Фосапрепітант

Протиблювотний.

Протиблювотний засіб. Активним метаболітом фосапрепітанту є апрепітант - селективний високоафінний антагоніст рецепторів нейрокініну 1 (NK1) субстанції Р. Вибірковість зв'язування апрепітанту з NK1-рецепторами щонайменше в 3000 разів вища, ніж з іншими ферментами, транспортними білками, іонними каналами та рецепторами, включаючи дофамінові та серотонінові рецептори, які є мішенями існуючих препаратів для запобігання нудоті та блюванню при хіміотерапії.

У доклінічних дослідженнях показано, що антагоністи NK1-рецепторів запобігають блюванню, викликаному хіміотерапевтичними препаратами такими як цисплатин, за рахунок центрального механізму дії. За даними, отриманими в дослідженнях позитрон-емісійною томографією (ПЕТ), апрепітант проникає в головний мозок і зв'язується з NK1-рецепторами мозку. Центральна дія апрепітанту має велику тривалість, причому він інгібує як гостру, так і відстрочену фази блювання, викликаного цисплатином, а також підвищує протиблювотну активність антагоністів 5-НТ3-рецепторів (наприклад, ондансетрону) і ГКС (дексаметазону).

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні інтервалу QTc одноразове введення фосапрепітанту в дозі 200 мг не впливало на величину QTc інтервалу.

При одноразовому в/в введенні фосапрепітанту в дозі 150 мг у здорових добровольців зв'язування NK1-рецепторів головного мозку становило 100% через 24 год, не менше 97% - через 48 год і 75% - через 120 год. Частка зв'язаних NK1-рецепторів корелювала з концентрацією апрепітанту в плазмі.

Після одноразової в/в 20-хвилинної інфузії 150 мг фосапрепітанту здоровим добровольцям середня AUC0-∞ апрепітанту дорівнює 35 мкг×год/мл і середня Сmax апрепітанту дорівнює 4.01 мкг/мл.

Зв'язування апрепітанту з білками плазми становить понад 95%. Середній геометричний уявний Vd у рівноважному стані у людини становить приблизно 66 л. Дані досліджень ПЕТ показали, що апрепітант проникає через ГЕБ.

Фосапрепітант швидко метаболізується до апрепітанту (при в/в введенні протягом 30 хв після закінчення інфузії). Перетворення фосапрепітанту в апрепітант може відбуватися в різних тканинах.

Апрепітант піддається активному метаболізму. У плазмі людини ідентифіковано сім метаболітів апрепітанту, які мають слабку активність. Метаболізм апрепітанту відбувається в більшій мірі шляхом окислення морфолінового кільця та його бічних ланцюгів. Дослідження in vitro з використанням мікросом печінки людини показують, що апрепітант метаболізується переважно CYP3A4, незначно - за участю CYP1A2 і CYP2C19, а CYP2D6, CYP2C9 і CYP2E1 не беруть участі в його метаболізмі.

Всі метаболіти, які визначалися в сечі, калі та плазмі після в/в введення 100 мг [14С]-фосапрепітанту також визначалися після застосування [14С]-апрепітанту всередину.

Після одноразового в/в введення 100 мг [14С]-фосапрепітанту здоровим добровольцям 57% радіоактивності визначалося в сечі і 45% - в калі.

Апрепітант виводиться в основному у вигляді метаболітів, незмінений апрепітант не виводиться нирками. Кінцевий Т1/2 апрепітанту становить приблизно від 9 до 13 год.

Для дорослих:

Фосапрепітант у поєднанні з іншими протиблювотними засобами показаний для попередження гострої та відстроченої нудоти і блювання, обумовлених високоеметогенною або помірно еметогенною протипухлинною хіміотерапією.

- Гіперчутливість до фосапрепітанту, апрепітанту, полісорбату-80 або будь-якого іншого з компонентів препарату;
- Препарат не слід застосовувати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом і цизапридом;
- Тяжка печінкова недостатність (більше 9-ти балів за шкалою Чайлд-П'ю);
- Вагітність і період грудного вигодовування;
- Дитячий вік до 18 років.

