Даклінза

Противірусне.

Даклатасвір є високоспецифічним засобом прямої дії проти вірусу гепатиту С (ВГС) і не має вираженої активності проти інших РНК і ДНК вірусів, включаючи вірус імунодефіциту людини (ВІЛ). Даклатасвір є інгібітором неструктурного білка 5A (NS5A), багатофункціонального протеїну, необхідного для реплікації ВГС, і таким чином пригнічує два етапи життєвого циклу вірусу - реплікацію вірусної РНК і збірку віріонів. На основі даних, отриманих in vitro, і даних комп'ютерного моделювання показано, що даклатасвір взаємодіє з N-кінцем у межах домену 1 білка, що може викликати структурні викривлення, які перешкоджають реалізації функцій білка NS5A. Встановлено, що препарат є потужним пангенотипічним інгібітором комплексу реплікації вірусу гепатиту С генотипів 1а, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а і 6а зі значеннями ефективної концентрації (50% зниження, ЕС50) від пикомолярних до низьких наномолярних. У клітинних кількісних аналізах репліконів значення ЕС50 даклатасвіру варіюють від 0.001 до 1.25 нМ при генотипах 1а, 1b, 3а, 4а, 5а і 6а і від 0.034 до 19 нМ при генотипі 2а. Крім того, даклатасвір інгібує вірус гепатиту С генотипу 2а (JFH-1) при значенні ЕС50, рівному 0.020 нМ. При генотипі 1а у інфікованих пацієнтів, які раніше не отримували лікування, одноразова доза даклатасвіру 60 мг призводить до середнього зниження вірусного навантаження, виміряного через 24 год, на 3.2 log10 МО/мл.

Дослідження на культурі клітин також показали посилення противірусної дії препарату при спільному застосуванні з інтерфероном альфа та інгібіторами протеази NS3, ненуклеозидними інгібіторами ВГС NS5B, нуклеозидними аналогами NS5B. З усіма перерахованими групами препаратів не було відзначено антагонізму противірусного ефекту.

Резистентність у культурі клітин

Замінники амінокислот, що викликають резистентність до даклатасвіру у генотипів ВГС 1-6, були виділені в клітинній системі реплікона і спостерігалися в N-термінальній області 100 амінокислотного залишку NS5A. L31V і Y93Н були часто спостережуваними в генотипі 1b, а заміни М28Т, L31V/M, Q30E/H/R і Y93C/H/N були часто спостережуваними в генотипі 1а. Одиничні заміни амінокислот в цілому викликають низький рівень резистентності (ЕС50<1 нМ для L31V, Y93H) для генотипу 1b і вищі рівні резистентності для генотипу 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципи виникнення резистентності в клінічній практиці були схожими з принципами виникнення резистентності, спостережуваними in vilro

Резистентність у клінічних дослідженнях

Ефект вихідного поліморфізму ВГС у відповідь на терапію

У ході проведеного дослідження зв'язку між природно виникаючими вихідними замінами NS5A (поліморфізм) і результатом лікування було встановлено, що вплив NS5A поліморфізму залежить від схеми терапії.

Терапія комбінацією препаратів Даклатасвір+Асунапровір

У клінічних дослідженнях II-III фази ефективність комбінації Даклатасвір+Асунапровір була знижена у пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 1b з вихідними замінами NS5A L31 і/або Y93M. 40% (48/119) пацієнтів із замінами NS5A L31 і/або Y93H досягали стійкої вірусологічної відповіді (СВО12) порівняно з 93% (686/742) пацієнтів без цих видів поліморфізму. Вихідна поширеність замін NS5A L3 I і Y93H становила 14%; 4% - для L31 окремо, 10% - для Y93H окремо і 0.5% - L31+Y93H. З 127 випадків вірусологічної неефективності при вихідній заміні NS5A у 16% була тільки L31, у 38% - тільки Y93H і у 2% - L31+Y93H.

Терапія комбінацією препаратів Даклатасвір+Асунапровір+Пегінтерферон альфа+Рибавірин

З 373 пацієнтів, яким проводилося секвенування, у дослідженні цієї комбінації у 42 пацієнтів були вихідні заміни, пов'язані з резистентністю до даклатасвіру. З цих 42 пацієнтів 38 досягли СВО12, у 1 пацієнта була невірусологічна неефективність і у 3 пацієнтів спостерігалася вірусологічна неефективність (у 1 пацієнта з генотипом 1а були заміни NS5A-L31M і у 1 - NS5A-Y93F на вихідному рівні; у 1 пацієнта з генотипом 1b була заміна NS5A-L31M на вихідному рівні).

