Котеллік

Протипухлинне.

Механізм дії

Шлях мітоген-активованої протеїнкінази МАРК (Mitogen-Activated Protein Kinase)/позаклітинної сигнал-регульованої кінази ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) є основним шляхом передачі сигналу, який регулює проліферацію клітин, клітинний цикл, виживання клітин, ангіогенез та міграцію клітин.

Препарат Котеллік - високоселективний алостеричний інгібітор кіназ МЕК1/2 (MAPK/ERK Kinase) для прийому всередину. У біохімічних та цитологічних дослідженнях кобіметиніб продемонстрував високу інгібуючу здатність, а також активність щодо широкого спектра пухлин in vivo на моделях ксенотрансплантата пухлин, включаючи пухлини, що несуть мутації BRAF та KRAS. У біохімічних та структурних дослідженнях було показано взаємодію кобіметиніба з МЕК, з незначною чутливістю до динамічних конформаційних змін, що спостерігаються при переході МЕК у фосфорильовану форму. Як результат, кобіметиніб зберігає зв'язуючу здатність та інгібуючу активність при фосфорилюванні МЕК. Кобіметиніб показав найвищу активність щодо ліній пухлинних клітин та пухлин з високими рівнями фосфорилювання МЕК, що часто спостерігається в пухлинах з мутаціями BRAF.

У доклінічних дослідженнях обробка кобіметинібом МАРК-дисрегульованих пухлинних клітин та пухлин призводить до фосфорилювання кіназ ERK1/2, єдиних відомих субстратів МЕК1/2.

Передача сигналу по МАРК-шляху залежить від активності кіназ ERK1/2, які фосфорилюють білкові мішені в цитоплазмі та ядрі, у свою чергу індукуючи прогресування клітинного циклу, проліферацію клітин, виживання та міграцію клітин. Таким чином, кобіметиніб протидіє промітогенній та онкогенній активності, індукованій через МАРК-шлях, за рахунок інгібування МЕК1/2.

При прийомі препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом (мішенню якого є змінений білок BRAF) ріст злоякісної пухлини ще більше сповільнюється або зовсім припиняється.

Комбінація вемурафеніба та препарату Котеллік інгібує реактивацію МАРК-шляху через МЕК1/2 за рахунок одночасного впливу на BRAF та МЕК, приводячи до більш вираженого придушення передачі сигналів, апоптозу більшої кількості пухлинних клітин та посилення пухлинних відповідей у доклінічних моделях порівняно з монотерапією вемурафенібом.

Доклінічні дані з безпеки

Канцерогенність. Дослідження канцерогенності кобіметиніба не проводилися.

Мутагенність. Стандартні дослідження генотоксичності дали негативні результати.

Подовження інтервалу QT. В умовах in vitro кобіметиніб викликає помірно виражене інгібування іонного hERG-каналу (концентрація, необхідна для інгібування hERG-каналу (IC50) = 0.5 мкМ [266 нг/мл]), що приблизно в 18 разів більше, ніж Cmax у плазмі крові при застосуванні в дозі 60 мг (Сmax незв'язаного препарату = 14 нг/мл [0.03 мкМ]).

При лікуванні пацієнтів препаратом Котеллік у комбінації з вемурафенібом не відзначалося додаткового клінічного впливу на подовження інтервалу QT.

Оцінка загальної токсичності. У дослідженнях токсичності у щурів та собак були виявлені загалом оборотні дегенеративні зміни в кістковому мозку, ШКТ, шкірі, тимусі, наднирниках, печінці, селезінці, лімфатичних вузлах, нирках, серці, яєчниках та піхві при експозиції в плазмі нижче клінічно ефективного рівня.

Доклінічні дослідження не виявили специфічних ризиків для людини (на підставі результатів стандартних фармакологічних досліджень з безпеки та генотоксичності).

Всмоктування

При прийомі кобіметиніба в дозі 60 мг у пацієнтів з онкологічними захворюваннями відзначається помірна швидкість всмоктування з медіаною часу до досягнення максимальної концентрації в плазмі крові (Тmax) 2.4 год. Середні показники Сmax у рівноважному стані та AUC0-24 становлять 273 нг/мл та 4340 нг×год/мл відповідно. Середнє значення коефіцієнта накопичення у рівноважному стані становить приблизно 2.4.

Кобіметиніб має лінійну фармакокінетику в діапазоні доз від приблизно 3.5 мг до 100 мг.

