Клосарт

Серцево-судинна система. Препарати, що впливають на систему ренін-ангіотензин. Антагоністи ангіотензину II. Лозартан.

Лозартан калію — антагоніст рецепторів ангіотензину II (типу АТ1). Ангіотензин II, що утворюється з ангіотензину I при реакції за участю АПФ (кінази II), є потужним вазоконстриктором, первинним вазоактивним гормоном ренін-ангіотензинової системи та важливим компонентом патофізіологічних механізмів АГ. Ангіотензин II також зв'язується з рецептором АТ1, який виявлений у багатьох тканинах (гладких м'язах судин, наднирниках, нирках і серці), визначаючи низку важливих біологічних ефектів, у тому числі вазоконстрикцію та вивільнення альдостерону. Ангіотензин II також стимулює проліферацію гладком'язових клітин.
Лозартан і його активний метаболіт карбоксильна кислота блокують усі фізіологічно значущі впливи ангіотензину II незалежно від джерела або шляху синтезу.
Лозартан селективно зв'язується з рецептором АТ1, не зв'язується і не блокує інші рецептори гормонів або іонні канали.
Більше того, лозартан не пригнічує АПФ (кіназу II) — фермент, який сприяє розпаду брадикініну. Внаслідок цього ефекти, безпосередньо не пов'язані з блокадою рецептора АТ1, такі як посилення впливу, медіатором якого є брадикінін, не асоційовані з застосуванням лозартану.
При застосуванні лозартану усунення негативної зворотної реакції ангіотензину II на секрецію реніну призводить до підвищення активності реніну в плазмі крові. Таке підвищення активності призводить до підвищення рівня ангіотензину II в плазмі крові. Хоча відбувається такий ріст, антигіпертензивна активність і супресія концентрації альдостерону в плазмі крові зберігаються, що свідчить про ефективну блокаду рецепторів ангіотензину II. Після відміни лозартану активність реніну в плазмі крові та показники рівнів ангіотензину II протягом 3 днів повертаються до вихідних значень.
Як лозартан, так і його основний метаболіт мають більше спорідненість до АТ1-рецепторів, ніж АТ2. Активний метаболіт у 10–40 разів активніший, ніж лозартан.

Фармакокінетика. Після перорального прийому лозартан добре абсорбується і піддається метаболічним перетворенням першого проходження. Системна біодоступність становить близько 33%. Майже 14% пероральної дози лозартану перетворюється в активний карбоксильний метаболіт. Cmax лозартану і його активного метаболіту досягається через 1 і 3–4 год відповідно. Лозартан і активний метаболіт інтенсивно зв'язуються з білками плазми крові, головним чином з альбуміном. Т½ лозартану становить 2 год, активного метаболіту — 6–9 год. Фармакокінетика лозартану і активного метаболіту є лінійною для пероральних доз лозартану до 200 мг і не змінюється з часом. Лозартан і активний метаболіт акумулюються в плазмі крові у разі повторного прийому дози 1 раз на добу. Близько 4% дози виводиться в незміненому вигляді з сечею і близько 6% — у вигляді активного метаболіту. Біліарна екскреція препарату становить певну частину елімінації лозартану і його активного метаболіту — близько 35% дози потрапляє в сечу і майже 58% — в кал.
Пацієнти похилого віку. Достовірних змін фармакокінетичних характеристик у пацієнтів похилого віку з АГ порівняно з молодими пацієнтами не виявлено.
Стать. Концентрації лозартану в плазмі крові у жінок з АГ в 2 рази перевищували ці показники у чоловіків. Залежності концентрації активного метаболіту від статі не виявлено.
Порушення функції печінки і нирок. Концентрації лозартану і його активного метаболіту в плазмі крові у пацієнтів з порушеннями функції печінки в 1,7–5 разів перевищують ці показники у пацієнтів з незміненою функцією печінки.
Концентрації лозартану в плазмі крові пацієнтів з кліренсом креатиніну 10 мл/хв не відрізнялися від таких у здорових пацієнтів. AUC у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок в 2 рази перевищувала AUC лозартану пацієнтів з нормальною функцією нирок. Плазмові концентрації активного метаболіту лозартану при цьому залишалися незмінними. Лозартан і його активний метаболіт неможливо вивести за допомогою гемодіалізу.
Фармакокінетика у дітей. Активний метаболіт лозартану утворюється у пацієнтів усіх вікових груп. Показники фармакокінетики лозартану після перорального застосування аналогічні у новонароджених і дітей віком від 2 років, дітей дошкільного, шкільного віку і підлітків. Фармакокінетичні показники метаболіту залежать більше від вікової групи, особливо при порівнянні дітей дошкільного віку і підлітків. Експозиція у новонароджених і дітей віком до 2 років є порівняно високою.

