Yanuviya

Gipoglikemik.

Og'iz orqali qabul qilinadigan gipoglikemik vosita, yuqori selektiv dipeptidilpeptidaza 4 (DPP-4) ingibitori.

Sitagliptin kimyoviy tuzilishi va farmakologik ta'siri bo'yicha glukagonga o'xshash peptid-1 (GPP-1), insulin, sulfonilmochevina hosilalari, biguanidlar, peroksisom proliferator bilan faollashtirilgan γ-retseptor agonistlari (PPAR-γ), alfa-glikozidaza ingibitorlari, amilin analoglaridan farq qiladi. DPP-4 ni ingibitsiya qilib, sitagliptin inkretinlar oilasiga mansub 2 ta ma'lum gormonlar: GPP-1 va glyukozaga bog'liq insulinotrop peptid (GIP) konsentratsiyasini oshiradi. Inkretinlar ichakda kun davomida sekretsiya qilinadi, ularning darajasi ovqat qabul qilishga javoban oshadi. Inkretinlar glyukoza homeostazini tartibga soluvchi ichki fiziologik tizimning bir qismidir. Qon glyukoza darajasi normal yoki yuqori bo'lganda, inkretinlar insulin sintezini oshirishga, shuningdek, uning sekretsiyasini oshqozon osti bezining β-hujayralari tomonidan siklik AMP bilan bog'liq hujayra ichidagi mexanizmlar orqali oshirishga yordam beradi.

GPP-1 shuningdek, oshqozon osti bezining α-hujayralari tomonidan glukagonning ortiqcha sekretsiyasini bostirishga yordam beradi. Insulin darajasi oshishi fonida glukagon konsentratsiyasining pasayishi jigar tomonidan glyukoza ishlab chiqarilishini kamaytirishga yordam beradi, bu esa oxir-oqibat glikemiyani kamaytirishga olib keladi.

Qon glyukoza darajasi past bo'lganda, inkretinlarning insulin chiqarilishi va glukagon sekretsiyasini kamaytirishdagi ta'siri kuzatilmaydi. GPP-1 va GIP gipoglikemiyaga javoban glukagon chiqarilishiga ta'sir qilmaydi. Fiziologik sharoitlarda inkretinlarning faolligi DPP-4 fermenti tomonidan cheklanadi, bu esa inkretinlarni tezda gidroliz qilib, nofaol mahsulotlar hosil qiladi.

Sitagliptin inkretinlarning DPP-4 fermenti tomonidan gidrolizini oldini oladi, shu bilan GPP-1 va GIP ning faol shakllarining plazmadagi konsentratsiyasini oshiradi. Inkretinlar darajasini oshirib, sitagliptin glyukozaga bog'liq insulin chiqarilishini oshiradi va glukagon sekretsiyasini kamaytirishga yordam beradi. 2-tip diabetli bemorlarda giperglikemiya bilan bu insulin va glukagon sekretsiyasidagi o'zgarishlar glikozillangan gemoglobin HbA1C darajasini pasaytirishga va och qolganda va yuklamadan keyin plazma glyukoza konsentratsiyasini kamaytirishga olib keladi.

2-tip diabetli bemorlarda sitagliptinning bitta dozasi DPP-4 fermenti faolligini 24 soat davomida ingibitsiya qiladi, bu esa GPP-1 va GIP inkretinlarining aylanma darajasini 2-3 marta oshiradi, plazmadagi insulin va S-peptid konsentratsiyasini oshiradi, plazmadagi glukagon konsentratsiyasini kamaytiradi, och qolganda glikemiyani kamaytiradi, shuningdek, glyukoza yoki oziq-ovqat yuklamasidan keyin glikemiyani kamaytiradi.

Sitagliptinning farmakokinetikasi sog'lom shaxslar va 2-tip diabetli bemorlarda to'liq tavsiflangan. Sog'lom shaxslarda 100 mg sitagliptin og'iz orqali qabul qilingandan keyin preparatning tez so'rilishi va maksimal konsentratsiyaga (Cmax) 1 dan 4 soatgacha erishilishi kuzatiladi. "Konsentratsiya-vaqt" egri chizig'i ostidagi maydon (AUC) doza bilan proporsional ravishda oshadi va sog'lom sub'ektlarda 100 mg ichkariga qabul qilinganda 8,52 mkmol/l*soatni tashkil qiladi, Cmax 950 nmol/l ni tashkil qilgan. Sog'lom sub'ektlarda sitagliptinning plazma AUC si birinchi dozadan keyin muvozanat holatiga erishilgandan keyin 100 mg preparat qabul qilinganda taxminan 14% ga oshdi. Sog'lom sub'ektlarda sitagliptinning AUC ning ichki va o'zaro sub'ektlar koeffitsienti ahamiyatsiz edi.