З обережністю:
У зв'язку з тим, що фосапрепітант швидко метаболізується в апрепітант (є слабким або помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4), його слід з обережністю застосовувати у пацієнтів, які одночасно отримують лікарські препарати, які метаболізуються головним чином за участю ізоферменту CYP3A4; деякі хіміотерапевтичні препарати метаболізуються за участю ізоферменту CYP3A4. Слабка інгібуюча дія фосапрепітанту в дозі 150 мг на ізофермент CYP3A4 може призводити до підвищення концентрацій цих одночасно прийнятих перорально лікарських препаратів (див. Взаємодія з іншими лікарськими препаратами). Є поодинокі дані про алергічні реакції негайного типу, такі як почервоніння, еритема і диспное, анафілаксія, анафілактичний шок, які виникали під час або відразу після інфузії фосапрепітанту. Ці алергічні реакції зазвичай зникали після припинення інфузії і використання відповідної терапії. Не рекомендується відновлювати інфузії препарату пацієнтам, у яких були дані алергічні реакції.

Повідомляється про реакції в місці введення при використанні фосапрепітанту. Більшість серйозних реакцій в місці введення, включаючи розвиток тромбофлебітів і васкулітів, було описано при супутній хіміотерапії препаратами з шкірно-наривною дією (наприклад, заснованої на антрациклінах), особливо у зв'язку з екстравазацією. Також були отримані повідомлення про розвиток некрозу у деяких пацієнтів, які отримували супутню хіміотерапію препаратами з шкірно-наривною дією.

Одночасне призначення фосапрепітанту перорально з варфарином може призвести до клінічно значущого зниження Міжнародного нормалізованого відношення (МНО) протромбінового часу. У пацієнтів, які отримують тривалу терапію варфарином, слід ретельно контролювати МНО протягом 2 тижнів, особливо через 7-10 днів після початку прийому фосапрепітанту при кожному циклі хіміотерапії.

Ефективність гормональних контрацептивів може знизитися під час і протягом 28 днів після прийому фосапрепітанту. Під час лікування фосапрепітантом і протягом 1 місяця після прийому фосапрепітанту слід використовувати альтернативні або додаткові методи контрацепції.

Лактазна недостатність, непереносимість галактози, синдром мальабсорбції лактози/ізомальтози (у зв'язку з тим, що до складу препарату входить лактоза).

Не слід відновлювати інфузію фосапрепітанту у пацієнтів, у яких відзначалися прояви алергічних реакцій негайного типу.

При застосуванні фосапрепітанту в комбінації з іншими протиблювотними препаратами необхідно дотримуватися інструкції щодо застосування цих препаратів.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Однак деякі побічні ефекти, пов'язані із застосуванням апрепітанту, можуть вплинути на здатність керувати автотранспортом і виконувати інші види діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Фосапрепітант метаболізується до апрепітанту, тому при застосуванні фосапрепітанту можливі ті ж побічні реакції, що і для апрепітанту.

З боку системи кровотворення: нечасто - анемія, фебрильна нейтропенія.

Психічні розлади: нечасто - тривожність; рідко - ейфорія, дезорієнтація.

З боку нервової системи: нечасто - запаморочення, сонливість; рідко - когнітивні порушення, загальмованість, викривлення смаку.

З боку органів чуття: рідко - кон'юнктивіт, шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи: нечасто - прискорене серцебиття, нападоподібні відчуття жару (припливи), підвищення АТ; рідко - брадикардія, тромбофлебіти (переважно, тромбофлебіти в місці введення).

З боку дихальної системи: часто - гикавка; рідко - біль у горлі, чхання, кашель, синдром постназального затікання, подразнення глотки.

З боку травної системи: часто - диспепсія, зниження апетиту, підвищення активності АЛТ; нечасто - відрижка, нудота, гастроезофагеальний рефлюкс, блювання, біль у животі, сухість у роті, метеоризм, підвищення активності АСТ, ЩФ; рідко - твердий стілець, перфоративна виразка дванадцятипалої кишки, нейтропенічний коліт, стоматит, здуття живота.

З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто - висип, акне, еритема; рідко - фотосенсибілізація, підвищена пітливість, себорея, підвищена жирність шкіри, свербляча висипка, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку кістково-м'язової системи: рідко - м'язові спазми, м'язова слабкість.