Для дорослих:

Для дітей:

• Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих, а також у дітей віком від 6 років.
• Лікування захворювання нирок у дорослих пацієнтів з АГ і цукровим діабетом II типу з протеїнурією ≥0,5 г/добу — як частина АТ.
• Лікування хронічної серцевої недостатності (у пацієнтів віком старше 60 років) у випадках, коли застосування інгібіторів АПФ вважається неможливим внаслідок непереносимості (особливо при кашлі) або при наявності протипоказань. Пацієнтам з серцевою недостатністю, стан яких при прийомі інгібіторів АПФ є стабільним, призначення препарату Клосарт недоцільно. У пацієнта фракція викиду лівого шлуночка повинна становити ≤40%, стан повинен бути клінічно стабільним, також пацієнту слід дотримуватися встановленого режиму лікування по хронічній серцевій недостаточності.
• Зниження ризику розвитку інсульту у дорослих пацієнтів з АГ і гіпертрофією лівого шлуночка, яка підтверджена ЕКГ.

• Гіперчутливість до діючої речовини і будь-якої допоміжної речовини, що входить до складу препарату.
• Тяжкі порушення функції печінки.
• Вагітні або жінки, які планують вагітність (див. Застосування в період вагітності і годування груддю).
• Одночасне застосування лозартану і аліскірену у пацієнтів з цукровим діабетом або з порушеннями функції нирок.

