Азурикс
Azurix
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: "Azurix" 120 mg
D.t.d. № 30 in tab.
S. Внутрішньо, незалежно від прийому їжі, по 1 таблетці 1 раз на добу.
D.t.d. № 30 in tab.
S. Внутрішньо, незалежно від прийому їжі, по 1 таблетці 1 раз на добу.
Фармакологічні властивості
Протиподагричний.
Фармакодинаміка
Сечова кислота є кінцевим продуктом пуринового обміну в організмі людини, що утворюється в результаті каскаду реакцій гіпоксантин - ксантин - сечова кислота. Фебуксостат є похідним 2-арилтіазолу і являє собою сильний селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази (константа інгібування in vitro становить менше 1 нМ). Фермент ксантиноксидази каталізує дві стадії пуринового обміну: окислення гіпоксантина до ксантина, а потім окислення ксантина до сечової кислоти.
В результаті селективного інгібування фебуксостатом ксантиноксидази (окисленої та відновленої форми) відбувається зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові.
В терапевтичних концентраціях фебуксостат не інгібує інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, такі як гуаніндезаміназа, гіпоксантин-гуанінфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза або пурин-нуклеозидфосфорилаза.
В результаті селективного інгібування фебуксостатом ксантиноксидази (окисленої та відновленої форми) відбувається зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові.
В терапевтичних концентраціях фебуксостат не інгібує інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, такі як гуаніндезаміназа, гіпоксантин-гуанінфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза або пурин-нуклеозидфосфорилаза.
Фармакокінетика
Всмоктування
Після прийому внутрішньо фебуксостат швидко і майже повністю (не менше 84% від прийнятої дози) всмоктується з ШКТ. При багаторазовому прийомі фебуксостата в дозі 80 мг або одноразовому в дозі 120 мг одночасно з прийомом жирної їжі Cmax фебуксостата в плазмі крові знижувалася відповідно на 49% і 38%, a AUC - на 18% і 16%, відповідно. Однак це не вплинуло на клінічну ефективність зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові (при багаторазовому прийомі фебуксостата в дозі 80 мг), у зв'язку з цим фебуксостат можна приймати незалежно від прийому їжі.
Cmax досягається через 1-1.5 год після прийому внутрішньо і становить 2.8-3.2 мкг/мл при одноразовому прийомі внутрішньо в дозі 80 мг і 5.0-5.3 мкг/мл при одноразовому прийомі в дозі 120 мг. Абсолютна біодоступність фебуксостата у формі таблеток не вивчалася.
При багаторазовому прийомі внутрішньо фебуксостата в дозах 10-240 мг 1 раз/добу кумуляції не відзначалося.
Розподіл
Уявний Vd в рівноважному стані варіює від 29 л до 75 л після прийому фебуксостата внутрішньо в дозах 10-300 мг. Ступінь зв'язування з білками плазми (головним чином, з альбуміном) досягає 99.2% і не змінюється при збільшенні дози з 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів ступінь зв'язування з білками плазми варіює від 82% до 91%.
Метаболізм
Фебуксостат метаболізується шляхом кон'югації за участю уридиндифосфат-глюкуронилтрансферази (УДФ-ГТ) і окислення за участю ферментів системи цитохромів Р450 (CYP). Було виділено чотири фармакологічно активних гідроксильних метаболіти, з яких три виявляються в плазмі крові людини. В дослідженнях in vitro на мікросомах печінки людини показано, що окислені метаболіти утворюються переважно під впливом ізоферментів CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 або CYP2C9, тоді як фебуксостата глюкуронід утворюється головним чином під впливом ізоферментів УГТ1А1, УГТ1А8 і УГТ1А9.
Виведення
Фебуксостат і його метаболіти виводяться з організму через кишечник і нирки.
Після прийому внутрішньо фебуксостата, міченого радіоізотопом 14С в дозі 80 мг, приблизно 49% виділяється нирками: у незміненому вигляді - близько 3%, у вигляді ацилглюкуроніда - 30%, у вигляді окислених метаболітів і їх кон'югатів - 13%, у вигляді інших метаболітів - 3%.
Приблизно 45% фебуксостата виводиться через кишечник: у вигляді незміненого фебуксостата - 12%, ацилглюкуроніда - 1%, окислених метаболітів і їх кон'югатів - 25%, інших метаболітів - 7%.
Уявний Т1/2 фебуксостата становить 5-8 год.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкої або середньої ступені тяжкості корекції дози препарату не потрібно.