Фармакокінетичні властивості даклатасвіру оцінювалися у дорослих здорових добровольців і пацієнтів з хронічною інфекцією вірусом гепатиту С. Після багаторазового перорального прийому даклатасвіру в дозі 60 мг 1 раз/добу в комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином середнє значення (коефіцієнт варіабельності, %) Сmax даклатасвіру становило 1534 (58) нг/мл, площа під кривою концентрація-час (AUC0-24ч) становила 14122 (70) нг×ч/мл і Cmin становила 232 (83) нг/мл.

Всасування

Абсорбція швидка. Сmax даклатасвіру спостерігається через 1-2 год після прийому внутрішньо. AUC, Сmax, Cmin у крові є дозозалежними, стабільний рівень даклатасвіру в плазмі крові спостерігається на 4 день застосування препарату при прийомі внутрішньо 1 раз/добу. Дослідження не виявили відмінностей у фармакокінетиці препарату у хворих на гепатит С і здорових добровольців. Дослідження in vitro, проведені з людськими клітинами Сасо-2, показали, що даклатасвір є субстратом для Р-глікопротеїну (P-gp). Абсолютна біодоступність препарату становить 67%.

У дослідженнях на здорових добровольцях було встановлено, що одноразовий прийом даклатасвіру 60 мг через 30 хв після прийому їжі з високим вмістом жиру (близько 1000 Ккал з вмістом жирів близько 50%) знижує Сmax препарату в крові на 28% і AUC на 23%. Прийом препарату після легкого прийому їжі (275 Ккал з вмістом жирів близько 15%) не змінював концентрацію препарату в крові.

Розподіл

Vd даклатасвіру після одноразового в/в введення 100 мкг препарату становить 47 л. Зв'язок з білками плазми не залежить від дози (досліджуваний діапазон від 1 мг до 100 мг) і становить 99%.

Метаболізм

У дослідженнях in vitro встановлено, що даклатасвір є субстратом ізоферменту CYP3A, при цьому CYP3A4 є основною ізоформою CYP, відповідальною за метаболізм препарату. Метаболіти з вмістом понад 5% від концентрації вихідної речовини відсутні.

Виведення

Після перорального прийому здоровими добровольцями одноразових доз даклатасвіру, міченого радіоактивним вуглецем С14 ([14С]-даклатасвір), 88% всієї радіоактивності виводилося з калом (53% у незміненому вигляді), 6.6% виділялося з сечею (переважно у незміненому вигляді).

Після багаторазового прийому даклатасвіру ВГС-інфікованими пацієнтами, T1/2 даклатасвіру варіював від 12 до 15 год. У пацієнтів, які приймали даклатасвір у таблетках 60 мг з подальшим в/в введенням 100 мкг [13С, 15N]-даклатаcвіру, загальний кліренс становив 4.24 л/год.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Порівняння величини AUC у пацієнтів з інфекцією ВГС і нормальною функцією нирок (КК 90 мл/хв) і пацієнтів з інфекцією ВГС з порушеннями функції нирок (КК 60, 30 і 15 мл/хв) показало збільшення AUC на 26%, 60% і 80% (незв'язана AUC - 18%, 39%, 51%) відповідно. У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок, що вимагає проведення гемодіалізу, спостерігалося підвищення AUC на 27% (зв'язаної - на 20%) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Статистичний популяційний аналіз пацієнтів з інфекцією ВГС показав збільшення AUC у пацієнтів з легкою і помірною нирковою недостатністю, однак величина цього підвищення не є клінічно значущою для фармакокінетики даклатасвіру. Враховуючи високу ступінь зв'язування даклатасвіру з білками, проведення гемодіалізу не впливає на його концентрацію в крові. Зміни дози препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю не потрібні.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Дослідження фармакокінетики даклатасвіру в дозі 30 мг проводили з участю пацієнтів з гепатитом С з легкою, помірною і важкою ступенем печінкової недостатності (класи А-С за шкалою Чайлд-П'ю) у порівнянні з пацієнтами без порушення функції печінки. Значення Сmax і AUC даклатасвіру (вільного і зв'язаного з білками) були нижчими при наявності печінкової недостатності порівняно зі значеннями цих показників у здорових добровольців, однак це зниження концентрації не було клінічно значущим. Відсутня необхідність зміни дози препарату у пацієнтів з порушеною функцією печінки.

Пацієнти похилого віку

У клінічних дослідженнях брали участь пацієнти похилого віку (310 осіб були у віці 65 років і старше, а 20 - у віці 75 років і старше). Зміни фармакокінетики, а також профілів ефективності і безпеки препарату у пацієнтів похилого віку не спостерігалося.

