Рибавірин
Ribavirinum
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Ребетол, Копнгус, Рибавін, Рибавірин, Рибапег, Ривірин
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Ribavirini 0,2
D.t.d. № 20 in tab.
S.: Внутрішньо, по 1 таблетці 3 р/день, разом з прийомом їжі
D.t.d. № 20 in tab.
S.: Внутрішньо, по 1 таблетці 3 р/день, разом з прийомом їжі
Фармакологічні властивості
Противірусне.
Фармакодинаміка
Рибавірин легко проникає в уражені вірусом клітини і швидко фосфорилюється внутрішньоклітинною аденозинкіназою в рибавірин моно‑, ди‑ і трифосфат. Ці метаболіти, особливо рибавірин трифосфат, мають виражену противірусну активність.
Механізм дії рибавірину з'ясований недостатньо. Проте відомо, що рибавірин інгібує інозин монофосфат дегідрогеназу (ІМФ), цей ефект призводить до вираженого зниження рівня внутрішньоклітинного гуанозин трифосфату (ГТФ), що, в свою чергу, супроводжується пригніченням синтезу вірусної РНК і вірус специфічних білків. Рибавірин інгібує реплікацію нових віріонів, що забезпечує зниження вірусного навантаження. Рибавірин селективно інгібує синтез вірусної РНК, не пригнічуючи синтез РНК у нормально функціонуючих клітинах.
Рибавірин ефективний щодо багатьох ДНК і РНК вірусів. Найбільш чутливими до рибавірину ДНК вірусами є: Simplex herpes virus, poks‑virus, virus of Marek's illness. Нечутливими до рибавірину ДНК вірусами є: Varicella Zoster, pseudorabies, cow smallpox. Найбільш чутливими до рибавірину РНК вірусами є: influenza А, В, paramyxovirus (parainfluenza, epidemic parotite, Nucasl's illness), reoviruses, RNA tumoral viruses. Нечутливими до рибавірину РНК вірусами є: enteroviruses, rhinovirus, Semlicy Forest.
Рибавірин має активність проти вірусу гепатиту С (ВГС). Механізм дії рибавірину проти ВГС повністю не з'ясований. Припускається, що накопичуваний у міру фосфорилювання рибавірин трифосфат конкурентно пригнічує утворення гуанозин трифосфату, тим самим знижуючи синтез вірусних РНК. Вважається також, що механізм синергічного дії рибавірину і альфа інтерферону проти ВГС обумовлений посиленням фосфорилювання рибавірину інтерфероном.
Механізм дії рибавірину з'ясований недостатньо. Проте відомо, що рибавірин інгібує інозин монофосфат дегідрогеназу (ІМФ), цей ефект призводить до вираженого зниження рівня внутрішньоклітинного гуанозин трифосфату (ГТФ), що, в свою чергу, супроводжується пригніченням синтезу вірусної РНК і вірус специфічних білків. Рибавірин інгібує реплікацію нових віріонів, що забезпечує зниження вірусного навантаження. Рибавірин селективно інгібує синтез вірусної РНК, не пригнічуючи синтез РНК у нормально функціонуючих клітинах.
Рибавірин ефективний щодо багатьох ДНК і РНК вірусів. Найбільш чутливими до рибавірину ДНК вірусами є: Simplex herpes virus, poks‑virus, virus of Marek's illness. Нечутливими до рибавірину ДНК вірусами є: Varicella Zoster, pseudorabies, cow smallpox. Найбільш чутливими до рибавірину РНК вірусами є: influenza А, В, paramyxovirus (parainfluenza, epidemic parotite, Nucasl's illness), reoviruses, RNA tumoral viruses. Нечутливими до рибавірину РНК вірусами є: enteroviruses, rhinovirus, Semlicy Forest.
Рибавірин має активність проти вірусу гепатиту С (ВГС). Механізм дії рибавірину проти ВГС повністю не з'ясований. Припускається, що накопичуваний у міру фосфорилювання рибавірин трифосфат конкурентно пригнічує утворення гуанозин трифосфату, тим самим знижуючи синтез вірусних РНК. Вважається також, що механізм синергічного дії рибавірину і альфа інтерферону проти ВГС обумовлений посиленням фосфорилювання рибавірину інтерфероном.