При багаторазовому прийомі внутрішньо фебуксостата в дозі 80 мг не відзначалося суттєвих змін показників Сmax і AUC фебуксостата і його метаболітів у пацієнтів з печінковою недостатністю легкої (клас А за шкалою Чайлд-П'ю: 5-6 балів) і середньої (клас В за шкалою Чайлд-П'ю: 7-9 балів) ступені тяжкості порівняно зі здоровими добровольцями. Досліджень фармакокінетики фебуксостата у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкої ступені тяжкості (клас С за шкалою Чайлд-П'ю: 10-15 балів) не проводилося.
При багаторазовому прийомі фебуксостата внутрішньо не було відзначено значущих змін AUC фебуксостата і його метаболітів у літніх пацієнтів порівняно з молодими здоровими добровольцями.
При багаторазовому прийомі фебуксостата внутрішньо Сmax і AUC фебуксостата у жінок були, відповідно, на 24% і 12% вище, ніж у чоловіків. Однак показники Сmax і AUC, скориговані за масою тіла пацієнта, були схожими для обох груп. Таким чином, корекції дози препарату в залежності від статі пацієнта не потрібно.
Після прийому внутрішньо фебуксостат швидко і майже повністю (не менше 84% від прийнятої дози) всмоктується з ШКТ. При багаторазовому прийомі фебуксостата в дозі 80 мг або одноразовому в дозі 120 мг одночасно з прийомом жирної їжі Cmax фебуксостата в плазмі крові знижувалася відповідно на 49% і 38%, a AUC - на 18% і 16%, відповідно. Однак це не вплинуло на клінічну ефективність зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові (при багаторазовому прийомі фебуксостата в дозі 80 мг), у зв'язку з цим фебуксостат можна приймати незалежно від прийому їжі.
Cmax досягається через 1-1.5 год після прийому внутрішньо і становить 2.8-3.2 мкг/мл при одноразовому прийомі внутрішньо в дозі 80 мг і 5.0-5.3 мкг/мл при одноразовому прийомі в дозі 120 мг. Абсолютна біодоступність фебуксостата у формі таблеток не вивчалася.
При багаторазовому прийомі внутрішньо фебуксостата в дозах 10-240 мг 1 раз/добу кумуляції не відзначалося.
Розподіл
Уявний Vd в рівноважному стані варіює від 29 л до 75 л після прийому фебуксостата внутрішньо в дозах 10-300 мг. Ступінь зв'язування з білками плазми (головним чином, з альбуміном) досягає 99.2% і не змінюється при збільшенні дози з 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів ступінь зв'язування з білками плазми варіює від 82% до 91%.
Метаболізм
Фебуксостат метаболізується шляхом кон'югації за участю уридиндифосфат-глюкуронилтрансферази (УДФ-ГТ) і окислення за участю ферментів системи цитохромів Р450 (CYP). Було виділено чотири фармакологічно активних гідроксильних метаболіти, з яких три виявляються в плазмі крові людини. В дослідженнях in vitro на мікросомах печінки людини показано, що окислені метаболіти утворюються переважно під впливом ізоферментів CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 або CYP2C9, тоді як фебуксостата глюкуронід утворюється головним чином під впливом ізоферментів УГТ1А1, УГТ1А8 і УГТ1А9.
Виведення
Фебуксостат і його метаболіти виводяться з організму через кишечник і нирки.
Після прийому внутрішньо фебуксостата, міченого радіоізотопом 14С в дозі 80 мг, приблизно 49% виділяється нирками: у незміненому вигляді - близько 3%, у вигляді ацилглюкуроніда - 30%, у вигляді окислених метаболітів і їх кон'югатів - 13%, у вигляді інших метаболітів - 3%.
Приблизно 45% фебуксостата виводиться через кишечник: у вигляді незміненого фебуксостата - 12%, ацилглюкуроніда - 1%, окислених метаболітів і їх кон'югатів - 25%, інших метаболітів - 7%.
Уявний Т1/2 фебуксостата становить 5-8 год.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкої або середньої ступені тяжкості корекції дози препарату не потрібно.
При багаторазовому прийомі внутрішньо фебуксостата в дозі 80 мг не відзначалося суттєвих змін показників Сmax і AUC фебуксостата і його метаболітів у пацієнтів з печінковою недостатністю легкої (клас А за шкалою Чайлд-П'ю: 5-6 балів) і середньої (клас В за шкалою Чайлд-П'ю: 7-9 балів) ступені тяжкості порівняно зі здоровими добровольцями. Досліджень фармакокінетики фебуксостата у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкої ступені тяжкості (клас С за шкалою Чайлд-П'ю: 10-15 балів) не проводилося.
При багаторазовому прийомі фебуксостата внутрішньо не було відзначено значущих змін AUC фебуксостата і його метаболітів у літніх пацієнтів порівняно з молодими здоровими добровольцями.