З боку сечовидільної системи: нечасто - дизурія; рідко - поллакіурія, збільшення діурезу, наявність еритроцитів у сечі, полідипсія, набряки.

Інфекційні та паразитарні захворювання: рідко - кандидоз, стафілококова інфекція.

З боку обміну речовин: рідко - гіпонатріємія, зменшення маси тіла, глюкозурія.

Алергічні реакції: реакції гіперчутливості, в т.ч. кропив'янка, еритема, диспное, анафілактичні реакції.

Місцеві реакції: нечасто - еритема, свербіж, біль у місці введення; рідко - ущільнення в місці введення.

Інші: часто - втомлюваність; нечасто - слабкість, дискомфорт; рідко - відчуття дискомфорту в області грудної клітки, порушення ходи, зменшення числа нейтрофілів. При одноразовому введенні в дозі 40 мг для запобігання післяопераційної нудоти і блювання у пацієнтів (не отримуючих хіміотерапію) після проведення загальної анестезії спостерігалися збільшення активності АЛТ, біль у верхній частині живота, атиповий шум у кишечнику, дизартрія, диспное, гіпестезія, безсоння, міоз, нудота, порушення чутливості, дискомфорт в області кишечника, зниження гостроти зору, свистяче дихання (хрип). При застосуванні в дозах понад 150 мг спостерігалися 1 випадок запору і 1 випадок часткової кишкової непрохідності.

Симптоми

Яка-небудь специфічна інформація по усуненню симптомів передозування препаратом Фосапрепітант відсутня. При одноразовому введенні добровольцям фосапрепітанту до 200 мг внутрішньовенно або прийомі апрепітанту до 600 мг перорально була показана хороша переносимість. У трьох з 33 добровольців, які отримували фосапрепітант в дозі 200 мг, відзначалися тромбози в місці ін'єкції слабкої ступеня вираженості. У ході досліджень, не пов'язаних з вивченням індукованих хіміотерапією нудоти і блювання, була показана хороша переносимість апрепітанту при призначенні пацієнтам апрепітанту в дозі 375 мг один раз в день протягом 42 днів. У 33 онкологічних пацієнтів була показана хороша переносимість апрепітанту при одноразовому прийомі дози рівної 375 мг в 1-й день і 250 мг один раз в день з 2-го по 5-й дні.

Повідомлялося про виникнення сонливості і головного болю у одного пацієнта, який прийняв 1440 мг апрепітанту.

Лікування

У разі передозування, препарат слід відмінити і забезпечити загальну підтримуючу терапію і контроль за станом пацієнта. У зв'язку з протиблювотною дією апрепітанту лікарські препарати, що викликають блювання, можуть виявитися не ефективними.

При передозуванні апрепітанту гемодіаліз не ефективний.

У зв'язку з тим, що фосапрепітант швидко метаболізується в апрепітант (є слабким або помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4), його слід з обережністю застосовувати у пацієнтів, які одночасно отримують лікарські препарати, які метаболізуються головним чином за участю CYP3A4; деякі хіміотерапевтичні препарати метаболізуються за участю ізоферменту CYP3A4. Слабка інгібуюча дія фосапрепітанту в дозі 150 мг на ізофермент CYP3A4 може призводити до підвищення концентрацій цих одночасно прийнятих всередину лікарських препаратів.

Лікарська взаємодія після застосування фосапрепітанту найімовірніше відбувається з препаратами, які взаємодіють з апрепітантом. Подальша інформація отримана за даними досліджень, виконаних з апрепітантом для прийому всередину і досліджень комбінованого застосування фосапрепітанту разом з дексаметазоном, мідазоламом або дилтіаземом.

У зв'язку з тим, що апрепітант є слабким або помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4, а фосапрепітант є слабким інгібітором CYP3A4, при одночасному застосуванні лікарських препаратів, метаболізм яких відбувається за участю CYP3A4, їх концентрації в плазмі крові можуть підвищуватися.

Фосапрепітант не слід застосовувати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом або цизапридом. Інгібування CYP3A4 під впливом апрепітанту може призвести до підвищення концентрації цих препаратів в плазмі і до потенційно серйозних або небезпечних для життя реакцій.

