Ізоніазид

Антибактеріальне, бактерицидне, протитуберкульозне.

Протитуберкульозний засіб. Чинить бактерицидну дію. Ізоніазид активний щодо поза- та внутрішньоклітинних Mycobacterium tuberculosis, насамперед щодо активно ділячихся. Точний механізм його дії невідомий. Припускається, що він пов'язаний з пригніченням синтезу міколієвих кислот, що входять до складу клітинної стінки мікобактерій.

Ізоніазид швидко і повністю абсорбується при прийомі внутрішньо, їжа знижує абсорбцію і біодоступність. На показник біодоступності великий вплив має ефект «першого проходження» через печінку. TCmax — 1–2 год, Cmax після прийому внутрішньо одноразової дози 300 мг — 3–7 мкг/мл. Зв'язок з білками незначний — до 10%. Об'єм розподілу — 0,57–0,76 л/кг. Добре розподіляється по всьому організму, проникаючи у всі тканини і рідини, включаючи цереброспінальну, плевральну, асцитичну; високі концентрації створюються в легеневій тканині, нирках, печінці, м'язах, слині та мокроті. Проникає через плацентарний бар'єр і в грудне молоко.

Піддається метаболізму в печінці шляхом ацетилювання з утворенням неактивних продуктів. У печінці ацетилюється N‑ацетилтрансферазою з утворенням N‑ацетилізоніазиду, який потім перетворюється в ізонікотинову кислоту і моноацетилгідразин, що чинить гепатотоксичну дію шляхом утворення змішаної оксидазної системи цитохрому P450 при N‑гідроксилюванні активного проміжного метаболіту. Швидкість ацетилювання генетично детермінована; у людей з «повільним» ацетилюванням мало N‑ацетилтрансферази. Є інгібітором ізоферментів CYP2C9 і CYP2E1 в печінці. T1/2 для «швидких ацетиляторів» — 0,5–1,6 год; для «повільних» — 2–5 год. При нирковій недостатності T1/2 може зростати до 6,7 год. T1/2 для дітей віком від 1,5 до 15 років — 2,3–4,9 год, а у новонароджених — 7,8–19,8 год (що пояснюється недосконалістю процесів ацетилювання у новонароджених). Незважаючи на те, що показник T1/2 значно варіює в залежності від індивідуальної інтенсивності процесів ацетилювання, середнє значення T1/2 становить 3 год (прийом внутрішньо 600 мг) і 5,1 год (900 мг). При повторних призначеннях T1/2 скорочується до 2–3 год.

Виводиться в основному нирками: протягом 24 год виводиться 75–95% препарату, в основному у формі неактивних метаболітів — N‑ацетилізоніазиду і ізонікотинової кислоти. При цьому у «швидких ацетиляторів» вміст N‑ацетилізоніазиду становить 93%, а у «повільних» — не більше 63%. Невеликі кількості виводяться з фекаліями. Препарат видаляється з крові під час гемодіалізу; 5 год гемодіаліз дозволяє видалити з крові до 73% препарату.

Для дорослих:

Для дітей:

Лікування всіх форм активного туберкульозу, в т.ч. туберкульозного менінгіту (у складі комбінованої терапії).
Профілактика туберкульозу у осіб, які перебувають у близькому контакті з хворими на туберкульоз;
у осіб з позитивною шкірною реакцією (більше 5 мм) на туберкулін та рентгенологічними даними, що вказують на непрогресуючий туберкульоз; у дітей молодше 4 років з позитивною реакцією на туберкулін (більше 10 мм) та підвищеним ризиком дисемінації.

Підвищена чутливість до Ізоніазиду, лікарський гепатит та печінкова недостатність (на тлі попереднього лікування ізоніазидом), захворювання печінки у стадії загострення.

З обережністю терапію Ізоніазидом проводять при захворюваннях:
алкоголізм, печінкова недостатність, ниркова недостатність, судомні напади, вагітність (не призначати в дозі вище 10 мг/кг), декомпенсовані захворювання ССС (ХСН, стенокардія, артеріальна гіпертензія), гіпотиреоз.

Щоб уникнути швидкого розвитку стійкості Mycobacterium tuberculosis ізоніазид застосовують у комбінації з іншими протитуберкульозними засобами.

У деяких випадках під час лікування ізоніазидом розвивається фатальний лікарський гепатит, який може виникнути навіть після кількох місяців закінчення застосування. Ризик підвищується з віком (найвища частота у віковій групі 35-64 років), особливо при щоденному вживанні етанолу. Тому у всіх пацієнтів щомісяця необхідно контролювати функцію печінки, особам старше 35 років функцію печінки додатково досліджують перед початком лікування. При підвищенні активності АЛТ, ACT в 4 і більше разів або підвищенні концентрації білірубіну в крові лікування ізоніазидом слід відмінити.

Для зменшення побічних ефектів одночасно з ізоніазидом призначають піридоксин (внутрішньо або в/м), або глутамінову кислоту (внутрішньо), або тіамін (в/м).

Слід враховувати, що ізоніазид метаболізується в печінці шляхом ацетилювання до неактивних метаболітів. Ступінь ацетилювання детермінована генетичними факторами. У зв'язку з неоднаковою ступінню метаболізму перед застосуванням ізоніазиду доцільно визначати швидкість його інактивації за вмістом активної речовини в крові та сечі. У пацієнтів, у яких спостерігається швидка інактивація, ізоніазид застосовують у більш високих дозах.