При багаторазовому прийомі фебуксостата внутрішньо Сmax і AUC фебуксостата у жінок були, відповідно, на 24% і 12% вище, ніж у чоловіків. Однак показники Сmax і AUC, скориговані за масою тіла пацієнта, були схожими для обох груп. Таким чином, корекції дози препарату в залежності від статі пацієнта не потрібно.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Внутрішньо, незалежно від прийому їжі, 1 раз на добу.
Подагра. Рекомендована початкова доза препарату Азурикс становить 80 мг/добу. Через 2–4 тижні лікування рекомендується контроль концентрації сечової кислоти в сироватці крові; якщо показник перевищує 6 мг/дл (357 мкмоль/л), доза препарату може бути збільшена до 120 мг/добу.
Зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові на фоні застосування препарату відбувається досить швидко, у зв'язку з чим контроль концентрації сечової кислоти можна проводити через 2 тижні від початку прийому препарату. Метою лікування є зниження і підтримання концентрації сечової кислоти в сироватці крові менше 6 мг/дл (357 мкмоль/л). Профілактика розвитку гострих нападів подагри рекомендується протягом не менше 6 місяців.
Синдром розпаду пухлини. Рекомендована доза препарату Азурикс становить 120 мг/добу. Препарат слід починати приймати за 2 дні до початку цитостатичної терапії. Тривалість застосування препарату повинна становити не менше 7 днів. В залежності від тривалості курсу хіміотерапії, тривалість застосування препарату може бути збільшена до 9 днів.
Особливі групи пацієнтів
Похилого віку
Корекції дози препарату не потрібно.
Печінкова недостатність
У пацієнтів з печінковою недостатністю легкої ступені тяжкості (клас А за шкалою Чайлд-П'ю: 5–6 балів) рекомендована доза препарату Азурикс становить 80 мг/добу. Досвід застосування фебуксостата при печінковій недостатності середньої ступені тяжкості обмежений.
Ниркова недостатність
У пацієнтів з печінковою недостатністю легкої або середньої ступені корекції дози не потрібно. У пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкої ступені (Cl креатиніну
Подагра. Рекомендована початкова доза препарату Азурикс становить 80 мг/добу. Через 2–4 тижні лікування рекомендується контроль концентрації сечової кислоти в сироватці крові; якщо показник перевищує 6 мг/дл (357 мкмоль/л), доза препарату може бути збільшена до 120 мг/добу.
Зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові на фоні застосування препарату відбувається досить швидко, у зв'язку з чим контроль концентрації сечової кислоти можна проводити через 2 тижні від початку прийому препарату. Метою лікування є зниження і підтримання концентрації сечової кислоти в сироватці крові менше 6 мг/дл (357 мкмоль/л). Профілактика розвитку гострих нападів подагри рекомендується протягом не менше 6 місяців.
Синдром розпаду пухлини. Рекомендована доза препарату Азурикс становить 120 мг/добу. Препарат слід починати приймати за 2 дні до початку цитостатичної терапії. Тривалість застосування препарату повинна становити не менше 7 днів. В залежності від тривалості курсу хіміотерапії, тривалість застосування препарату може бути збільшена до 9 днів.
Особливі групи пацієнтів
Похилого віку
Корекції дози препарату не потрібно.
Печінкова недостатність
У пацієнтів з печінковою недостатністю легкої ступені тяжкості (клас А за шкалою Чайлд-П'ю: 5–6 балів) рекомендована доза препарату Азурикс становить 80 мг/добу. Досвід застосування фебуксостата при печінковій недостатності середньої ступені тяжкості обмежений.
Ниркова недостатність
У пацієнтів з печінковою недостатністю легкої або середньої ступені корекції дози не потрібно. У пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкої ступені (Cl креатиніну
Показання
- хронічна гіперурикемія у дорослих пацієнтів з захворюваннями, що супроводжуються відкладенням кристалів уратів (при наявності тофусів і/або подагричного артриту, в т.ч. в анамнезі);
- профілактика і лікування гіперурикемії у дорослих пацієнтів при проведенні цитотоксичної хіміотерапії гемобластозів з ризиком розвитку синдрому розпаду пухлини від помірного до високого (тільки для дозування 120 мг).
- профілактика і лікування гіперурикемії у дорослих пацієнтів при проведенні цитотоксичної хіміотерапії гемобластозів з ризиком розвитку синдрому розпаду пухлини від помірного до високого (тільки для дозування 120 мг).
Протипоказання
- підвищена чутливість до фебуксостата і/або до будь-якої з допоміжних речовин;
- вік до 18 років;
- вагітність;
- період грудного вигодовування.
З обережністю:
- ниркова недостатність тяжкої ступені тяжкості (КК
- вік до 18 років;
- вагітність;
- період грудного вигодовування.