Абсолютна біодоступність кобіметиніба у здорових осіб становить 45.9%. У здорових осіб було показано, що кобіметиніб інтенсивно метаболізується і виводиться через кишечник. Ступінь всмоктування становить приблизно 88%, що вказує на високий рівень всмоктування та пресистемний метаболізм.

Фармакокінетика кобіметиніба не змінюється при прийомі препарату з їжею (в т.ч. з високим вмістом жирів) порівняно з прийомом натщесерце у здорових осіб. Оскільки їжа не впливає на фармакокінетику кобіметиніба, препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Зв'язування кобіметиніба з білками плазми in vitro становить 94.8%. При цьому не спостерігається переважного зв'язування з еритроцитами людини (співвідношення кров-плазма 0.93).

Vd у здорових осіб, які отримали кобіметиніб у дозі 2 мг (в/в), становить 1050 л. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу у онкологічних хворих кажучийся Vd становить 806 л.

Метаболізм

Співвідношення кобіметиніба та його метаболітів було вивчено в ході дослідження масового балансу у здорових осіб.

В середньому, 94% дози відновлюється протягом 17 днів. Кобіметиніб інтенсивно метаболізується і виводиться через кишечник; при цьому не відзначається переважання жодного з метаболітів.

Основні шляхи метаболізму кобіметиніба - окислення за допомогою ізоферменту CYP3A та глюкуронування за допомогою ізоферменту UGT2B7. Кобіметиніб є основною речовиною, виявленою в плазмі крові. Частка окислених метаболітів у плазмі крові становить не більше 10% від загальної кількості циркулюючої радіоактивності, при цьому специфічних для людини метаболітів не виявлено.

Частка незміненого препарату в калі та сечі становить 6.6% та 1.6% від введеної дози відповідно, що вказує на те, що кобіметиніб переважно піддається метаболізму і в незначній кількості виводиться нирками. Дані in vitro показують, що кобіметиніб не є інгібітором ОАТ1, ОАТЗ або ОСТ2.

Виведення

Після в/в введення кобіметиніба в дозі 2 мг середній кліренс становить 10.7 л/год. Середній кажучийся кліренс у онкологічних хворих після прийому кобіметиніба в дозі 60 мг становить 13.8 л/год.

Середній Т1/2 кобіметиніба становить 43.6 год (діапазон від 23.1 до 69.6 год).

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу стать, раса, етнічна приналежність, вихідна оцінка за ECOG, а також легке і помірне порушення функції нирок не впливають на фармакокінетику кобіметиніба.

Статистично значущими коваріантами для кліренсу та Vd кобіметиніба є вік та маса тіла відповідно. Однак згідно з результатами аналізу чутливості жодна з цих коваріант не впливає клінічно значимо на експозицію у рівноважному стані.

Стать. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу стать не впливає на експозицію кобіметиніба.

Пацієнти похилого віку. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу вік не впливає на експозицію кобіметиніба.

Пацієнти з порушенням функції нирок. За даними доклінічних досліджень та досліджень масового балансу кобіметиніб переважно піддається метаболізму з мінімальним виведенням нирками. Спеціальні дослідження фармакокінетики кобіметиніба у пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилися. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних у пацієнтів з легким і помірним порушенням функції нирок, а також у пацієнтів з нормальною функцією нирок (КК ≥90 мл/хв) КК не впливає значимо на експозицію кобіметиніба. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу порушення функції нирок легкої та середньої тяжкості не впливає на експозицію кобіметиніба. Недостатньо даних для визначення необхідності в корекції дози у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Фармакокінетику кобіметиніба оцінювали у пацієнтів з легким порушенням функції печінки (клас А за шкалою Чайлд-П'ю), пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю), пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) та у здорових осіб. У пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки порівняно зі здоровими особами системна експозиція після застосування одноразової дози кобіметиніба була схожою. У пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки відзначалися нижчі експозиції кобіметиніба (середнє геометричне співвідношення AUC0-∞ становить 0.69 порівняно зі здоровими особами). Це явище не вважається клінічно значимим. Таким чином, пацієнтам з порушенням функції печінки при застосуванні препарату Котеллік корекція дози не рекомендується.

Для дорослих:

Неоперабельна або метастатична меланома з BRAF V600 мутацією у дорослих пацієнтів у комбінації з вемурафенібом.

- Підвищена чутливість до кобіметинібу та до інших компонентів препарату.

- Вагітність та період грудного вигодовування.

- Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування не встановлені).

- Одночасний прийом з потужними та помірними індукторами ізоферменту CYP3A та потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A.

- Тяжкі порушення функції нирок.

З обережністю:
Одночасний прийом з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A.
Недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.
Порушення функції печінки.

При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом необхідно також уважно ознайомитися з інструкцією з медичного застосування вемурафеніба.

Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів з прогресуванням захворювання при застосуванні інгібітора BRAF

Дані щодо застосування препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів з прогресуванням захворювання, які раніше застосовували інгібітор BRAF, обмежені. Згідно з цими даними ефективність комбінації у таких пацієнтів буде нижчою. Таким чином, слід розглянути альтернативні способи лікування перед застосуванням комбінації у цій групі пацієнтів, які раніше застосовували інгібітор BRAF. Послідовність лікування після прогресування захворювання при застосуванні інгібітора BRAF не встановлена.

Препарат Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів з метастазами в головний мозок

Оцінки безпеки та ефективності лікування препаратом Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів з метастатичною меланомою (при наявності BRAF V600 мутації) з метастазами в головний мозок не проводилося. Інтракраніальна активність кобіметиніба на даний момент невідома.

Кровотеча

При застосуванні препарату Котеллік можуть відзначатися кровотечі, включаючи масивні (супроводжуються симптомами в критичній області або органі).

Пацієнт повинен негайно повідомити лікаря при виникненні будь-якої незвичайної кровотечі або будь-якого з наступних симптомів: головний біль, запаморочення, слабкість, кров у калі або чорний кал і блювота з кров'ю.

Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з додатковими факторами ризику кровотеч, такими як метастази в головний мозок, і/або пацієнтів, які одночасно застосовують лікарські засоби, що підвищують ризик кровотеч (включаючи антитромботичні та антикоагулянтні засоби).

Серозна ретинопатія

У пацієнтів, які отримували інгібітори МЕК, включаючи Котеллік, спостерігалися випадки серозної ретинопатії (скупчення рідини в межах шарів сітківки). Більшість явищ включали хоріоретинопатію або відшарування сітківки.

Медіана часу до першої появи серозної ретинопатії становить 1 місяць (діапазон 0-9 місяців). Більшість явищ, спостережених у клінічних дослідженнях, вирішилися, або їх тяжкість зменшилася до безсимптомного перебігу 1 ступеня після переривання лікування або зниження дози.

Необхідно проводити оцінку нових симптомів або посилення розладу зору у пацієнтів при кожному візиті. Пацієнтам, у яких вперше виникли або посилилися розлади зору, рекомендовано пройти офтальмологічне обстеження. У разі діагностики серозної ретинопатії слід призупинити лікування препаратом Котеллік® до полегшення тяжкості зорових симптомів до ≤1 ступеня. Ведення пацієнтів з серозною ретинопатією включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії.

Дисфункція лівого шлуночка

У пацієнтів, які отримують Котеллік, відзначалося зниження ФВЛШ відносно вихідного показника. Медіана часу до першого виникнення явищ становить 4 місяці (1-13 місяців).

ФВЛШ необхідно оцінювати перед початком лікування для визначення вихідних значень, потім через місяць лікування і, як мінімум, кожні 3 місяці або за клінічними показаннями до припинення лікування. Ведення пацієнтів зі зниженням ФВЛШ відносно вихідного рівня включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії.

У всіх пацієнтів, яким було відновлено лікування препаратом Котеллік® у нижчій дозі, необхідно проводити вимірювання ФВЛШ по можливості через 2 тижні, 4 тижні, 10 тижнів і 16 тижнів, а потім за клінічними показаннями. Пацієнти з вихідним значенням ФВЛШ нижче нижньої межі норми установи або нижче 50% не вивчалися.

Відхилення лабораторних показників функції печінки

При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом, а також при монотерапії вемурафенібом (див. інструкцію з медичного застосування вемурафеніба), можуть відзначатися відхилення лабораторних показників функції печінки. У пацієнтів, які отримували препарат Котеллік у комбінації з вемурафенібом, відзначалися відхилення лабораторних показників функції печінки, особливо, АЛТ, ACT, ЩФ. Відхилення показників функції печінки необхідно оцінювати за результатами лабораторних досліджень перед початком комбінованого лікування, щомісяця під час лікування або частіше (за наявності клінічних показань).