Фармакокінетика
Абсорбція: при пероральному застосуванні рибавірин швидко всмоктується в шлунково‑кишковому тракті. При цьому його біодоступність становить понад 45%.
Розподіл: рибавірин розподіляється в плазмі, секреті слизової дихальних шляхів і еритроцитах. Велика кількість рибавірин трифосфату накопичується в еритроцитах, досягаючи плато до 4 дня і зберігаючись протягом декількох тижнів після введення. Період напіврозподілу становить 3,7 год. Об'єм розподілу (Vd) — 647–802 л. При курсовому прийомі рибавірин накопичується в плазмі у великих кількостях. Співвідношення показників біодоступності (AUC — площа під кривою «концентрація/час») при повторному і одноразовому прийомі дорівнює 6. Значна концентрація рибавірину (понад 67%) може бути виявлена в цереброспінальній рідині після тривалого застосування. Незначно зв'язується з білками плазми.
Час досягнення максимальної концентрації в плазмі — від 1 до 1,5 годин.
Час досягнення терапевтичної концентрації в плазмі залежить від величини хвилинного об'єму крові.
Середня величина максимальної концентрації (Сmax) в плазмі: близько 5 мкмоль на літр в кінці 1 тижня прийому в дозі 200 мг кожні 8 годин і близько 11 мкмоль на літр в кінці 1 тижня прийому в дозі 400 мг кожні 8 годин.
Біотрансформація: рибавірин фосфорилюється в клітинах печінки в активні метаболіти у вигляді моно‑, ди‑ і трифосфату, які потім метаболізуються в 1,2,4‑триазолкарбоксамід (амідний гідроліз в трикарбоксильну кислоту і дерибозилювання з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту).
Виведення: рибавірин виводиться з організму повільно. Час напіввиведення (T1/2) після одноразового прийому дози 200 мг становить від 1 до 2 годин з плазми і до 40 днів з еритроцитів. Після припинення курсового прийому Т1/2 становить близько 300 год. Рибавірин і його метаболіти в основному виводяться з організму з сечею. Тільки близько 10% виводиться з калом. У незміненому вигляді близько 7% рибавірину виводиться за 24 години і близько 10% — за 48 годин.
Фармакокінетика при особливих клінічних станах: При прийомі препарату хворими з нирковою недостатністю AUC і Сmax рибавірину збільшуються, що обумовлено зниженням істинного кліренсу. У хворих з печінковою недостатністю (А, В і С ступеня) фармакокінетика рибавірину не змінюється. Після прийому одноразової дози з їжею, що містить жири, фармакокінетика рибавірину змінюється суттєво (AUC і Сmax збільшуються на 70%).
Розподіл: рибавірин розподіляється в плазмі, секреті слизової дихальних шляхів і еритроцитах. Велика кількість рибавірин трифосфату накопичується в еритроцитах, досягаючи плато до 4 дня і зберігаючись протягом декількох тижнів після введення. Період напіврозподілу становить 3,7 год. Об'єм розподілу (Vd) — 647–802 л. При курсовому прийомі рибавірин накопичується в плазмі у великих кількостях. Співвідношення показників біодоступності (AUC — площа під кривою «концентрація/час») при повторному і одноразовому прийомі дорівнює 6. Значна концентрація рибавірину (понад 67%) може бути виявлена в цереброспінальній рідині після тривалого застосування. Незначно зв'язується з білками плазми.
Час досягнення максимальної концентрації в плазмі — від 1 до 1,5 годин.
Час досягнення терапевтичної концентрації в плазмі залежить від величини хвилинного об'єму крові.
Середня величина максимальної концентрації (Сmax) в плазмі: близько 5 мкмоль на літр в кінці 1 тижня прийому в дозі 200 мг кожні 8 годин і близько 11 мкмоль на літр в кінці 1 тижня прийому в дозі 400 мг кожні 8 годин.