З обережністю:
- ниркова недостатність тяжкої ступені тяжкості (КК
Особливі вказівки
Гострий напад подагри
Застосування препарату слід починати тільки після купірування гострого нападу подагри. Початок застосування препарату може спровокувати розвиток гострого нападу подагри за рахунок вивільнення уратів з тканинних депо і подальшого підвищення концентрації сечової кислоти в сироватці крові. Для профілактики нападів подагри при відсутності протипоказань рекомендується одночасне застосування НПЗП або колхіцину протягом не менше 6 місяців.
При розвитку нападу на фоні застосування препарату прийом слід продовжити і одночасно проводити відповідне лікування гострого нападу подагри. При тривалому застосуванні препарату частота виникнення і тяжкість нападів подагри зменшуються.
Відкладення ксантинів
У рідкісних випадках у пацієнтів з прискореним утворенням уратів (наприклад, на фоні злоякісних новоутворень або при синдромі Леша-Ніхена) можливе значне підвищення абсолютної концентрації ксантинів в сечі, що може супроводжуватися їх відкладенням в сечових шляхах. При застосуванні фебуксостата в рамках дослідження FLORENCE у пацієнтів з синдромом розпаду пухлини даного феномена не спостерігалося. У зв'язку з обмеженими даними, застосування препарату у пацієнтів з синдромом Леша-Ніхена не рекомендується.
Меркаптопурин/азатіоприн
Одночасне застосування з меркаптопурином, азатіоприном не рекомендується. У разі необхідності одночасного застосування, для зниження токсичної дії на систему кровотворення рекомендується зменшення дози меркаптопурина/азатіоприна і ретельне медичне спостереження.
Теофілін
При одночасному застосуванні у здорових добровольців фебуксостата в дозі 80 мг 1 раз/добу і разової дози теофіліну 400 мг не відзначалося змін фармакокінетичних показників. Таким чином, одночасне застосування фебуксостата в дозі 80 мг і теофіліну не несе ризику збільшення концентрації теофіліну в плазмі крові. Вивчення одночасного застосування фебуксостата в дозі 120 мг і теофіліну не проводилося.
Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів
Застосування препарату у пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів, не рекомендується у зв'язку з відсутністю досвіду застосування.
Алергічні реакції і реакції гіперчутливості
В період постмаркетингового застосування мали місце рідкісні повідомлення про виникнення важких алергічних реакцій (реакцій гіперчутливості), включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, анафілактичні реакції і шок.
У більшості випадків дані реакції розвивалися протягом першого місяця застосування препарату. У частини пацієнтів в анамнезі була ниркова недостатність і/або реакції гіперчутливості на фоні застосування алопуринолу.
В окремих випадках важкі реакції гіперчутливості, в т.ч. синдром лікарської реакції з еозинофілією і системними симптомами (DRESS), супроводжувалися лихоманкою, зміною показників крові, порушенням функції печінки або нирок.
Пацієнти повинні бути проінформовані про можливі ознаки і симптоми алергічних реакцій (реакцій гіперчутливості), і повинні знаходитися під ретельним спостереженням на предмет розвитку симптомів алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості.
У разі виникнення важких алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, необхідно негайно припинити застосування препарату (більш раннє скасування асоційоване з кращим прогнозом). Повторне застосування препарату не рекомендується.
Серцево-судинні захворювання
Застосування препарату не рекомендується у пацієнтів з ІХС або застійною серцевою недостатністю.
В дослідженнях APEX і FACT (на відміну від дослідження CONFIRMS) в загальній групі фебуксостата порівняно з групою алопуринолу відзначалося збільшення кількості порушень з боку серцево-судинної системи, визначених відповідно до системи, розробленої групою по спільному аналізу антитромбоцитарної терапії (ГСААТ) і включаючих в себе смерть від серцево-судинних причин, нелетальний інфаркт міокарда, інсульт без летального результату) - 1.3 порівняно з 0.3 випадків на 100 пацієнто-років. Згідно з об'єднаними даними клінічних досліджень III фази (дослідження APEX, FACT і CONFIRMS) частота порушень з боку серцево-судинної системи склала 0.7 в порівнянні з частотою 0.6 випадків на 100 пацієнто-років.
В рамках довгострокових широкомасштабних досліджень частота серцево-судинних порушень ГСААТ склала 1.2 і 0.6 випадків на 100 пацієнто-років для фебуксостата і алопуринолу, відповідно. Відмінності не були статистично достовірні, причинно-наслідковий зв'язок між зазначеними порушеннями і прийомом фебуксостата не була встановлена. Як фактори ризику розвитку зазначених подій у пацієнтів було встановлено наявність в анамнезі наступних станів: атеросклероз і/або інфаркт міокарда, або застійна серцева недостатність.