So'rilish

Sitagliptinning mutlaq biokiraolishligi taxminan 87% ni tashkil qiladi. Yanuviya preparatini yog'li ovqat bilan birga qabul qilish farmakokinetikaga ta'sir qilmagani uchun, Yanuviya® preparati ovqat qabul qilishdan qat'i nazar buyurilishi mumkin.

Taqsimlanish

Sog'lom ko'ngillilarda 100 mg sitagliptinning bir martalik dozasidan keyin muvozanat holatidagi o'rtacha taqsimlanish hajmi taxminan 198 l ni tashkil qiladi. Sitagliptinning plazma oqsillari bilan bog'lanish fraksiyasi nisbatan past va 38% ni tashkil qiladi.

Metabolizm

Sitagliptinning taxminan 79% o'zgarmagan holda buyraklar orqali chiqariladi. Organizmga kirgan preparatning faqat kichik qismi metabolizmga uchraydi.

Ichkariga 14C-muhrlangan sitagliptin kiritilgandan keyin taxminan 16% radioaktiv sitagliptin uning metabolitlari shaklida chiqarildi. Sitagliptinning 6 ta metaboliti izlari topildi, ehtimol DPP-4 ingibitsiya qiluvchi faollikka ega emas. In vitro tadqiqotlarda sitagliptinning cheklangan metabolizmida ishtirok etuvchi asosiy izofermentlar CYP3A4 va CYP2C8 ekanligi aniqlandi.

Chiqarilish

Sog'lom ko'ngillilarga ichkariga 14C-muhrlangan sitagliptin kiritilgandan keyin kiritilgan sitagliptinning taxminan 100% chiqarildi: 13% ichak orqali, 87% buyraklar orqali - preparat qabul qilingandan keyin bir hafta davomida. 100 mg og'iz orqali qabul qilinganda sitagliptinning yarim chiqarilish davri taxminan 12,4 soatni tashkil qiladi; buyrak klirensi taxminan 350 ml/min ni tashkil qiladi.

Sitagliptin asosan faol kanalik sekretsiyasi mexanizmi orqali buyraklar orqali chiqariladi. Sitagliptin insonning uchinchi turdagi organik anion transporteri (hOAT-3) uchun substrat bo'lib, u sitagliptinning buyraklar orqali chiqarilish jarayoniga jalb qilinishi mumkin. Sitagliptinning transportida hOAT-3 ning klinik ishtiroki o'rganilmagan. Sitagliptin shuningdek, sitagliptinning buyraklar orqali chiqarilish jarayonida ishtirok etishi mumkin bo'lgan p-glikoprotein uchun substratdir. Biroq, p-glikoprotein ingibitori bo'lgan siklosporin sitagliptinning buyrak klirensini kamaytirmadi.

Alohida bemor guruhlarida farmakokinetika

Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar

Yanuviya preparatining sutkalik 50 mg dozasida ochiq tadqiqot buyrak funksiyasining turli darajadagi surunkali buzilishi bo'lgan bemorlarda uning farmakokinetikasini sog'lom ko'ngillilar nazorat guruhi bilan solishtirish maqsadida o'tkazildi. Tadqiqotga buyrak funksiyasi yengil, o'rtacha va og'ir darajada buzilgan bemorlar, shuningdek, dializga muhtoj bo'lgan surunkali buyrak kasalligining terminal bosqichidagi bemorlar (XBP) kiritildi. Bundan tashqari, 2-tip diabetli va buyrak funksiyasi yengil, o'rtacha yoki og'ir darajada buzilgan (shu jumladan, XBP ning terminal bosqichidagi bemorlar) bemorlarda sitagliptinning farmakokinetikasiga buyrak funksiyasining buzilishi ta'sirini populyatsion farmakokinetik tahlillar yordamida baholadilar.

Buyrak funksiyasi yengil darajada buzilgan bemorlarda (eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 dan <90 ml/min/1,73 m2 gacha) va buyrak funksiyasi o'rtacha darajada buzilgan bemorlarda (eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2 dan <60 ml/min/1,73 m2 gacha) nazorat guruhi bilan solishtirganda sitagliptinning plazma AUC si taxminan 1,2 va 1,6 marta oshishi kuzatildi. Ushbu kattalikning oshishi klinik jihatdan ahamiyatli emasligi sababli, ushbu bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi. Buyrak funksiyasi o'rtacha darajada buzilgan bemorlarda (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 dan <60 ml/min/1,73 m2 gacha) sitagliptinning plazma AUC si taxminan ikki baravar oshishi va buyrak funksiyasi og'ir darajada buzilgan bemorlarda (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) taxminan to'rt baravar oshishi, shu jumladan, dializga muhtoj XBP ning terminal bosqichidagi bemorlar kuzatildi. Sitagliptin gemodializ jarayonida oz miqdorda chiqarildi: preparat kiritilgandan keyin 4 soat o'tgach boshlanadigan 3-4 soatlik dializ seansi davomida kiritilgan dozaning faqat 13,5% chiqarildi. Shunday qilib, eGFR <45 ml/min/1,73 m2 bo'lgan bemorlarda plazmadagi sitagliptinning terapevtik konsentratsiyasiga erishish uchun (buyrak funksiyasi normal bo'lgan bemorlarga o'xshash) pastroq dozalari tavsiya etiladi.

Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar

Jigar funksiyasi o'rtacha darajada buzilgan bemorlarda (7-9 ball Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha) 100 mg sitagliptinning bir martalik qabulida o'rtacha AUC va Cmax taxminan 21% va 13% ga oshadi, mos ravishda, sog'lom ko'ngillilar nazorat guruhi bilan solishtirganda. Shunday qilib, jigar funksiyasi yengil va o'rtacha darajada buzilgan bemorlarda preparatning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.

Jigar funksiyasi og'ir darajada buzilgan bemorlarda sitagliptinning qo'llanilishi bo'yicha klinik ma'lumotlar yo'q. Biroq, sitagliptin asosan buyraklar orqali chiqarilishi sababli, jigar funksiyasi og'ir darajada buzilgan bemorlarda sitagliptinning farmakokinetikasida ahamiyatli o'zgarishlar kutilmaydi.

Keksalar

Bemorlarning yoshi sitagliptinning farmakokinetik parametrlariga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmadi. Yosh bemorlar bilan solishtirganda, keksa bemorlarda (65-80 yosh) sitagliptinning konsentratsiyasi taxminan 19% ga yuqori. Preparatning dozasini yoshga qarab tuzatish talab qilinmaydi.

Kattalar uchun:

Monoterapiya

Yanuviya preparati 2-tip diabetli bemorlarda glikemik nazoratni yaxshilash uchun parhez va jismoniy mashqlar qo'shimchasi sifatida ko'rsatiladi.

Kombinatsiyalangan terapiya

Metformin bilan kombinatsiya. Yanuviya preparati metformin bilan kombinatsiyada 2-tip diabetli bemorlarda boshlang'ich terapiya sifatida yoki parhez va jismoniy mashqlar ushbu dorilardan biri bilan monoterapiya bilan birgalikda yetarli glikemik nazoratni ta'minlamaganda glikemik nazoratni yaxshilash uchun.

Sulfonilmochevina hosilalari bilan kombinatsiya. Yanuviya preparati sulfonilmochevina hosilalari bilan kombinatsiyada 2-tip diabetli bemorlarda parhez va jismoniy mashqlar ushbu dorilardan biri bilan monoterapiya bilan birgalikda yetarli glikemik nazoratni ta'minlamaganda glikemik nazoratni yaxshilash uchun.

PPAR-γ agonistlari bilan kombinatsiya. Yanuviya preparati PPAR-γ agonistlari (tiazolidindionlar) bilan kombinatsiyada 2-tip diabetli bemorlarda parhez va jismoniy mashqlar ushbu dorilardan biri bilan monoterapiya bilan birgalikda yetarli glikemik nazoratni ta'minlamaganda glikemik nazoratni yaxshilash uchun;

Metformin va sulfonilmochevina hosilalari bilan kombinatsiya. Yanuviya preparati metformin va sulfonilmochevina hosilalari bilan kombinatsiyada 2-tip diabetli bemorlarda parhez va jismoniy mashqlar ushbu dorilardan ikkitasi bilan terapiya bilan birgalikda yetarli glikemik nazoratni ta'minlamaganda glikemik nazoratni yaxshilash uchun;

Metformin va PPAR-γ agonistlari bilan kombinatsiya. Yanuviya preparati metformin va PPAR-γ agonistlari (tiazolidindionlar) bilan kombinatsiyada 2-tip diabetli bemorlarda parhez va jismoniy mashqlar ushbu dorilardan ikkitasi bilan terapiya bilan birgalikda yetarli glikemik nazoratni ta'minlamaganda glikemik nazoratni yaxshilash uchun;

Insulin bilan kombinatsiya. Yanuviya preparati insulin (metformin bilan yoki metforminsiz) qo'shimchasi sifatida 2-tip diabetli bemorlarda parhez, jismoniy mashqlar va barqaror insulin dozasida yetarli glikemik nazoratni ta'minlamaganda.

- Preparatning biron bir komponentiga yuqori sezuvchanlik;
- homiladorlik, emizish davri:
- 1-tip diabet;
- diabetik ketoatsidoz;
- 18 yoshgacha bo'lgan bolalar.