Біотрансформація: рибавірин фосфорилюється в клітинах печінки в активні метаболіти у вигляді моно‑, ди‑ і трифосфату, які потім метаболізуються в 1,2,4‑триазолкарбоксамід (амідний гідроліз в трикарбоксильну кислоту і дерибозилювання з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту).
Виведення: рибавірин виводиться з організму повільно. Час напіввиведення (T1/2) після одноразового прийому дози 200 мг становить від 1 до 2 годин з плазми і до 40 днів з еритроцитів. Після припинення курсового прийому Т1/2 становить близько 300 год. Рибавірин і його метаболіти в основному виводяться з організму з сечею. Тільки близько 10% виводиться з калом. У незміненому вигляді близько 7% рибавірину виводиться за 24 години і близько 10% — за 48 годин.
Фармакокінетика при особливих клінічних станах: При прийомі препарату хворими з нирковою недостатністю AUC і Сmax рибавірину збільшуються, що обумовлено зниженням істинного кліренсу. У хворих з печінковою недостатністю (А, В і С ступеня) фармакокінетика рибавірину не змінюється. Після прийому одноразової дози з їжею, що містить жири, фармакокінетика рибавірину змінюється суттєво (AUC і Сmax збільшуються на 70%).
Спосіб застосування
Для дорослих:
Внутрішньо, не розжовуючи і запиваючи водою, разом з прийомом їжі по 0,8–1,2 г на добу в 2 прийоми (вранці та ввечері). Одночасно призначають інтерферон альфа‑2b — підшкірно, по 3 млн. ME 3 рази на тиждень або пегінтерферон альфа 2b — підшкірно, 1,5 мкг/кг 1 раз на тиждень. При комбінації з інтерфероном альфа-2b при масі тіла до 75 кг доза рибавірину — 1 г на добу (0,4 г вранці і 0,6 г ввечері); вище 75 кг — 1,2 г на добу (0,6 г вранці і 0,6 г ввечері). При комбінації з пегінтерфероном альфа‑2b при масі тіла менше 65 кг доза рибавірину — 0,8 г на добу (0,4 г вранці і 0,4 г ввечері); 65–85 кг — 1 г на добу (0,4 г вранці і 0,6 г ввечері); більше 85 кг (0,6 г вранці і 0,6 г ввечері).
Тривалість лікування — 24–48 тижнів; при цьому для раніше не лікуваних хворих — не менше 24 тижнів, у хворих з вірусом генотипу 1–48 тижнів. У хворих, нечутливих до монотерапії інтерфероном альфа, а також при рецидиві — не менше 6 міс до 1 року (залежно від клінічного перебігу захворювання і відповіді на проведену терапію).
Тривалість лікування — 24–48 тижнів; при цьому для раніше не лікуваних хворих — не менше 24 тижнів, у хворих з вірусом генотипу 1–48 тижнів. У хворих, нечутливих до монотерапії інтерфероном альфа, а також при рецидиві — не менше 6 міс до 1 року (залежно від клінічного перебігу захворювання і відповіді на проведену терапію).
Показання
Рибавірин для перорального застосування використовують в терапії хронічного гепатиту С:
- при загостренні після терапії інтерфероном ;
- у хворих, які не отримували інтерферон ;
- при відсутності терапевтичної відповіді від терапії інтерфероном.
Форма для парентерального застосування використовується при геморагічній лихоманці, в комплексній терапії сказу.
- при загостренні після терапії інтерфероном ;
- у хворих, які не отримували інтерферон ;
- при відсутності терапевтичної відповіді від терапії інтерфероном.
Форма для парентерального застосування використовується при геморагічній лихоманці, в комплексній терапії сказу.