Профілактика і лікування гіперурикемії у пацієнтів з ризиком розвитку синдрому розпаду пухлини
У пацієнтів, які отримують цитостатичну терапію гемобластозів з ризиком розвитку синдрому розпаду пухлини від помірного до вираженого, застосування препарату при наявності показань повинно проводитися під наглядом кардіолога.
Захворювання печінки
Згідно з об'єднаними даними клінічних досліджень III фази при застосуванні фебуксостата у 5% пацієнтів відзначалися порушення функції печінки легкої ступені тяжкості.
Перед призначенням препарату рекомендується провести оцінку функції печінки, а при наявності показань - також під час застосування.
Захворювання щитовидної залози
В розширених довгострокових відкритих дослідженнях при тривалому застосуванні фебуксостата у 5.5% пацієнтів відзначалося підвищення концентрації тиреотропного гормону (>5.5 мкМЕ/мл), у зв'язку з чим пацієнтам з порушенням функції щитовидної залози препарат слід призначати з обережністю.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
При прийомі препарату можливе виникнення сонливості, запаморочення, парестезії і нечіткості зору і, як наслідок, зниження реакції і здатності до концентрації уваги, тому під час застосування препарату необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і заняттями іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.
Застосування препарату слід починати тільки після купірування гострого нападу подагри. Початок застосування препарату може спровокувати розвиток гострого нападу подагри за рахунок вивільнення уратів з тканинних депо і подальшого підвищення концентрації сечової кислоти в сироватці крові. Для профілактики нападів подагри при відсутності протипоказань рекомендується одночасне застосування НПЗП або колхіцину протягом не менше 6 місяців.
При розвитку нападу на фоні застосування препарату прийом слід продовжити і одночасно проводити відповідне лікування гострого нападу подагри. При тривалому застосуванні препарату частота виникнення і тяжкість нападів подагри зменшуються.
Відкладення ксантинів
У рідкісних випадках у пацієнтів з прискореним утворенням уратів (наприклад, на фоні злоякісних новоутворень або при синдромі Леша-Ніхена) можливе значне підвищення абсолютної концентрації ксантинів в сечі, що може супроводжуватися їх відкладенням в сечових шляхах. При застосуванні фебуксостата в рамках дослідження FLORENCE у пацієнтів з синдромом розпаду пухлини даного феномена не спостерігалося. У зв'язку з обмеженими даними, застосування препарату у пацієнтів з синдромом Леша-Ніхена не рекомендується.
Меркаптопурин/азатіоприн
Одночасне застосування з меркаптопурином, азатіоприном не рекомендується. У разі необхідності одночасного застосування, для зниження токсичної дії на систему кровотворення рекомендується зменшення дози меркаптопурина/азатіоприна і ретельне медичне спостереження.
Теофілін
При одночасному застосуванні у здорових добровольців фебуксостата в дозі 80 мг 1 раз/добу і разової дози теофіліну 400 мг не відзначалося змін фармакокінетичних показників. Таким чином, одночасне застосування фебуксостата в дозі 80 мг і теофіліну не несе ризику збільшення концентрації теофіліну в плазмі крові. Вивчення одночасного застосування фебуксостата в дозі 120 мг і теофіліну не проводилося.
Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів
Застосування препарату у пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів, не рекомендується у зв'язку з відсутністю досвіду застосування.
Алергічні реакції і реакції гіперчутливості
В період постмаркетингового застосування мали місце рідкісні повідомлення про виникнення важких алергічних реакцій (реакцій гіперчутливості), включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, анафілактичні реакції і шок.
У більшості випадків дані реакції розвивалися протягом першого місяця застосування препарату. У частини пацієнтів в анамнезі була ниркова недостатність і/або реакції гіперчутливості на фоні застосування алопуринолу.
В окремих випадках важкі реакції гіперчутливості, в т.ч. синдром лікарської реакції з еозинофілією і системними симптомами (DRESS), супроводжувалися лихоманкою, зміною показників крові, порушенням функції печінки або нирок.
Пацієнти повинні бути проінформовані про можливі ознаки і симптоми алергічних реакцій (реакцій гіперчутливості), і повинні знаходитися під ретельним спостереженням на предмет розвитку симптомів алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості.
У разі виникнення важких алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, необхідно негайно припинити застосування препарату (більш раннє скасування асоційоване з кращим прогнозом). Повторне застосування препарату не рекомендується.
Серцево-судинні захворювання
Застосування препарату не рекомендується у пацієнтів з ІХС або застійною серцевою недостатністю.
