Янувія

Гіпоглікемічне.

Пероральний гіпоглікемічний засіб, високо селективний інгібітор дипептидилпептидази 4 (ДПП-4).

Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1), інсуліну, похідних сульфонілсечовини, бігуанідів, агоністів γ-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глікозидази, аналогів аміліну. Інгібуючи ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію 2 відомих гормонів сімейства інкретинів: ГПП-1 і глюкозозалежного інсулінотропного пептиду (ГІП). Гормони сімейства інкретинів секретуються в кишечнику протягом доби, їх рівень підвищується у відповідь на прийом їжі. Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регуляції гомеостазу глюкози. При нормальному або підвищеному рівні глюкози крові гормони сімейства інкретинів сприяють збільшенню синтезу інсуліну, а також його секреції β-клітинами підшлункової залози за рахунок сигнальних внутрішньоклітинних механізмів, асоційованих з циклічним АМФ.

ГПП-1 також сприяє придушенню підвищеної секреції глюкагону α-клітинами підшлункової залози. Зниження концентрації глюкагону на фоні підвищення рівня інсуліну сприяє зменшенню продукції глюкози печінкою, що в підсумку призводить до зменшення глікемії.

При низькій концентрації глюкози крові перелічені ефекти інкретинів на викид інсуліну і зменшення секреції глюкагону не спостерігаються. ГПП-1 і ГІП не впливають на викид глюкагону у відповідь на гіпоглікемію. У фізіологічних умовах активність інкретинів обмежується ферментом ДПП-4, який швидко гідролізує інкретини з утворенням неактивних продуктів.

Ситагліптин запобігає гідролізу інкретинів ферментом ДПП-4, тим самим збільшуючи плазмові концентрації активних форм ГПП-1 і ГІП. Підвищуючи рівень інкретинів, ситагліптин збільшує глюкозозалежний викид інсуліну і сприяє зменшенню секреції глюкагону. У пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 з гіперглікемією ці зміни секреції інсуліну і глюкагону призводять до зниження рівня глікованого гемоглобіну HbA1С і зменшення плазмової концентрації глюкози, визначеної натще і після навантажувальної проби.

У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу прийом однієї дози ситагліптину призводить до інгібування активності ферменту ДПП-4 протягом 24 год, що призводить до збільшення рівня циркулюючих інкретинів ГПП-1 і ГІП в 2-3 рази, наростання плазмової концентрації інсуліну і С-пептиду, зниження концентрації глюкагону в плазмі крові, зменшення глікемії натще, а також зменшення глікемії після навантаження глюкозою або харчової навантаження.

Фармакокінетика ситагліптину всебічно описана у здорових осіб і пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. У здорових осіб після перорального прийому 100 мг ситагліптину відзначається швидка абсорбція препарату з досягненням максимальної концентрації (Сmах) в інтервалі від 1 до 4 годин з моменту прийому. Площа під кривою "концентрація-час" (AUC) збільшується пропорційно дозі і становить у здорових суб'єктів 8,52 мкмоль/л*год при прийомі 100 мг внутрішньо, Сmах становила 950 нмоль/л. Плазмова AUC ситагліптину збільшувалася приблизно на 14% після наступного прийому дози 100 мг препарату по досягненню рівноважного стану після прийому першої дози. Внутрішньо- і міжсуб'єктні коефіцієнти варіації AUC ситагліптину були незначними.

Абсорбція

Абсолютна біодоступність ситагліптину становить приблизно 87%. Оскільки спільний прийом препарату Янувія і жирної їжі не впливає на фармакокінетику, то препарат Янувія® може призначатися незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Середній об'єм розподілу в рівноважному стані після одноразової дози 100 мг ситагліптину у здорових добровольців становить приблизно 198л. Фракція ситагліптину, що зв'язується з плазмовими білками, відносно низька і становить 38%.

Метаболізм

Приблизно 79% ситагліптину виводиться в незміненому вигляді нирками. Метаболізується лише незначна частина препарату, що надійшов в організм.

Після введення 14С-міченого ситагліптину внутрішньо приблизно 16% радіоактивного ситагліптину виводилося у вигляді його метаболітів. Були виявлені сліди 6 метаболітів ситагліптину, ймовірно не мають ДПП-4-інгібуючої активності. У дослідженнях in vitro було виявлено, що первинними ізоферментами, що беруть участь в обмеженому метаболізмі ситагліптину, є CYP3A4 і CYP2C8.

Виведення

Після введення 14С-міченого ситагліптину внутрішньо здоровим добровольцям приблизно 100% введеного ситагліптину виводилося: 13% через кишечник, 87% нирками - протягом одного тижня після прийому препарату. Середній період напіввиведення ситагліптину при пероральному прийомі 100 мг становить приблизно 12,4 години; нирковий кліренс становить приблизно 350 мл/хв.