Протипоказання
Рибавірин не застосовують при:
- вагітності;
- лактації;
- інфаркті міокарда;
- печінковій недостатності;
- тяжкій анемії;
- нирковій недостатності з показниками КК менше 0,05 л/хв;
- хронічній серцевій недостатності (крім першого ступеня);
- цукровому діабеті (декомпенсованому з нападами кетоацидозу)
- патологіях аутоімунного характеру;
- захворюваннях щитовидної залози;
- тромбофлебіті;
- цирозі печінки в стадії декомпенсації;
- порушеннях згортання крові;
- серповидно-клітинній анемії;
- мієлодепресії;
- таласемії;
- гіперчутливості до рибавірину, його хімічних аналогів, допоміжних компонентів;
- тяжких депресивних станах, особливо з суїцидальним компонентом. Не застосовують Рибавірин до 18 років, при плануванні вагітності.
- вагітності;
- лактації;
- інфаркті міокарда;
- печінковій недостатності;
- тяжкій анемії;
- нирковій недостатності з показниками КК менше 0,05 л/хв;
- хронічній серцевій недостатності (крім першого ступеня);
- цукровому діабеті (декомпенсованому з нападами кетоацидозу)
- патологіях аутоімунного характеру;
- захворюваннях щитовидної залози;
- тромбофлебіті;
- цирозі печінки в стадії декомпенсації;
- порушеннях згортання крові;
- серповидно-клітинній анемії;
- мієлодепресії;
- таласемії;
- гіперчутливості до рибавірину, його хімічних аналогів, допоміжних компонентів;
- тяжких депресивних станах, особливо з суїцидальним компонентом. Не застосовують Рибавірин до 18 років, при плануванні вагітності.
Особливі вказівки
Застосовувати тільки в умовах стаціонару зі спеціалізованим реанімаційним відділенням. Застосування рибавірину у пацієнтів, яким потрібна ШВЛ, можливе тільки фахівцями, які мають досвід проведення реанімаційних заходів.
З обережністю застосовувати у жінок репродуктивного віку (настання вагітності небажане), у пацієнтів з декомпенсованим цукровим діабетом (з нападами кетоацидозу), при ХОЗЛ, тромбоемболії легеневої артерії, хронічній серцевій недостатності, при захворюваннях щитовидної залози (в т.ч. при тиреотоксикозі), при порушеннях згортання крові, при тромбофлебіті, мієлодепресії, гемоглобінопатії (в т.ч. при таласемії, серповидно-клітинній анемії), депресії, схильності до суїциду (в т.ч. в анамнезі), супутній ВІЛ-інфекції (на фоні комбінованої високоактивної антиретровірусної терапії - ризик розвитку лактацидозу), у пацієнтів похилого віку.
Медичному персоналу, який застосовує рибавірин, слід враховувати його тератогенність.
З обережністю застосовувати у жінок репродуктивного віку (настання вагітності небажане), у пацієнтів з декомпенсованим цукровим діабетом (з нападами кетоацидозу), при ХОЗЛ, тромбоемболії легеневої артерії, хронічній серцевій недостатності, при захворюваннях щитовидної залози (в т.ч. при тиреотоксикозі), при порушеннях згортання крові, при тромбофлебіті, мієлодепресії, гемоглобінопатії (в т.ч. при таласемії, серповидно-клітинній анемії), депресії, схильності до суїциду (в т.ч. в анамнезі), супутній ВІЛ-інфекції (на фоні комбінованої високоактивної антиретровірусної терапії - ризик розвитку лактацидозу), у пацієнтів похилого віку.
Медичному персоналу, який застосовує рибавірин, слід враховувати його тератогенність.
Побічні ефекти
З боку нервової системи:
Головний біль, запаморочення, загальна слабкість, нездужання, безсоння, астенія, депресія, дратівливість, занепокоєння, емоційна лабільність, нервозність, збудження, агресивна поведінка, сплутаність свідомості; рідко — суїцидальна схильність, підвищення тонусу гладких м'язів, тремор, парестезії, гіперестезія, гіпестезія, непритомність.
З боку серцево‑судинної системи:
Зниження або підвищення артеріального тиску, бради‑ або тахікардія, серцебиття, зупинка серця.