В дослідженнях APEX і FACT (на відміну від дослідження CONFIRMS) в загальній групі фебуксостата порівняно з групою алопуринолу відзначалося збільшення кількості порушень з боку серцево-судинної системи, визначених відповідно до системи, розробленої групою по спільному аналізу антитромбоцитарної терапії (ГСААТ) і включаючих в себе смерть від серцево-судинних причин, нелетальний інфаркт міокарда, інсульт без летального результату) - 1.3 порівняно з 0.3 випадків на 100 пацієнто-років. Згідно з об'єднаними даними клінічних досліджень III фази (дослідження APEX, FACT і CONFIRMS) частота порушень з боку серцево-судинної системи склала 0.7 в порівнянні з частотою 0.6 випадків на 100 пацієнто-років.
В рамках довгострокових широкомасштабних досліджень частота серцево-судинних порушень ГСААТ склала 1.2 і 0.6 випадків на 100 пацієнто-років для фебуксостата і алопуринолу, відповідно. Відмінності не були статистично достовірні, причинно-наслідковий зв'язок між зазначеними порушеннями і прийомом фебуксостата не була встановлена. Як фактори ризику розвитку зазначених подій у пацієнтів було встановлено наявність в анамнезі наступних станів: атеросклероз і/або інфаркт міокарда, або застійна серцева недостатність.
Профілактика і лікування гіперурикемії у пацієнтів з ризиком розвитку синдрому розпаду пухлини
У пацієнтів, які отримують цитостатичну терапію гемобластозів з ризиком розвитку синдрому розпаду пухлини від помірного до вираженого, застосування препарату при наявності показань повинно проводитися під наглядом кардіолога.
Захворювання печінки
Згідно з об'єднаними даними клінічних досліджень III фази при застосуванні фебуксостата у 5% пацієнтів відзначалися порушення функції печінки легкої ступені тяжкості.
Перед призначенням препарату рекомендується провести оцінку функції печінки, а при наявності показань - також під час застосування.
Захворювання щитовидної залози
В розширених довгострокових відкритих дослідженнях при тривалому застосуванні фебуксостата у 5.5% пацієнтів відзначалося підвищення концентрації тиреотропного гормону (>5.5 мкМЕ/мл), у зв'язку з чим пацієнтам з порушенням функції щитовидної залози препарат слід призначати з обережністю.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
При прийомі препарату можливе виникнення сонливості, запаморочення, парестезії і нечіткості зору і, як наслідок, зниження реакції і здатності до концентрації уваги, тому під час застосування препарату необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і заняттями іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.
Побічні ефекти
Беручи до уваги різний характер перебігу подагри і синдрому розпаду пухлини, небажані реакції (НР) при застосуванні фебуксостата при даних нозологіях представлені окремо.
Подагра
Найбільш частими НР у пацієнтів з подагрою при застосуванні фебуксостата були напад подагри, порушення функції печінки, діарея, головний біль, нудота, шкірний висип і набряки. У більшості випадків зазначені явища характеризувалися легкою або середньою ступенем тяжкості. В період постреєстраційного спостереження були зареєстровані рідкісні випадки розвитку реакцій гіперчутливості на фебуксостат, що супроводжувалися в окремих випадках системними симптомами.
Можливі НР наведені нижче відповідно до класифікації ВООЗ за низхідною частотою виникнення: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до
Подагра
Найбільш частими НР у пацієнтів з подагрою при застосуванні фебуксостата були напад подагри, порушення функції печінки, діарея, головний біль, нудота, шкірний висип і набряки. У більшості випадків зазначені явища характеризувалися легкою або середньою ступенем тяжкості. В період постреєстраційного спостереження були зареєстровані рідкісні випадки розвитку реакцій гіперчутливості на фебуксостат, що супроводжувалися в окремих випадках системними симптомами.
Можливі НР наведені нижче відповідно до класифікації ВООЗ за низхідною частотою виникнення: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до
Передозування
Симптоми: посилення побічних ефектів.
Лікування: при передозуванні препарату показана симптоматична і підтримуюча терапія.
Лікування: при передозуванні препарату показана симптоматична і підтримуюча терапія.
Лікарняна взаємодія
Меркаптопурин/азатіоприн
Одночасне застосування з меркаптопурином, азатіоприном не рекомендується, оскільки інгібування ксантиноксидази фебуксостатом може призводити до підвищення концентрації меркаптопурина, азатіоприна в плазмі крові і посилення їх токсичної дії. Досліджень щодо вивчення взаємодії фебуксостата і речовин, що метаболізуються за участю ксантиноксидази, не проводилося.