вагітність. У період вагітності протипоказано застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II. Пацієнтки, які отримують антагоністи рецепторів ангіотензину II і планують вагітність, повинні перейти на антигіпертензивні лікарські засоби, які мають встановлений профіль безпеки для застосування в період вагітності. При встановленні вагітності лікування антагоністами рецепторів ангіотензину II необхідно терміново припинити і за необхідності почати альтернативне лікування (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ і Застосування в період вагітності і годування груддю).
Гіперчутливість. Ангіоневротичний набряк. Під час прийому препарату у пацієнтів з ангіоневротичним набряком в анамнезі (набряки обличчя, губ, горла і/або язика) слід постійно контролювати загальний стан.
Артеріальна гіпотензія і водно-електролітний дисбаланс. Симптоматична артеріальна гіпотензія, особливо після застосування першої дози або її підвищення, може виникати у пацієнтів зі зниженим ОЦК або дефіцитом натрію, викликаними застосуванням сильних діуретиків, дієтичним обмеженням вживання солі, діареєю або блюванням. Такі стани потребують корекції перед початком лікування лозартаном або зниження початкової дози препарату. Такі ж рекомендації стосуються дітей віком старше 6 років.
Електролітний дисбаланс. Електролітний дисбаланс часто відзначають у пацієнтів з порушенням функції нирок (з/без цукрового діабету), що слід враховувати. Слід також ретельно контролювати концентрацію калію (можливість гіперкаліємії) в плазмі крові, а також показники кліренсу креатиніну, особливо у пацієнтів з серцевою недостатністю і кліренсом креатиніну 30–50 мл/хв.
Не рекомендується одночасне застосування лозартану і калійзберігаючих діуретиків, добавок калію і замінників солі, що містять калій.
Порушення функції печінки. Враховуючи фармакокінетичні дані, що вказують на суттєве підвищення концентрації лозартану в плазмі крові хворих цирозом печінки, слід розглянути питання про зниження дози для пацієнтів з наявністю в анамнезі порушень функції печінки. Немає досвіду застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки, тому лозартан не можна призначати таким хворим.
Препарат не рекомендується для застосування у дітей з порушеннями функції печінки.
Порушення функції нирок. Повідомлялося про виникнення змін функції нирок, включаючи ниркову недостатність, які пов'язували з пригніченням ренін-ангіотензинової системи (особливо у пацієнтів з залежністю функції нирок від ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), тобто пацієнти з тяжкими порушеннями функції серця або вже існуючими порушеннями функції нирок).
Препарати, що впливають на РААС, можуть викликати підвищення рівня сечовини і креатиніну в плазмі крові у хворих з двостороннім стенозом ниркових артерій, зі стенозом ниркових артерій або зі стенозом артерії єдиної нирки.
Ці зміни в функції нирок можуть бути оборотними після припинення терапії. Слід з обережністю застосовувати Клосарт у пацієнтів з двостороннім стенозом ниркових артерій або зі стенозом артерії єдиної нирки.
Застосування у дітей з порушенням функції нирок. Препарат не рекомендується для застосування у дітей з СКФ <30 мл/хв/1,73 м2, оскільки немає відповідних даних по застосуванню.
У період застосування препарату Клосарт слід регулярно перевіряти функцію нирок, оскільки можливо її погіршення. Особливо це стосується ситуацій, коли Клосарт застосовують при наявності інших патологічних станів (лихоманка, дегідратація), які можуть впливати на функцію нирок.
Одночасне застосування лозартану і інгібіторів АПФ погіршує функцію нирок, тому така комбінація не рекомендується.
Трансплантація нирки. Немає досвіду щодо безпеки застосування лозартану у пацієнтів, яким тільки проведено трансплантацію нирки.
Первинний гіперальдостеронізм. У пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом, як правило, не відзначають ефекту при застосуванні препаратів, що діють шляхом інгібування ренін-ангіотензинової системи. Тому Клосарт не рекомендується для цієї групи пацієнтів.
Захворювання коронарних артерій і цереброваскулярні захворювання. Як і при застосуванні інших антигіпертензивних препаратів, надмірне зниження АТ у пацієнтів з ішемічними захворюваннями коронарних артерій і цереброваскулярними захворюваннями може призводити до розвитку інфаркту міокарда або інсульту.
Серцева недостатність. Як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на РААС, у пацієнтів з серцевою недостатністю з/без порушень функції нирок існує ризик розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії і (часто гострого) порушення функції нирок.
Немає достатнього терапевтичного досвіду застосування лозартану у хворих з серцевою недостатністю і супутнім тяжким порушенням функції нирок, пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю (клас IV за NYHA), а також у пацієнтів з серцевою недостатністю і симптоматичною небезпечною для життя серцевою аритмією. Тому лозартан слід застосовувати з обережністю у такій групі пацієнтів. Слід з обережністю одночасно застосовувати лозартан і блокатори β-адренорецепторів.
Стеноз аортального і мітрального клапанів, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія. Як і при застосуванні інших вазодилататорів, з особливою обережністю слід призначати Клосарт пацієнтам зі стенозом аортального і мітрального клапанів або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.
Застереження. Як встановлено щодо інгібіторів АПФ, лозартан і інші антагоністи ангіотензину менш ефективні у пацієнтів негроїдної раси, ніж у інших пацієнтів, можливо, через низьку активність реніну у пацієнтів з АГ, які є представниками негроїдної раси.
Подвійна блокада РААС. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищується ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і зміни функції нирок, включаючи ОПН. Тому подвійна блокада РААС шляхом комбінування блокаторів рецепторів ангіотензину II з інгібіторами АПФ або аліскіреном не рекомендується (див. ВЗАЄМОДІЇ). У разі крайньої необхідності подвійної блокади РААС необхідно спостереження лікаря, а також слід ретельно контролювати функцію нирок, рівень електролітів у крові і АТ. Не слід одночасно застосовувати блокатори рецепторів ангіотензину II і інгібітори АПФ пацієнтам з діабетичною нефропатією.
Комбінація з аліскіреном протипоказана пацієнтам з цукровим діабетом або нирковою недостатністю (СКФ <60 мл/хв/1,73 м2).
Застосування в період вагітності і годування груддю
Вагітність. Лікарський засіб протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують вагітність (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ і ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ). Якщо під час лікування підтверджується вагітність, застосування препарату слід негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних.
Відомо, що застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II у II і III триместр індукує фетотоксичність (ослаблення функції нирок, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) і неонатальну токсичність (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).
Якщо у II триместр вагітності застосовувалися антагоністи рецепторів ангіотензину II, рекомендується провести УЗД для перевірки функції нирок і стану кісток черепа.
Стан новонароджених, матері яких застосовували антагоністи рецепторів ангіотензину II, слід часто перевіряти щодо розвитку артеріальної гіпотензії.
Годування груддю. Оскільки немає інформації про застосування лозартану в період годування груддю, не рекомендується призначати цей препарат. Бажано альтернативне лікування препаратами з краще вивченим профілем безпеки в період годування груддю, особливо в період новонародженості або якщо дитина недоношена.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Дані про вплив лозартану на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами обмежені. Слід враховувати можливість розвитку таких побічних реакцій, як запаморочення і сонливість, особливо на початку лікування і при підвищенні дози препарату.