Ведення пацієнтів з відхиленнями лабораторних показників функції печінки 3 ступеня тяжкості включає переривання лікування або зниження дози вемурафеніба. Ведення пацієнтів з відхиленнями лабораторних показників функції печінки 4 ступеня тяжкості включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії як препаратом Котеллік, так і вемурафенібом.

Рабдоміоліз та підвищення активності КФК

У пацієнтів, які отримували препарат Котеллік, відзначалися випадки рабдоміолізу. Якщо діагностовано рабдоміоліз, лікування препаратом Котеллік слід перервати і моніторувати його симптоми та активність КФК до їх вирішення. Залежно від ступеня тяжкості рабдоміолізу може знадобитися зниження дози або припинення лікування.

Підвищення активності КФК 3 і 4 ступеня, включаючи безсимптомне підвищення порівняно з вихідним рівнем, відзначалося у пацієнтів, які отримували препарат Котеллік у комбінації з вемурафенібом у клінічних дослідженнях. Медіана часу до першого підвищення активності КФК 3 або 4 ступеня становила 16 днів (11 днів–10 місяців); медіана часу до повного вирішення становила 16 днів (2 дні–15 місяців).

Показники креатиніну та КФК сироватки необхідно вимірювати перед початком лікування для визначення вихідних значень, потім кожен місяць під час лікування або за клінічними показаннями. Якщо активність КФК сироватки підвищена порівняно з вихідним рівнем, слід провести оцінку наявності ознак і симптомів рабдоміолізу або інших причин, що викликали підвищення цього лабораторного показника. Залежно від тяжкості симптомів або ступеня підвищення КФК може знадобитися перерва в лікуванні, зниження дози або припинення терапії.

Діарея

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Котеллік, були відзначені випадки тяжкої діареї та діареї ≥3 ступеня тяжкості. Ведення пацієнтів з діареєю включає в себе застосування протидіарейних засобів та підтримуючу терапію. При діареї ≥3 ступеня тяжкості, що виникла, незважаючи на застосування підтримуючої терапії, слід призупинити лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом до тих пір, поки не буде відзначено зниження тяжкості явища до ≤1 ступеня. При відновленні діареї ≥3 ступеня тяжкості необхідно знизити дозу препарату Котеллік та вемурафеніба.

Взаємодія з інгібіторами ізоферменту CYP3A

Слід уникати одночасного застосування препарату Котеллік з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Слід дотримуватися обережності при застосуванні кобіметиніба одночасно з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Якщо одночасного застосування з потужним або помірним інгібітором ізоферменту CYP3A не можна уникнути, слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів, а також за необхідності знижувати дозу згідно з рекомендаціями, представленими в таблиці 1.

Подовження інтервалу QT

Якщо під час лікування тривалість інтервалу QTc перевищує 500 мсек, слід звернутися до інструкції з медичного застосування вемурафеніба.

Інші препарати та препарат Котеллік

Пацієнт повинен повідомити лікаря про прийом будь-яких інших препаратів перед початком застосування препарату Котеллік, оскільки він може впливати на дію деяких препаратів.

Допоміжні речовини

Препарат Котеллік містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, вродженою недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією слід проконсультуватися з лікарем для індивідуального обговорення випадків, коли користь перевищує ризик.

Препарат Котеллік містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) в 1 таблетці, тобто можна вважати, що практично не містить натрій.

Знищення невикористаного препарату або препарату з простроченим терміном придатності слід проводити відповідно до локальних вимог.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами

Дослідження впливу препарату Котеллік на здатність до водіння транспортних засобів та роботу з машинами та механізмами не проводилися. Під час проведення клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували препарат Котеллік, були зареєстровані розлади зору. Пацієнтам у разі порушень з боку органу зору не слід керувати транспортними засобами та працювати з машинами та механізмами без консультації з лікарем.

Клінічні дослідження

У пацієнтів з пізніми стадіями меланоми з BRAF V600 мутацією при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом медіана часу до появи перших небажаних явищ ≥3-го ступеня становила 0,6 міс.

Для опису частоти небажаних реакцій використовується наступна класифікація: дуже часто (≥10%); часто (≥1% і

У клінічних дослідженнях не спостерігалося випадків передозування.

Лікування: у разі передбачуваного передозування лікування препаратом Котеллік слід призупинити і почати проведення підтримуючої терапії. Специфічного антидоту, який можна було б використовувати у випадках передозування препарату Котеллік, не існує.