Цитостатики
Досліджень щодо вивчення лікарської взаємодії фебуксостата і цитостатичних препаратів не проводилося. В дослідженні FLORENCE фебуксостат в дозі 120 мг застосовувався при синдромі розпаду пухлини у пацієнтів, які піддавалися цитостатичній терапії різного виду (в т.ч. терапії моноклональними антитілами). Тим не менш, оскільки досліджень щодо вивчення лікарської взаємодії фебуксостата з цитотоксичними препаратами не проводилося, потенційної взаємодії фебуксостата з одночасно застосовуваними цитотоксичними хіміопрепаратами не можна виключити.
Росиглітазон/субстрати ізоферменту CYP2C8
За даними in vitro фебуксостат є слабким інгібітором ізоферменту CYP2C8. У здорових добровольців при одночасному застосуванні 120 мг фебуксостата 1 раз/добу і разової дози 4 мг росиглітазона змін фармакокінетичних показників росиглітазона і його метаболіту N-дисметил росиглітазона не відзначено, що свідчить про відсутність у фебуксостата властивостей інгібітора ізоферменту CYP2C8 in vivo. При одночасному застосуванні фебуксостата і росиглітазона (або інших субстратів ізоферменту CYP2C8) корекції дози не потрібно.
Теофілін
При застосуванні інших інгібіторів ксантиноксидази одночасно з теофіліном було відзначено збільшення концентрації теофіліну в плазмі крові. При одночасному застосуванні у здорових добровольців фебуксостата в дозі 80 мг 1 раз/добу і разової дози теофіліну 400 мг змін фармакокінетичних показників або переносимості теофіліну не спостерігалося, таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостата в дозі 80 мг і теофіліну особливих заходів обережності не потрібно. Вивчення одночасного застосування фебуксостата в дозі 120 мг і теофіліну не проводилося.
Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації
Метаболізм фебуксостата залежить від активності ферменту уридиндифосфат-глюкуронилтрансферази (УДФ-ГТ). Лікарські препарати, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад, НПЗП і пробенецид, теоретично можуть впливати на виведення фебуксостата. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостата і напроксена в дозі 250 мг 2 рази/добу спостерігалося збільшення показників Сmax фебуксостата на 28%, AUC - на 41% і Т1/2 - на 26%. У клінічних дослідженнях одночасне застосування фебуксостата і напроксена або інших НПЗП/інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значущим підвищенням частоти виникнення побічних явищ. Корекції дози при одночасному застосуванні фебуксостата і напроксена не потрібно.
Індуктори глюкуронізації
При одночасному застосуванні фебуксостата з сильними індукторами глюкуронізації можливе посилення його метаболізму і зниження ефективності. При одночасному застосуванні необхідний контроль концентрації сечової кислоти в сироватці крові через 1-2 тижні після початку терапії. При скасуванні індуктора глюкуронізації можливе підвищення Сmax фебуксостата.
Колхіцин/індометацин/гідрохлоротіазид/варфарин
Фебуксостат можна застосовувати одночасно з колхіцином або індометацином без корекції дози.
Також не потрібно корекції дози фебуксостата при одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом.
Одночасне застосування фебуксостата (80 мг або 120 мг 1 раз/добу) з варфарином не впливає на фармакокінетику варфарина, МНО і активність фактора VII у здорових добровольців. При одночасному застосуванні фебуксостата з варфарином корекції дози варфарина не потрібно.
Дезипрамін/субстрати ізоферменту CYP2D6
За даними, отриманими in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором ізоферменту CYP2D6. У дослідженні у здорових добровольців на фоні застосування фебуксостата в дозі 120 мг 1 раз/добу відзначалося збільшення AUC дезипраміна (субстрат ізоферменту CYP2D6) на 22%, що свідчить про слабкий інгібуючий ефект фебуксостата на ізофермент CYP2D6 in vivo. Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостата і субстратів ізоферменту CYP2D6 корекції дози не потрібно.
Антациди
При одночасному застосуванні з антацидами, що містять магнію гідроксид або алюмінію гідроксид, відзначається зниження всмоктування фебуксостата (приблизно на 1 год) і зменшення Сmax на 32%, однак AUC фебуксостата суттєво не змінювалася. Таким чином, фебуксостат можна приймати одночасно з антацидами.
Одночасне застосування з меркаптопурином, азатіоприном не рекомендується, оскільки інгібування ксантиноксидази фебуксостатом може призводити до підвищення концентрації меркаптопурина, азатіоприна в плазмі крові і посилення їх токсичної дії. Досліджень щодо вивчення взаємодії фебуксостата і речовин, що метаболізуються за участю ксантиноксидази, не проводилося.