Ehtiyotkorlik bilan: buyrak funksiyasi buzilishi (sitagliptinning organizmdan chiqarilishining asosiy yo'li — buyrak ekskresiyasi. Buyrak funksiyasi normal bo'lgan bemorlardagi kabi plazma konsentratsiyalariga erishish uchun rSKF

Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash. Buyrak yetishmovchiligi o'rtacha va og'ir darajada bo'lgan, shuningdek, gemodializga muhtoj bo'lgan buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichidagi bemorlarda dozalash rejimini tuzatish talab qilinadi.

Keksalar buyrak yetishmovchiligi rivojlanishiga ko'proq moyil bo'ladi. Shunga ko'ra, boshqa yosh guruhlari kabi, buyrak yetishmovchiligi kuchli bo'lgan bemorlarda doza tuzatish zarur.

Nafas olish tizimi tomonidan: yuqori nafas yo'llari infeksiyalari (100 mg – 6.8%, 200 mg – 6.1%, plasebo – 6.7%), nazofaringit (100 mg – 4.5%, 200 mg – 4.4%, plasebo – 3.3%).

Markaziy asab tizimi tomonidan: bosh og'rig'i (100 mg – 3.6%, 200 mg – 3.9%, plasebo – 3.6%).

Hazm qilish tizimi tomonidan: diareya (100 mg – 3%, 200 mg – 2.6%, plasebo – 2.3%), qorin og'rig'i (100 mg – 2.3%, 200 mg – 1.3%, plasebo – 2.1%), ko'ngil aynishi (100 mg – 1.4%, 200 mg – 2.9%, plasebo – 0.6%), qusish (100 mg – 0.8%, 200 mg – 0.7%, plasebo – 0.9%), diareya (100 mg – 3%, 200 mg – 2.6%, plasebo – 2.3%).

Mushak-skelet tizimi tomonidan: artralgiyalar (100 mg – 2.1%, 200 mg – 3.3%, plasebo – 1.8%).

Endokrin tizimi tomonidan: gipoglikemiya (100 mg – 1.2%, 200 mg – 0.9%, plasebo – 0.9%).

Laborator ko'rsatkichlar tomonidan: 100 mg/sut va 200 mg/sut dozalarda - plasebo bilan solishtirganda siydik kislotasining taxminan 0.2 mg/dl ga oshishi (o'rtacha daraja 5-5.5 mg/dl) 100 mg/sut va 200 mg/sut dozasida preparatni qabul qilgan bemorlarda. Podagra rivojlanishi holatlari qayd etilmagan.

Klinik tadqiqotlar davomida sog'lom ko'ngillilarda Yanuviya preparatining 800 mg bir martalik dozasini qabul qilish umuman yaxshi muhosaba qilindi. Yanuviya® preparatining 800 mg/sut dozasida o'tkazilgan bir tadqiqotda klinik jihatdan ahamiyatli bo'lmagan QTc intervalining minimal o'zgarishlari qayd etildi. 800 mg/sut dan yuqori doza odamlarda o'rganilmagan.

I faza klinik tadqiqotlarida Yanuviya preparatini kuniga 400 mg gacha bo'lgan dozalarda 28 kun davomida qabul qilish bilan bog'liq bo'lgan biron-bir nojo'ya reaktsiyalar qayd etilmadi.

Davolash: dozani oshirib yuborish holatida standart qo'llab-quvvatlovchi choralarni boshlash kerak — oshqozon-ichak traktidan so'rilmagan preparatni chiqarish, hayotiy ko'rsatkichlarni, shu jumladan EKG ni monitoring qilish, shuningdek, kerak bo'lganda qo'llab-quvvatlovchi terapiya tayinlash.

Sitagliptin kam darajada dializlanadi. Klinik tadqiqotlarda faqat 13,5% doza 3–4 soatlik dializ seansi davomida organizmdan chiqarildi. Klinik zarurat bo'lsa, uzaytirilgan dializ tayinlanishi mumkin. Sitagliptinning peritoneal dializ samaradorligi bo'yicha ma'lumotlar yo'q.

Sitagliptin bilan birgalikda qo'llanganda digoksinning AUC (11%) va o'rtacha Cmax (18%) ning kichik oshishi qayd etildi. Ushbu oshish klinik jihatdan ahamiyatli hisoblanmaydi.

Sitagliptinning bir martalik 100 mg dozasini va siklosporin (P-glikoprotein kuchli ingibitori) ning bir martalik 600 mg dozasini birgalikda qo'llashda sitagliptinning AUC va Cmax 29% va 68% ga oshishi qayd etildi. Sitagliptinning farmakokinetik parametrlaridagi ushbu o'zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatli hisoblanmaydi.

25 mg, 50 mg va 100 mg plyonka qoplamali tabletkalar.
PVX/PE/PVKh plyonkasi va alyuminiy folga blisterida 14 tabletkadan.
1, 2, 4, 6 yoki 7 blister karton qutiga qo'yiladi va qo'llash bo'yicha yo'riqnoma bilan birga.