Було встановлено, що апрепітант індукує метаболізм S(-) варфарину і толбутаміду, які метаболізуються CYP2C9. Одночасне застосування фосапрепітанту з цими або іншими препаратами, які також метаболізуються за участю ізоферменту CYP2C9 (наприклад, з фенітоїном), може призвести до зниження концентрації в плазмі цих препаратів.

При одночасному застосуванні фосапрепітанту в дозі 150 мг і дексаметазону для прийому всередину в дозі 8 мг в 1-й, 2-й і 3-й дні, введення фосапрепітанту в 1-й день викликало підвищення AUC дексаметазону приблизно в 2 рази в 1-й і 2-й дні. Стандартну дозу дексаметазону (при його пероральному застосуванні) в поєднанні з фосапрепітантом 150 мг (в/в в 1-й день) слід знизити приблизно на 50% для досягнення експозиції дексаметазону аналогічної такій при призначенні без фосапрепітанту 150 мг в/в в 1-й день.

При одночасному застосуванні апрепітанту для прийому всередину в дозі 125 мг в 1-й день і в дозі 80 мг/добу в 2-й і 3-й дні було відзначено збільшення AUC метилпреднізолону, субстрату CYP3A4, в 1.3 рази в 1-й день і в 2.5 рази в 3-й день, при в/в введенні метилпреднізолону в дозі 125 мг в 1-й день і при пероральному застосуванні в дозі 40 мг в 2-й і 3-й дні.

У клінічних дослідженнях після прийому апрепітанту всередину призначалися хіміотерапевтичні препарати, метаболізм яких головним чином або частково відбувається за участю ізоферменту CYP3A4: етопозид, вінорелбін, доцетаксел, іфосфамід, циклофосфамід, іринотекан і паклітаксел. Дози зазначених препаратів не коригувалися з урахуванням потенційної лікарської взаємодії. У постреєстраційних дослідженнях були зафіксовані випадки нейротоксичності, як можливе побічне дію іфосфаміду, що застосовується одночасно з апрепітантом.

Апрепітант призначався здоровим добровольцям, які отримували тривалу терапію варфарином, одноразово в дозі 125 мг перорально в 1-й день і в дозі 80 мг/добу в 2-й і 3-й дні. Незважаючи на відсутність якого-небудь впливу на AUC R(+) або S(-) варфарину в 3-й день при пероральному застосуванні апрепітанту, відзначалося зменшення мінімальної концентрації S(-) варфарину (субстрату CYP2C9) на 34%, яке супроводжувалося зменшенням протромбінового часу на 14% (MHO) через 5 днів після закінчення перорального прийому апрепітанту. У пацієнтів, які отримують тривалу терапію варфарином, слід ретельно контролювати протромбіновий час (MHO) протягом 2 тижнів при кожному циклі хіміотерапії і особливо через 7-10 днів після початку застосування фосапрепітанту.

Апрепітант при застосуванні всередину в дозі 125 мг в 1-й день і 80 мг в 2-й і 3-й дні викликає зменшення AUC толбутаміду (субстрат CYP2C9) на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день і на 15% в 15-й день, при цьому толбутамід в одноразовій дозі 500 мг призначали перед початком триденного режиму перорального застосування апрепітанту і в 4-й, і в 8-й, і в 15-й дні.

Ефективність гормональних контрацептивів в період застосування і протягом 28 днів після закінчення прийому фосапрепітанту може бути знижена. Під час лікування фосапрепітантом і протягом 1 міс після закінчення застосування фосапрепітанту слід застосовувати альтернативні або додаткові методи контрацепції.

При одночасному застосуванні фосапрепітанту в/в в дозі 150 мг і мідазоламу одноразово перорально в дозі 2 мг в 1-й день спостерігалося збільшення AUC0-∞ мідазоламу приблизно в 1.8 рази. При аналогічному режимі дозування в 4-й день відсутній вплив на AUC. Фосапрепітант для в/в застосування в дозі 150 мг є слабким інгібітором CYP3A4, оскільки застосування його одноразово в разовій дозі в 1-й день не призводило ні до інгібування, ні до індукції CYP3A4, на відміну від результатів, отриманих в 4-й день.