Виведення ситагліптину здійснюється первинно шляхом екскреції нирками за механізмом активної канальцевої секреції. Ситагліптин є субстратом для транспортера органічних аніонів людини третього типу (hOAT-З), який і може бути залучений в процес виведення ситагліптину нирками. Клінічно залученість hOAT-З в транспорт ситагліптину не вивчалася. Ситагліптин також є субстратом р-глікопротеїну, який також може брати участь в процесі виведення ситагліптину нирками. Однак циклоспорин, що є інгібітором р-глікопротеїну, не зменшував нирковий кліренс ситагліптину.

Фармакокінетика у окремих груп пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

Відкрите дослідження препарату Янувія в дозі 50 мг на добу було проведено з метою вивчення його фармакокінетики у пацієнтів з різним ступенем тяжкості хронічного порушення функції нирок в порівнянні з контрольною групою здорових добровольців. У дослідження були включені пацієнти з порушеннями функції нирок легкого, середнього і важкого ступеня тяжкості, а також пацієнти з термінальною стадією хронічної хвороби нирок (ХБП), які потребують діалізу. Крім того, вплив порушення функції нирок на фармакокінетику ситагліптину у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу і порушенням функції нирок легкого, середнього або важкого ступеня тяжкості (включаючи пацієнтів з термінальною стадією ХБП) оцінювали з використанням популяційних фармакокінетичних аналізів.

Збільшення плазмової AUC ситагліптину приблизно в 1,2 і 1,6 рази в порівнянні з контрольною групою відзначалося у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня тяжкості (eGFR від ≥60 мл/хв/1,73 м2 до <90 мл/хв/1,73 м2) і у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (eGFR від ≥45 мл/хв/1,73 м2 до <60 мл/хв/1,73 м2), відповідно. Оскільки збільшення цієї величини не є клінічно значущим, корекція дози у цих пацієнтів не потрібна. Приблизно дворазове збільшення плазмової AUC ситагліптину відзначалося у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (eGFR від ≥30 мл/хв/1,73 м2 до <60 мл/хв/1,73 м2) і приблизно чотириразове у пацієнтів з порушенням функції нирок важкого ступеня тяжкості (eGFR <30 мл/хв/1,73 м2), включаючи пацієнтів з термінальною стадією ХБП, які потребують діалізу. Ситагліптин в незначній кількості видалявся під час процедури гемодіалізу: тільки 13,5% від введеної дози було виведено з організму протягом 3-4 годинного сеансу діалізу, розпочатого через 4 години після введення препарату. Таким чином, для досягнення терапевтичної концентрації ситагліптину в плазмі крові (подібної до такої у пацієнтів з нормальною функцією нирок) у пацієнтів з eGFR <45 мл/хв/1,73 м2 рекомендовані нижчі дози.

Пацієнти з порушенням функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) середня AUC і Сmах ситагліптину при одноразовому прийомі 100 мг збільшуються приблизно на 21% і 13%, відповідно, в порівнянні з контрольною групою здорових добровольців. Таким чином, корекції дози препарату при порушеннях функції печінки легкого і середнього ступеня тяжкості не потрібно.

Немає клінічних даних про застосування ситагліптину у пацієнтів з порушенням функції печінки важкого ступеня тяжкості (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Однак внаслідок того, що ситагліптин первинно виводиться нирками, не слід очікувати значної зміни фармакокінетики ситагліптину у пацієнтів з порушенням функції печінки важкого ступеня тяжкості.

Пацієнти похилого віку

Вік пацієнтів не впливав клінічно значущо на фармакокінетичні параметри ситагліптину. У порівнянні з молодими пацієнтами, у пацієнтів похилого віку (65-80 років) концентрація ситагліптину приблизно на 19% вища. Корекції дози препарату в залежності від віку не потрібно.

Для дорослих:

Монотерапія

Препарат Янувія показаний як доповнення до дієти і фізичних навантажень для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2.

Комбінована терапія

Комбінування з метформіном. Препарат Янувія в комбінації з метформіном у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 для поліпшення глікемічного контролю як стартова терапія або коли дієта і фізичне навантаження в поєднанні з монотерапією одним з перерахованих препаратів не призводять до адекватного глікемічного контролю.

Комбінування з похідними сульфонілсечовини. Препарат Янувія в комбінації з похідними сульфонілсечовини у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 для поліпшення глікемічного контролю, коли дієта і фізичне навантаження в поєднанні з монотерапією одним з перерахованих препаратів не призводять до адекватного глікемічного контролю.