Вплив супутніх лікарських препаратів на кобіметиніб

Інгібітори ізоферменту CYP3A

Кобіметиніб метаболізується за участю ізоферменту CYP3A. У здорових осіб у присутності потужного інгібітора ізоферменту CYP3A (ітраконазолу) AUC кобіметиніба збільшується приблизно в 7 разів. Існує ймовірність, що магнітуда взаємодії у пацієнтів буде нижчою.

Потужні інгібітори ізоферменту CYP3A

При лікуванні кобіметинібом слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A, в т.ч. ритонавіру, кобицистату, телапревіру, лопінавіру, ітраконазолу, вориконазолу, кларитроміцину, телітроміцину, позаконазолу, нефазодону та грейпфрутового соку. Якщо одночасного застосування з потужним інгібітором ізоферменту CYP3A не можна уникнути, слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів. У разі короткочасного (≤7 днів) застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A слід розглянути можливість призупинення лікування кобіметинібом під час застосування такого інгібітора.

Помірні інгібітори ізоферменту CYP3A

Слід дотримуватися обережності при застосуванні кобіметиніба одночасно з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A, в т.ч. аміодароном, еритроміцином, флуконазолом, міконазолом, дилтіаземом, верапамілом, делавірдином, ампренавіром, фосампренавіром, іматинібом. При одночасному застосуванні кобіметиніба з помірним інгібітором ізоферменту CYP3A слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів.

Слабкі інгібітори ізоферменту CYP3A

Кобіметиніб можна застосовувати одночасно зі слабкими інгібіторами ізоферменту CYP3A без корекції дози.

Індуктори ізоферменту CYP3A

Одночасне застосування кобіметиніба з потужним індуктором ізоферменту CYP3A не оцінювалося в ході клінічного дослідження, однак ймовірно зниження експозиції кобіметиніба. Таким чином, одночасного застосування помірних та потужних індукторів ізоферменту CYP3A (наприклад, карбамазепін, рифампіцин, фенітон та звіробій продірявлений) слід уникати. Необхідно розглянути можливість застосування препаратів з відсутньою або мінімальною індукцією ізоферменту CYP3A як альтернативу. Ефективність може бути знижена, оскільки існує ймовірність значного зменшення концентрації кобіметиніба при одночасному застосуванні з помірними та потужними індукторами ізоферменту CYP3A.

Інгібітори Р-глікопротеїну

Кобіметиніб є субстратом Р-глікопротеїну. При одночасному застосуванні з інгібіторами Р-глікопротеїну, такими як циклоспорин та верапаміл, існує ймовірність підвищення концентрації кобіметиніба в плазмі крові.

Вплив кобіметиніба на супутні лікарські препарати

Субстрати ізоферментів CYP3A та CYP2D6

Клінічне дослідження лікарської взаємодії у пацієнтів з онкологічним захворюванням показало, що у присутності кобіметиніба концентрації мідазоламу (чутливого субстрату CYP3A) та декстрометорфану (чутливого субстрату CYP2D6) в плазмі крові не змінювалися.

Субстрати ізоферменту CYP1A2

Кобіметиніб є потенційним індуктором ізоферменту CYP1A2 in vitro, таким чином, ймовірно зниження експозиції субстратів цього ферменту, наприклад, теофіліну. Клінічних досліджень лікарської взаємодії для оцінки клінічної значущості цього явища не проводилося.

Субстрати BCRP (breast cancer resistance protein - білок стійкості раку молочної залози)

Кобіметиніб є помірним інгібітором BCRP in vitro. Клінічних досліджень лікарської взаємодії для оцінки цього явища не проводилося. Клінічна значущість інгібування інтестинального BCRP не може бути виключена.

Інші протипухлинні препарати

Вемурафеніб

У пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою не відзначено клінічно значущої лікарської взаємодії між препаратом Котеллік та вемурафенібом, таким чином, корекція дози не рекомендується.

Вплив кобіметиніба на транспортні системи лікарських препаратів

У дослідженнях in vitro показано, що кобіметиніб не є субстратом транспортних білків ОАТР1В1, ОАТР1В3 та ОСТ1, будучи слабким інгібітором цих транспортних білків. Клінічна значущість цих даних не встановлена.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 20 мг.
По 21 табл. у блістері з дуплексу (ПВХ/ПВДХ) та фольги алюмінієвої.
По 3 бл. поміщають у картонну пачку. З метою контролю першого розкриття на упаковку наноситься захисна голографічна наклейка.