Апрепітант є субстратом CYP3A4, внаслідок цього одночасне застосування фосапрепітанту з препаратами, які інгібують активність CYP3A4, може призвести до збільшення концентрації апрепітанту в плазмі крові. Отже, необхідно з обережністю призначати фосапрепітант в комбінації з сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, з кетоконазолом), але одночасне застосування апрепітанту з помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, з дилтіаземом) не викликає клінічно значущих змін концентрації апрепітанту в плазмі крові. Апрепітант є субстратом CYP3A4, внаслідок чого одночасне застосування фосапрепітанту з препаратами, які є сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, з рифампіцином), може призвести до зменшення його концентрації в плазмі і до зниження ефективності.

При застосуванні апрепітанту всередину одноразово в дозі 125 мг в 5-й день 10-денної схеми лікування кетоконазолом (400 мг/добу), що є сильним інгібітором CYP3A4, AUC апрепітанту збільшилася приблизно в 5 разів, а кінцевий Т1/2 апрепітанту збільшився приблизно в 3 рази. Необхідно з обережністю призначати фосапрепітант в комбінації з сильними інгібіторами CYP3A4.

При призначенні апрепітанту всередину одноразово в дозі 375 мг в 9-й день 14-денної схеми лікування рифампіцином, що є сильним індуктором CYP3A4, AUC апрепітанту зменшилася приблизно в 11 разів, а кінцевий Т1/2 апрепітанту зменшився приблизно в 3 рази. Одночасне застосування фосапрепітанту з препаратами, які є сильними індукторами CYP3A4, може призвести до зменшення концентрації в плазмі і до зниження ефективності.

У пацієнтів з легкою і помірною артеріальною гіпертензією інфузія фосапрепітанту в дозі 100 мг протягом 15 хв в комбінації з дилтіаземом в дозі 120 мг 3 рази/добу призводила до збільшення AUC апрепітанту в 1.5 рази і збільшення AUC дилтіазему в 1.4 рази. Фармакокінетичні ефекти призводили до невеликого, але клінічно значущого зниження діастолічного АТ (зниження на 16.8 мм рт.ст. при застосуванні фосапрепітанту і на 10.5 мм рт.ст. без фосапрепітанту) і до невеликого, але клінічно значущого зниження систолічного АТ (зниження на 24.4 мм рт.ст. при призначенні фосапрепітанту і на 18.8 мм рт.ст. без фосапрепітанту), але не викликали клінічно значущих змін ЧСС, інтервалу PR в порівнянні зі зміною цих показників при застосуванні тільки дилтіазему. У тому ж дослідженні апрепітант призначався 1 раз/добу у вигляді таблеток в дозі, співставній з 230 мг препарату в капсулах, і дилтіазем в дозі 120 мг 3 рази/добу протягом 5 днів, що призводило до збільшення AUC апрепітанту в 2 рази і одночасного збільшення AUC дилтіазему в 1.7 рази. Ці фармакокінетичні ефекти не призводили до клінічно значущих змін на ЕКГ, ЧСС або АТ в порівнянні зі змінами цих показників при застосуванні тільки дилтіазему.

Одночасне застосування апрепітанту 1 раз/добу у формі таблеток в дозі, співставній з 85 мг або 170 мг препарату в капсулах, і пароксетину в дозі 20 мг 1 раз/добу призводило до зменшення AUC приблизно на 25% і Сmax приблизно на 20% як для апрепітанту, так і для пароксетину.

Фосапрепітант несумісний з розчинами, що містять двовалентні катіони (наприклад, Са, Mg), в т.ч. з розчином Хартмана і розчином Рінгера з лактатом.

Ліофілізат для приготування розчину для інфузій, 150 мг.
Ліофілізат, що містить 150 мг фосапрепітанту, у флаконі з прозорого безбарвного скла типу 1 (USP) місткістю 10 мл, закупореному бромбутиловою пробкою, обжатому алюмінієвим ковпачком із захисною пластиковою кришкою «flip-off».
По 1 флакону разом з інструкцією по застосуванню в пачці з картону.