Під час лікування ізоніазидом слід уникати вживання сиру (особливо швейцарського або чеширського), риби (особливо тунця, сардинели), оскільки при одночасному вживанні їх з ізоніазидом можливо виникнення реакцій (гіперемія шкіри, свербіж, відчуття жару або холоду, серцебиття, підвищене потовиділення, озноб, головний біль, запаморочення), пов'язаних з пригніченням активності МАО і ДАО і призводять до порушення метаболізму тирамина і гістаміна, що містяться в рибі і сирі. Слід мати на увазі, що ізоніазид може викликати гіперглікемію з вторинною глюкозурією; тести з відновленням іонів міді можуть бути хибнопозитивними; на ферментні тести на глюкозу препарат не впливає. Одночасне вживання алкоголю сприяє посиленню гепатотоксичних реакцій.

Пацієнти, які мають непереносимість етіонаміду, піразинаміду, нікотинової кислоти або інших подібних за хімічною структурою речовин, можуть мати непереносимість щодо ізоніазиду. Лабораторні показники АЛТ і АСТ, концентрація білірубіну в сироватці крові можуть транзиторно підвищуватися без клінічних проявів.

Після ін'єкції пацієнту необхідно дотримуватися постільного режиму протягом 1-1,5 год.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

У період лікування пацієнтам слід уникати водіння автотранспорту та іншої діяльності, що вимагає високої концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, у зв'язку з можливістю розвитку побічних реакцій з боку нервової системи.

З боку нервової системи та органів чуття: головний біль, запаморочення, дратівливість, інсомнія, енцефалопатія, ейфорія, амнезія, неврит або атрофія зорового нерва, периферичний неврит і поліневрит, парестезія, параліч кінцівок, судоми, в т.ч. генералізовані, почастішання судомних нападів у хворих на епілепсію, інтоксикаційний психоз.   З боку серцево-судинної системи та крові (кровотворення, гемостаз): серцебиття, підвищення системного і легеневого АТ, посилення ішемії міокарда у літніх пацієнтів, біль в області серця, стенокардія; агранулоцитоз, гемоліз (при дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази), сидеробластна або апластична анемія, тромбоцитопенія.   З боку органів ШКТ: сухість у роті, нудота, блювання, гіпербілірубінемія, продромальні симптоми гепатиту (втрата апетиту, нудота або блювання, незвичайна втома або слабкість), підвищення активності печінкових трансаміназ, токсичний гепатит.   З боку сечостатевої системи: гінекомастія, менорагія, дисменорея.   Алергічні реакції: еозинофілія, шкірний висип.   Інші: м'язові посмикування, атрофія м'язів, лихоманка, «кушингоїд», гіперглікемія, лихоманка, флебіт (при в/в введенні).

Симптоми: запаморочення, дизартрія, млявість, дезорієнтація, гіперрефлексія, периферична полінейропатія, порушення функції печінки, метаболічний ацидоз, гіперглікемія, глюкозурія, кетонурія, судоми (через 1–3 год після застосування препарату), кома.

Лікування: периферична полінейропатія (вітаміни B6, B1, B12, АТФ, глутамінова кислота, нікотинамід, масаж, фізіотерапевтичні процедури); судоми (в/м вітамін B6 — 200–250 мг, в/в 40% розчин декстрози — 20 мл, в/м 25% розчин магнію сульфату — 10 мл, діазепам); порушення функції печінки (метіонін, ліпамід, АТФ, вітамін B12).

Ізоніазид інгібує ізоферменти CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1 і CYP3A системи цитохрому Р450 печінки, що може призвести до уповільнення виведення лікарських препаратів, метаболізуючихся цими ферментами.

У "повільних ацетиляторів" і у пацієнтів, які одночасно отримують аміносаліцилову кислоту, тканинні концентрації ізоніазиду можуть бути збільшені і підвищена частота побічних ефектів.

Преднізолон може суттєво знижувати концентрацію ізоніазиду в плазмі крові. Антацидні лікарські препарати (особливо алюмінійвмісні) уповільнюють всмоктування і знижують концентрацію ізоніазиду в крові (антациди слід приймати не раніше ніж через 1 год після прийому ізоніазиду).

Ізоніазид підвищує частоту і тяжкість порушень функції печінки в комбінації з рифампіцином у хворих з попередніми захворюваннями печінки.

Ізоніазид підвищує концентрацію фенітоїну в крові, посилюючи його побічні дії, такі як сонливість і атаксія, знижує ефективність пероральних комбінованих контрацептивних лікарських засобів, гліпізиду, толбутаміду, толазаміду, тіаміну; пригнічує виведення триазоламу; знижує вміст іонів цинку в крові. Ізоніазид посилює дію похідних кумарину, індандіону, бензодіазепінів, карбамазепіну, теофіліну, оскільки знижує їх метаболізм.

Ізоніазид підвищує концентрацію вальпроєвої кислоти в крові (необхідний контроль концентрації вальпроєвої кислоти: може знадобитися корекція режиму дозування).

При комбінуванні ізоніазиду з парацетамолом зростає гепато- і нефро-токсичність.

Ізоніазид знижує метаболічні перетворення і підвищує концентрацію в крові альфентанілу.

Циклосерин і дисульфірам посилюють несприятливі центральні ефекти ізоніазиду.

Поєднання ізоніазиду з піридоксином знижує небезпеку розвитку периферичних невритів.

З обережністю слід комбінувати ізоніазид з потенційно нейро-, гепато- і нефротоксичними препаратами через небезпеку посилення побічного ефекту

Таблетки і порошки по 0,1 г (100 мг), по 0,2 г (200 мг), по 0,3 г (300 мг).

Розчин для внутрішньом'язового і внутрішньовенного введення 10%, в 1 ампулі 5 мл.

Сироп – містить 100 мг ізоніазиду в 5 мл, випускається в темних скляних флаконах по 200 мл.