Стать

Спостерігаються відмінності в загальному кліренсі (CL/F) даклатасвіру, при цьому CL/F у жінок нижчий, однак ця відмінність не є клінічно значущою.

Для дорослих:

Даклінзу призначають для лікування хронічного гепатиту С у хворих з компенсованим захворюванням печінки (включаючи цироз) у складі комбінованої терапії з наступними препаратами (залежно від генотипу вірусу):

генотип 1b: асунапревір;
генотип 1: асунапревір, рибавірин і альфа пегінтерферон.

— препарат не повинен застосовуватися у вигляді монотерапії;
— гіперчутливість до даклатасвіру і/або будь-якого з допоміжних компонентів препарату;
— у комбінації з сильними індукторами ізоферменту CYP3A4 (внаслідок зниження концентрації даклатасвіру в крові і зниження ефективності), такими як:

- протиепілептичні засоби (фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, окскарбазепін);
- антибактеріальні засоби (рифампіцин, рифабутин, рифапентин);
- системні ГКС (дексаметазон);
- рослинні засоби (препарати на основі Звіробою звичайного (Hypericum perforatum)).

— одночасне застосування помірних індукторів ізоферменту CYP3A4 протипоказано при застосуванні схем, що включають асунапревір (див. інструкцію на препарат Сунвепра);
— при наявності протипоказань до застосування препаратів комбінованої схеми (асунапревір і/або пегінтерферон альфа+рибавірин) - див. інструкції по застосуванню відповідних препаратів;
— дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція;
— вагітність і період лактації;
— вік до 18 років (ефективність і безпека не вивчені).

З обережністю
Оскільки препарат застосовується у вигляді комбінованої схеми, комбіновану терапію слід застосовувати з обережністю при станах, описаних в інструкціях по застосуванню кожного препарату, що входить до складу схеми (асунапревір і/або пегінтерферон альфа і рибавірин).

Безпека застосування комбінованої терапії не вивчалася у пацієнтів з декомпенсованими захворюваннями печінки, а також у пацієнтів після трансплантації печінки.

Препарат Даклінза не повинен використовуватися у вигляді монотерапії.

З понад 2000 пацієнтів, включених у клінічні дослідження комбінованої терапії з препаратом Даклінза, 372 пацієнти мали компенсований цироз (клас А за шкалою Чайлд-П'ю). Відмінностей у показниках безпеки і ефективності терапії серед пацієнтів з компенсованим цирозом і пацієнтів без цирозу не спостерігалося. Безпека і ефективність застосування препарату Даклінза у пацієнтів з декомпенсованим цирозом не встановлена. Не потрібно зміни дози препарату Даклінза у пацієнтів зі слабким (клас А за шкалою Чайлд-П'ю), помірним (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) або важким (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) порушенням функції печінки.

Безпека і ефективність комбінованої терапії препаратом Даклінза у пацієнтів з трансплантованою печінкою не встановлена. Існує обмежений досвід застосування препарату Даклінза після трансплантації печінки.

Вплив даклатасвіру на інтервал QTc було оцінено в рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні на здорових добровольцях. Одноразові дози даклатасвіру 60 мг і 180 мг не мали клінічно значущого впливу на інтервал QTc, скоригований за формулою Фредеріка (QTcF). Відсутня значима взаємозв'язок між підвищеними концентраціями даклатасвіру в плазмі і зміною QTc. При цьому одноразова доза даклатасвіру 180 мг відповідає максимально очікуваній концентрації препарату в плазмі крові при клінічному застосуванні.

Не вивчалося застосування препарату для лікування хронічного гепатиту С у пацієнтів з супутньою інфекцією вірусу гепатиту В або вірусу імунодефіциту людини. Препарат Даклінза містить лактозу: в 1 таб. 60 мг (добова доза) міститься 115.50 мг лактози.

Необхідно використовувати адекватні методи контрацепції протягом 5 тижнів після завершення терапії Даклінзою.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами, механізмами

Досліджень можливого впливу застосування препарату на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами не проводилося. Якщо пацієнт відчуває запаморочення, порушення уваги, нечіткість/зниження гостроти зору (ці НЯ відзначалися при використанні схеми лікування з пегінтерфероном альфа), які можуть вплинути на здатність до концентрації уваги, йому слід утриматися від керування транспортними засобами і механізмами.

Даклінза застосовується тільки одночасно з іншими препаратами комбінованої терапії, тому перед початком курсу потрібно ознайомитися з їх побічними реакціями.