Комбінування з агоністами PPAR-γ. Препарат Янувія в комбінації з агоністами PPAR-γ (тіазолідиндіони) у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 для поліпшення глікемічного контролю, коли дієта і фізичне навантаження в поєднанні з монотерапією одним з перерахованих препаратів не призводять до адекватного глікемічного контролю;

Комбінування з метформіном і похідними сульфонілсечовини. Препарат Янувія в комбінації з метформіном і похідними сульфонілсечовини у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 для поліпшення глікемічного контролю, коли дієта і фізичне навантаження в поєднанні з терапією двома з перерахованих препаратів не призводять до адекватного глікемічного контролю;

Комбінування з метформіном і агоністами PPAR-γ. Препарат Янувія в комбінації з метформіном і агоністами PPAR-γ (тіазолідиндіони) у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 для поліпшення глікемічного контролю, коли дієта і фізичне навантаження в поєднанні з терапією двома з перерахованих препаратів не призводять до адекватного глікемічного контролю;

Комбінування з інсуліном. Препарат Янувія як доповнення до інсуліну (з або без метформіну) у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 в тих випадках, коли дієта, фізичні навантаження і стабільна доза інсуліну не призводять до адекватного глікемічного контролю.

- Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату;
- вагітність, період грудного вигодовування:
- цукровий діабет 1 типу;
- діабетичний кетоацидоз;
- дитячий вік до 18 років.

З обережністю: порушення функції нирок (основний шлях виведення ситагліптину з організму — ниркова екскреція. Для досягнення таких же плазмових концентрацій, що і у пацієнтів з нормальною функцією нирок, пацієнтам з рСКФ

З обережністю застосовувати у пацієнтів з нирковою недостатністю. При нирковій недостатності середнього і важкого ступеня, а також пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності, які потребують гемодіалізу, потрібна корекція режиму дозування.

Пацієнти похилого віку частіше схильні до розвитку ниркової недостатності. Відповідно, як і в інших вікових групах, необхідна корекція дози у пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю.

З боку дихальної системи: інфекції верхніх дихальних шляхів (100 мг – 6.8%, 200 мг – 6.1%, плацебо – 6.7%), назофарингіт (100 мг – 4.5%, 200 мг – 4.4%, плацебо – 3.3%).

З боку ЦНС: головний біль (100 мг – 3.6%, 200 мг – 3.9%, плацебо – 3.6%).

З боку травної системи: діарея (100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%), болі в животі (100 мг – 2.3%, 200 мг – 1.3%, плацебо – 2.1%), нудота (100 мг – 1.4%, 200 мг – 2.9%, плацебо – 0.6%), блювота (100 мг – 0.8%, 200 мг – 0.7%, плацебо – 0.9%), діарея (100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%).

З боку кістково-м'язової системи: артралгія (100 мг – 2.1%, 200 мг – 3.3%, плацебо – 1.8%).

З боку ендокринної системи: гіпоглікемія (100 мг – 1.2%, 200 мг – 0.9%, плацебо – 0.9%).

З боку лабораторних показників: при дозах 100 мг/добу і 200 мг/добу - збільшення сечової кислоти приблизно на 0.2 мг/дл у порівнянні з плацебо (середній рівень 5-5.5 мг/дл) у пацієнтів, які отримували препарат у дозі 100 мг/добу і 200 мг/добу. Випадків розвитку подагри не зареєстровано.

Під час клінічних досліджень у здорових добровольців разова доза 800 мг препарату Янувія в цілому добре переносилася. Мінімальні зміни інтервалу QTc, не вважаються клінічно значущими, відзначалися в одному з досліджень препарату Янувія® в дозі 800 мг/добу. Доза понад 800 мг/добу у людей не вивчалася.

У I фазі клінічних досліджень багаторазового прийому якихось пов'язаних з лікуванням препаратом Янувія небажаних реакцій при прийомі препарату в добовій дозі до 400 мг протягом 28 днів не відзначали.

Лікування: у разі передозування необхідно почати стандартні підтримуючі заходи — видалення неабсорбованого препарату з ШКТ, здійснення моніторингу показників життєдіяльності, включаючи ЕКГ, а також призначення підтримуючої терапії, якщо потрібно.

Ситагліптин слабо діалізується. У клінічних дослідженнях тільки 13,5% дози видалялось з організму протягом 3–4-годинного сеансу діалізу. Пролонгований діаліз може призначатися у разі клінічної необхідності. Даних про ефективність перитонеального діалізу ситагліптину немає.

Було відзначено невелике збільшення AUC (11%), а також середньої Сmax (18%) дигоксину при спільному застосуванні з ситагліптином. Це збільшення не вважається клінічно значущим.

Було відзначено збільшення AUC і Сmax ситагліптину на 29% і 68% відповідно у пацієнтів при спільному застосуванні ситагліптину в разовій дозі 100 мг і циклоспорину (потужного інгібітора P-глікопротеїну) в разовій дозі 600 мг. Ці зміни фармакокінетичних параметрів ситагліптину не вважаються клінічно значущими.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою 25 мг, 50 мг і 100 мг.
По 14 таблеток у блістер з плівки ПВДХ/ПЕ/ПВХ та алюмінієвої фольги.
По 1, 2, 4, 6 або 7 блістерів поміщають у картонну пачку разом з інструкцією по застосуванню.