З боку органів кровотворення:
Гемолітична анемія, лейкопенія, нейтропенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія; вкрай рідко — апластична анемія.
З боку дихальної системи:
Диспное, кашель, фарингіт, задишка, бронхіт, середній отит, синусит, риніт.
З боку травної системи:
Сухість у роті, зниження апетиту, нудота, блювання, діарея, абдомінальний біль, запор, спотворення смаку, панкреатит, метеоризм, стоматит, глосит, кровотеча з ясен, гіпербілірубінемія.
З боку органів чуття:
Ураження слізної залози, кон'юнктивіт, порушення зору, порушення/втрата слуху, шум у вухах.
З боку опорно‑рухового апарату:
Артралгія, міалгія.
З боку сечостатевої системи:
Припливи, зниження лібідо, дисменорея, аменорея, менорагія, простатит.
Алергічні реакції:
Шкірний висип, еритема, кропив'янка, гіпертермія, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія, фотосенсибілізація, мультиформна еритема, синдром Стівенса‑Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.
Інші:
Випадіння волосся, кон'юнктивіт, алопеція, порушення структури волосся, сухість шкіри, гіпотиреоз, біль у грудній клітці, спрага, грибкова інфекція, вірусна інфекція, грипоподібний синдром, пітливість, лімфаденопатія.
Головний біль, запаморочення, загальна слабкість, нездужання, безсоння, астенія, депресія, дратівливість, занепокоєння, емоційна лабільність, нервозність, збудження, агресивна поведінка, сплутаність свідомості; рідко — суїцидальна схильність, підвищення тонусу гладких м'язів, тремор, парестезії, гіперестезія, гіпестезія, непритомність.
З боку серцево‑судинної системи:
Зниження або підвищення артеріального тиску, бради‑ або тахікардія, серцебиття, зупинка серця.
З боку органів кровотворення:
Гемолітична анемія, лейкопенія, нейтропенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія; вкрай рідко — апластична анемія.
З боку дихальної системи:
Диспное, кашель, фарингіт, задишка, бронхіт, середній отит, синусит, риніт.
З боку травної системи:
Сухість у роті, зниження апетиту, нудота, блювання, діарея, абдомінальний біль, запор, спотворення смаку, панкреатит, метеоризм, стоматит, глосит, кровотеча з ясен, гіпербілірубінемія.
З боку органів чуття:
Ураження слізної залози, кон'юнктивіт, порушення зору, порушення/втрата слуху, шум у вухах.
З боку опорно‑рухового апарату:
Артралгія, міалгія.
З боку сечостатевої системи:
Припливи, зниження лібідо, дисменорея, аменорея, менорагія, простатит.
Алергічні реакції:
Шкірний висип, еритема, кропив'янка, гіпертермія, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія, фотосенсибілізація, мультиформна еритема, синдром Стівенса‑Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.
Інші:
Випадіння волосся, кон'юнктивіт, алопеція, порушення структури волосся, сухість шкіри, гіпотиреоз, біль у грудній клітці, спрага, грибкова інфекція, вірусна інфекція, грипоподібний синдром, пітливість, лімфаденопатія.
Передозування
Можливе посилення вираженості побічної дії.
Лікування
Відміна препарату, симптоматична терапія.
Лікування
Відміна препарату, симптоматична терапія.
Лікарняна взаємодія
Можливість лікарської або іншого виду взаємодії з рибавірином може зберігатися до двох місяців (5 періодів T1/2 рибавірину) після припинення його застосування у зв'язку з уповільненим виведенням.
При одночасному застосуванні з інтерферонами підвищується терапевтична ефективність.
При одночасному застосуванні з рибавірином можливе зменшення ефективності ставудину і зидовудину.
При одночасному застосуванні з інтерферонами підвищується терапевтична ефективність.
При одночасному застосуванні з рибавірином можливе зменшення ефективності ставудину і зидовудину.
Лікарська форма
Випускають Рибавірин у таких формах: - капсули 0,1 г; 0,2 г; - ліофілізат 100 мг/1мл; - таблетки 0,2 г.