• З боку нервової системи: запаморочення, сонливість, головний біль, безсоння, м'язові судоми, парестезії, інсульт, мігрень, дисгевзія.
• З боку органу слуху і лабіринту: вертиго, дзвін у вухах.
• З боку психіки: депресія.
• З боку серця: пальпітація, синкопе, стенокардія, тахікардія, фібриляція передсердь.
• З боку судинної системи: симптоматична гіпотензія (особливо у пацієнтів з внутрішньосудинною дегідратацією, наприклад, пацієнти з тяжкою серцевою недостатністю або при лікуванні діуретиками у високих дозах), дозозалежний ортостатичний ефект.
• З боку травної системи: біль у животі, диспепсія, запор, діарея, панкреатит, нудота, блювання.
• З боку гепатобіліарної системи: гепатит, порушення функції печінки.
• З боку респіраторної системи: кашель, задишка, ринорея, синусит, фарингіт, інфекція верхніх дихальних шляхів.
• З боку нирок і сечовивідних шляхів: зміни функції нирок, включаючи ниркову недостатність у пацієнтів групи ризику (такі зміни функції нирок можуть бути оборотними при припиненні терапії), інфекції сечовивідних шляхів.
• З боку системи крові і лімфатичної системи: анемія, тромбоцитопенія.
• Загальний стан і порушення, пов'язані зі способом застосування препарату: астенія/слабкість, нездужання, набряки, грипоподібні симптоми.
• З боку шкіри і підшкірної клітковини: кропив'янка, свербіж, висип, фоточутливість, еритродермія.
• З боку кістково-м'язової системи і сполучної тканини: біль у спині, міалгія, артралгія, рабдоміоліз.
• З боку репродуктивної системи і молочних залоз: еректильна дисфункція/імпотенція.
• З боку імунної системи: реакції гіперчутливості (анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, включаючи набряк гортані і голосової щілини, що призводить до обструкції дихальних шляхів і/або набряк обличчя, губ, глотки і/або язика); у деяких пацієнтів в анамнезі відзначали ангіоневротичний набряк, пов'язаний із застосуванням інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ; васкуліт, включаючи пурпуру Шенлейна — Геноха.

Лабораторні показники: гіпоглікемія, гіперкаліємія, гіпонатріємія, підвищення рівня АлАТ, підвищення рівня сечовини в крові, креатиніну в плазмі крові.

симптоми передозування. Дані про передозування лозартану обмежені. Найбільш ймовірними проявами передозування є гіпотензія і тахікардія; брадикардія може бути наслідком парасимпатичної (вагусної) стимуляції.
Лікування. Лікування залежить від тривалості часу, що минув після прийому препарату, а також від характеру і тяжкості симптомів. Пріоритетним заходом має бути стабілізація функції серцево-судинної системи. Після прийому всередину лозартану показано застосування активованого вугілля у відповідній дозі. Пізніше слід часто контролювати основні показники життєдіяльності організму і коригувати за необхідності. Лозартан і його активні метаболіти не виводяться при гемодіалізі.