Цитостатики
Досліджень щодо вивчення лікарської взаємодії фебуксостата і цитостатичних препаратів не проводилося. В дослідженні FLORENCE фебуксостат в дозі 120 мг застосовувався при синдромі розпаду пухлини у пацієнтів, які піддавалися цитостатичній терапії різного виду (в т.ч. терапії моноклональними антитілами). Тим не менш, оскільки досліджень щодо вивчення лікарської взаємодії фебуксостата з цитотоксичними препаратами не проводилося, потенційної взаємодії фебуксостата з одночасно застосовуваними цитотоксичними хіміопрепаратами не можна виключити.
Росиглітазон/субстрати ізоферменту CYP2C8
За даними in vitro фебуксостат є слабким інгібітором ізоферменту CYP2C8. У здорових добровольців при одночасному застосуванні 120 мг фебуксостата 1 раз/добу і разової дози 4 мг росиглітазона змін фармакокінетичних показників росиглітазона і його метаболіту N-дисметил росиглітазона не відзначено, що свідчить про відсутність у фебуксостата властивостей інгібітора ізоферменту CYP2C8 in vivo. При одночасному застосуванні фебуксостата і росиглітазона (або інших субстратів ізоферменту CYP2C8) корекції дози не потрібно.
Теофілін
При застосуванні інших інгібіторів ксантиноксидази одночасно з теофіліном було відзначено збільшення концентрації теофіліну в плазмі крові. При одночасному застосуванні у здорових добровольців фебуксостата в дозі 80 мг 1 раз/добу і разової дози теофіліну 400 мг змін фармакокінетичних показників або переносимості теофіліну не спостерігалося, таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостата в дозі 80 мг і теофіліну особливих заходів обережності не потрібно. Вивчення одночасного застосування фебуксостата в дозі 120 мг і теофіліну не проводилося.
Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації
Метаболізм фебуксостата залежить від активності ферменту уридиндифосфат-глюкуронилтрансферази (УДФ-ГТ). Лікарські препарати, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад, НПЗП і пробенецид, теоретично можуть впливати на виведення фебуксостата. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостата і напроксена в дозі 250 мг 2 рази/добу спостерігалося збільшення показників Сmax фебуксостата на 28%, AUC - на 41% і Т1/2 - на 26%. У клінічних дослідженнях одночасне застосування фебуксостата і напроксена або інших НПЗП/інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значущим підвищенням частоти виникнення побічних явищ. Корекції дози при одночасному застосуванні фебуксостата і напроксена не потрібно.
Індуктори глюкуронізації
При одночасному застосуванні фебуксостата з сильними індукторами глюкуронізації можливе посилення його метаболізму і зниження ефективності. При одночасному застосуванні необхідний контроль концентрації сечової кислоти в сироватці крові через 1-2 тижні після початку терапії. При скасуванні індуктора глюкуронізації можливе підвищення Сmax фебуксостата.
Колхіцин/індометацин/гідрохлоротіазид/варфарин
Фебуксостат можна застосовувати одночасно з колхіцином або індометацином без корекції дози.
Також не потрібно корекції дози фебуксостата при одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом.
Одночасне застосування фебуксостата (80 мг або 120 мг 1 раз/добу) з варфарином не впливає на фармакокінетику варфарина, МНО і активність фактора VII у здорових добровольців. При одночасному застосуванні фебуксостата з варфарином корекції дози варфарина не потрібно.
Дезипрамін/субстрати ізоферменту CYP2D6
За даними, отриманими in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором ізоферменту CYP2D6. У дослідженні у здорових добровольців на фоні застосування фебуксостата в дозі 120 мг 1 раз/добу відзначалося збільшення AUC дезипраміна (субстрат ізоферменту CYP2D6) на 22%, що свідчить про слабкий інгібуючий ефект фебуксостата на ізофермент CYP2D6 in vivo. Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостата і субстратів ізоферменту CYP2D6 корекції дози не потрібно.
Антациди
При одночасному застосуванні з антацидами, що містять магнію гідроксид або алюмінію гідроксид, відзначається зниження всмоктування фебуксостата (приблизно на 1 год) і зменшення Сmax на 32%, однак AUC фебуксостата суттєво не змінювалася. Таким чином, фебуксостат можна приймати одночасно з антацидами.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 80 і 120 мг.
По 10, 14, 15, 30 табл. в контурній чарунковій упаковці з плівки ПВХ і фольги алюмінієвої друкованої лакованої.
По 1, 2, 3, 4, 5 контурних чарункових упаковок разом з інструкцією по застосуванню поміщають в пачку з картону.
По 10, 14, 15, 30 табл. в контурній чарунковій упаковці з плівки ПВХ і фольги алюмінієвої друкованої лакованої.
По 1, 2, 3, 4, 5 контурних чарункових упаковок разом з інструкцією по застосуванню поміщають в пачку з картону.