Найбільш поширеними порушеннями (більше 10% випадків) при терапії в комбінації з асунапревіром є головний біль і підвищена втомлюваність. У більшості випадків вони мали слабкий/помірний характер і до скасування терапії приводили рідко. Найчастіше зустрічаються порушення, через розвиток яких препарат скасовувався, було підвищення активності аланінамінотрансферази і аспартатамінотрансферази.

Можливі порушення при лікуванні гепатиту генотипу 1b (≥ 1/10 – дуже часто; ≥ 1/100 і < 1/10 – часто):

травна система: часто – нудота, діарея;
нервова система: дуже часто – головний біль;
інструментальні і лабораторні дані: часто – підвищення аланінамінотрансферази і аспартатамінотрансферази;
загальні порушення: дуже часто – втомлюваність.
Побічні дії, що зустрічаються менше ніж у 5% пацієнтів: підвищення температури тіла, шкірний висип/свербіж, алопеція, еозинофілія, анемія, тромбоцитопенія, нездужання, озноб, безсоння, зниження апетиту, запор, дискомфорт в області живота, здуття живота, стоматит, блювота, біль у верхній частині живота, підвищення артеріального тиску, суглобові болі, ригідність м'язів, біль у ротоглотці, назофарингіт, гіпоальбумінемія, підвищення активності гамма-глобулінтрансферази, ліпази, лужної фосфатази.

Найбільш поширеними порушеннями (більше 15% випадків) при терапії в комбінації з асунапревіром, альфа пегінтерфероном і рибавірином є свербіж, головний біль, грипоподібний стан, астенія, безсоння, анемія, алопеція, нудота, дратівливість, висип, підвищена втомлюваність. Крім того, були відзначені такі порушення, як м'язові і суглобові болі, зниження апетиту, сухість шкіри, лихоманка, задишка, кашель, лімфопенія, нейтропенія, діарея. Зазвичай побічні реакції мали слабкий/помірний характер. Найчастіші побічні дії, які приводили до скасування терапії – нейтропенія, висип, запаморочення і нездужання.

Також в період лікування можуть спостерігатися патологічні відхилення лабораторних показників від норми 3–4 ступеня (підвищення активності аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази і концентрації загального білірубіну).

Симптомів передозування не описано.

У клінічних дослідженнях фази I при застосуванні препарату у здорових добровольців у дозах до 100 мг протягом періоду часу тривалістю до 14 днів або одноразової дози до 200 мг не відзначалися непередбачені побічні реакції. Антидот до даклатасвіру відсутній. Лікування передозування препаратом повинно включати загальні підтримуючі заходи, в т.ч. моніторинг показників життєво важливих функцій і спостереження клінічного стану пацієнта. Враховуючи високе зв'язування даклатасвіру з білками плазми крові, проведення діалізу при передозуванні не рекомендується.

Враховуючи, що препарат Даклінза застосовується у складі комбінованих схем лікування, слід ознайомитися з можливими взаємодіями з кожним з препаратів схеми. При призначенні супутньої терапії слід дотримуватися найбільш консервативних рекомендацій.

Даклатасвір є субстратом ізоферменту CYP3A4, тому помірні і сильні індуктори ізоферменту CYP3A4 можуть знижувати рівень даклатасвіру в плазмі і терапевтичний ефект даклатасвіру. Сильні інгібітори ізоферменту CYP3A4 можуть підвищувати сироваткову концентрацію даклатасвіру.


Даклатасвір є також субстратом транспортного P-глікопротеїну (Р-gp), але спільного застосування засобів, що впливають тільки на властивості Р-gp (без одночасного впливу на ізофермент CYP3A), недостатньо для отримання клінічно значущого впливу на концентрацію даклатасвіру в плазмі. 

Даклатасвір є інгібітором P-gp, транспортного поліпептиду органічних аніонів (ТПОА) 1B1 і 1B3 і білка резистентності раку молочної залози (BCRP). Застосування препарату Даклінза може підвищувати системний вплив лікарських препаратів, що є субстратами Р-глікопротеїну або транспортного поліпептиду органічних аніонів 1B1/1B3 або BCRP, що може збільшити або пролонгувати їх терапевтичний ефект і посилити небажані явища. Слід дотримуватися обережності при спільному застосуванні даклатасвіру і субстратів зазначених ізоферментів/переносників, особливо у випадку вузького терапевтичного діапазону останніх.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою: двояковипуклі, п'ятикутної форми, з гравіюванням на одній зі сторін «BMS»; по 30 мг – зелені, гравіювання на другій стороні – «213»; по 60 мг – світло-зелені, гравіювання на другій стороні – «215» (по 14 шт. у блістерах, у картонній пачці 2 блістери).