні застосування КОК спостерігалося розвиток пухлин печінки, які в окремих випадках призводили до загрозливого для життя внутрішньочеревного кровотечі. Це слід враховувати при проведенні диференціального діагнозу у разі появи сильних болів в області живота, збільшення печінки або ознак внутрішньочеревного кровотечі.

Лабораторні тести

Використання КОК може вплинути на результати лабораторних досліджень, включаючи біохімічні показники ефективності роботи печінки, щитовидної залози, наднирників і нирок, на концентрацію білків плазми крові, наприклад КСГ, а також ліпідний/ліпопротеїновий склад крові, показники вуглеводного обміну і згортальної системи крові. Однак зазвичай відхилення залишаються в межах діапазону нормальних лабораторних значень.

З боку шлунково-кишкового тракту і гепатобіліарної системи: гастралгія, нудота, блювота, жовтяниця.
З боку ендокринної і репродуктивної системи: болючість, нагрубання і збільшення молочних залоз, виділення з молочних залоз, збільшення маси тіла, зміни лібідо, зміни вагінального секрету, міжменструальні кровотечі.
З боку нервової системи: мігрень, головний біль, емоційна лабільність.
З боку судин і серця: тромбофлебіт, тромбоемболія, зміни артеріального тиску.

З боку органів чуття: набряк повік, непереносимість контактних лінз, зниження гостроти зору, порушення слуху, кон'юнктивіт.
Алергічні реакції: кропив'янка, шкірний свербіж, гіперпігментація.

При розвитку небажаних ефектів слід звернутися до лікаря. При застосуванні пероральних контрацептивів можливо збільшення ризику розвитку циркуляторних порушень, при цьому ризик вищий у разі наявності інших факторів ризику, в тому числі вік понад 35 років, куріння, циркуляторні порушення в сімейному анамнезі, ожиріння, дисліпопротеїнемія, мігрень, артеріальна гіпертензія, вади клапанів серця, тривала іммобілізація і фібриляція передсердь. Крім того, збільшувати ризик розвитку циркуляторних порушень може наявність цукрового діабету, гемолітико-уремічного синдрому, серповидно-клітинної анемії, системної червоної вовчанки і запальних захворювань кишечника.

Зв'язок пероральних контрацептивів і розвитку раку молочної залози не доведено. При застосуванні препарату Хлое можливо зміна деяких лабораторних показників, в тому числі можливо зміна біохімічних параметрів печінки, наднирників, щитовидної залози і нирок, показників глобуліну, фракцій ліпідів/ліпопротеїнів, параметрів вуглеводного обміну, коагуляції і фібринолізу.

Симптоми: нудота, блювота, невелика вагінальна кровотеча.

Лікування: проводять симптоматичну терапію. Специфічного антидоту немає.

При одночасному застосуванні Хлое з індукторами мікросомальних ферментів печінки (гідантоїнами, барбітуратами, примідоном, карбамазепіном і рифампіцином; а також, можливо, з окскарбазепіном, топіраматом, фелбаматом і гризеофульвіном) підвищується кліренс етинілестрадіолу і ципротерону, що може призвести до "проривних" маткових кровотеч або зниження надійності контрацепції.

При одночасному застосуванні з ампіциліном, рифампіцином і тетрациклінами контрацептивна надійність Хлое знижується.

Таблетки, вкриті оболонкою, Хлое по 28 штук у контурних чарункових упаковках з розміткою (в 1 упаковці міститься 21 таблетка жовто-оранжевого кольору і 7 білих таблеток-плацебо), в картонну пачку вкладені 1 або 3 контурні чарункові упаковки.