Інші антигіпертензивні засоби можуть посилювати гіпотензивний ефект лозартану. До інших препаратів, які можуть призвести до артеріальної гіпотензії, належать трициклічні антидепресанти, антипсихотичні засоби, баклофен, аміфостин. Основним або побічним ефектом одночасного застосування цих препаратів з антигіпертензивними засобами може бути підвищення ризику виникнення артеріальної гіпотензії.
Лозартан переважно метаболізується цитохромом Р450 (CYP) 2C9 до активного метаболіту — карбоксикислоти. Встановлено, що флуконазол (інгібітор CYP 2C9) знижує експозицію активного метаболіту приблизно на 50%, а одночасне лікування лозартаном і рифампіцином (індуктор ферментів метаболізму) призводить до зниження на 40% концентрації активного метаболіту в плазмі крові. Клінічне значення цього ефекту невідоме. Відсутні відмінності в експозиції при одночасному застосуванні лозартану і флувастатину (слабкого інгібітора CYP 2C9).
Як і при застосуванні інших препаратів, що блокують ангіотензин II або його ефекти, одночасне застосування препаратів, що затримують калій в організмі (наприклад калійзберігаючі діуретики: спіронолактон, тріамтерен, амілорид), або які можуть підвищувати рівень калію (наприклад гепарин), добавок, що містять калій, або замінників солі, що містять калій, може призвести до підвищення вмісту калію в плазмі крові. Одночасне застосування таких засобів не рекомендується.
Про оборотне підвищення концентрацій літію в плазмі крові, а також про токсичність повідомлялося при одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ. Також дуже рідко повідомляли про такі прояви при застосуванні блокаторів рецепторів ангіотензину II. Одночасне застосування препаратів літію і лозартану слід проводити з обережністю. Якщо застосування такої комбінації вважається необхідним, рекомендується контролювати рівень літію в плазмі крові протягом періоду лікування.
При одночасному застосуванні антагоністів ангіотензину II і НПЗП (наприклад селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота в дозах, що чинять протизапальну дію, неселективні НПЗП) може послаблюватися антигіпертензивний ефект. Одночасне застосування антагоністів ангіотензину II або діуретиків з НПЗП може призводити до підвищення ризику погіршення функції нирок, включаючи можливий розвиток ОПН, а також до підвищення рівня калію в плазмі крові, особливо у пацієнтів з існуючим порушенням функції нирок. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, особливо у пацієнтів похилого віку. Пацієнтам слід проводити відповідну дегідратацію, також слід розглянути питання про моніторинг функції нирок після початку супутньої терапії, далі — періодично.
Подвійна блокада (наприклад шляхом додавання інгібітора АПФ або аліскірену до антагоністів рецепторів ангіотензину II) повинна обмежуватися індивідуально визначеними випадками з ретельним контролем АТ, функції нирок і електролітів. В окремих дослідженнях показано, що у пацієнтів з встановленим атеросклерозом, серцевою недостатністю або цукровим діабетом з ураженням органів подвійна блокада РААС пов'язана з більш високою частотою виникнення артеріальної гіпотензії, непритомності, гіперкаліємії, а також зміни функції нирок (включаючи ОПН), порівняно із застосуванням одного препарату, що діє на РААС. Не рекомендується поєднане введення аліскірену з лозартаном у хворих з цукровим діабетом або у осіб з нирковою недостатністю (СКФ <60 мл/хв)

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі двояковипуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору.
діюча речовина: losartan;
1 таблетка містить ЛОЗАРТАНУ калію 25 мг, 50 мг або 100 мг.
Допоміжні речовини:  целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний, Опадрай ЕСВ 52014 жовтий *.
* Опадрай ЕСВ 52014 жовтий: заліза оксид жовтий (Е 172), хінолін жовтий (Е 104), гідроксипропілметилцелюлоза, поліетиленгліколь, титану діоксид (Е 171).