Пролія

Коригуючий метаболізм кісткової та хрящової тканини.

Механізм дії.
Деносумаб є повністю людським моноклональним антитілом (IgG2), що має високу афінність і специфічність до RANKL (ліганд до рецептора RANK), і таким чином перешкоджає активації цих рецепторів RANK на поверхні остеокластів та їх попередників. Запобігання зв'язуванню ліганду RANK з рецептором RANK інгібує дозрівання, функціонування та виживання остеокластів, що зменшує кісткову резорбцію в кортикальному та губчастому шарі кістки.

Фармакодинамічні ефекти.
Терапія препаратом Пролія призводила до швидкого зниження швидкості ремоделювання кісткової тканини, досягаючи мінімальних (зниження на 85%) показників концентрації маркера резорбції кісткової тканини —  сироваткових С-телопептидів (СТХ) I типу протягом 3 днів. Зниження концентрації СТХ зберігалося в інтервалі між введеннями препарату. Наприкінці кожного інтервалу дозування ступінь зниження концентрації СТХ частково нівелювалася приблизно до ≥45% порівняно з максимальним зниженням концентрації СТХ ≥87% (діапазон — 45–80%), що відображає зворотність ефектів препарату Пролія щодо кісткового метаболізму при зниженні концентрації препарату в сироватці. Ці ефекти зберігалися протягом усього періоду терапії. Концентрації маркерів кісткової резорбції зазвичай досягали вихідних значень, спостережуваних до початку терапії, протягом 9 місяців після введення останньої дози препарату. Після відновлення терапії препаратом ступінь зниження концентрації СТХ була схожа зі ступенем зниження концентрації СТХ на початку курсу лікування деносумабом.

Імуногенність.
У клінічних дослідженнях не спостерігалося продукції нейтралізуючих антитіл до деносумабу. Використовуючи метод чутливого імунологічного аналізу, було показано, що у <1% пацієнтів, які отримували деносумаб протягом до 5 років, реєструвалися ненейтралізуючі зв'язуючі антитіла за відсутності ознак зміни параметрів фармакокінетики, токсичності або клінічної відповіді.

Діти.
Європейське агентство з оцінки ЛЗ відмовилося від вимоги надати результати досліджень препарату Пролія у всіх субпопуляціях пацієнтів дитячого віку для лікування втрати кісткової маси, на тлі аблативної терапії статевими гормонами, а також у субпопуляції дітей віком до 2 років для лікування остеопорозу.

При п/к введенні деносумаб характеризується нелінійною фармакокінетикою, дозозалежною в широкому діапазоні доз, і дозозалежним збільшенням експозиції для дози в 60 мг (або 1 мг/кг) і вище.

Всасування

Після п/к введення деносумабу в дозі 60 мг біодоступність склала 61% і Cmax деносумабу - 6 мкг/мл (діапазон 1-17 мкг/мл), ці параметри спостерігалися через 10 днів (діапазон 2-28 днів). Після досягнення Cmax вміст препарату в сироватці крові знижувався з T1/2 26 днів (діапазон 6-52 дні) і далі протягом 3 місяців (діапазон 1.5-4.5 місяців). У 53% пацієнтів деносумаб не виявлявся в сироватці крові після 6 місяців від останнього введення препарату.

Розподіл

Не спостерігалося змін фармакокінетичних параметрів деносумабу, а також кумуляції за весь час прийому багаторазових доз препарату по 60 мг кожні 6 місяців

Метаболізм

Деносумаб складається з амінокислот і вуглеводів, як звичайний імуноглобулін. На підставі даних доклінічних досліджень, очікується, що метаболізм деносумабу буде відбуватися шляхом кліренсу імуноглобулінів, результатом якого буде розпад на невеликі пептидні ланцюги і окремі амінокислоти.

Виведення

На підставі доклінічних даних, виведення деносумабу буде відбуватися шляхом виведення всіх імуноглобулінів, результатом якого буде розпад на невеликі пептидні ланцюги і окремі амінокислоти.

Окремі групи пацієнтів

Вік не має значного впливу на фармакокінетику деносумабу за даними фармакокінетичного аналізу в популяції пацієнтів від 28 років до 87 років.

Фармакокінетика у дітей не вивчалася.

Фармакокінетика деносумабу не залежить від расової приналежності.

У дослідженні на 55 пацієнтах з різним ступенем ниркової недостатності, включаючи пацієнтів, які перебувають на діалізі, ступінь ниркової недостатності не впливала на фармакокінетику і фармакодинаміку деносумабу; тому не потрібно корекції режиму дозування деносумабу при хронічній нирковій недостатності.

Досліджень впливу недостатності функції печінки на фармакокінетику деносумабу не проводилося.

Для дорослих:

- лікування постменопаузального остеопорозу та остеопорозу у чоловіків при підвищеному ризику переломів. У жінок в постменопаузі Пролія значно знижує ризик вертебральних, невертебральних переломів і переломів стегна;

- лікування втрати кісткової маси у жінок, які отримують терапію інгібіторами ароматази з приводу раку молочної залози, і чоловіків з раком передміхурової залози, які отримують гормондеприваційну терапію, при підвищеному ризику переломів. У чоловіків з раком передміхурової залози, які отримують гормондеприваційну терапію, Пролія значно знижує ризик вертебральних переломів;

- лікування втрати кісткової маси, пов'язаної з тривалою терапією системними глюкокортикоїдами, у дорослих пацієнтів при підвищеному ризику переломів.

- гіперчутливість до будь-якого з компонентів препарату;
- гіпокальціємія;
- вагітність;
- період грудного вигодовування;
- дитячий вік до 18 років.

Рекомендується прийом препаратів кальцію і вітаміну D під час застосування препарату Пролія.

Гіпокальціємія може бути скоригована прийомом препаратів кальцію і вітаміну D в адекватних дозах перед початком терапії деносумабом. Рекомендується контроль концентрації кальцію у пацієнтів, схильних до гіпокальціємії.

У пацієнтів, які отримують препарат Пролія, можуть розвинутися інфекції шкіри та її придатків (переважно запалення підшкірної клітковини), в окремих випадках потребують госпіталізації. Про такі реакції частіше повідомлялося для групи деносумабу (0.4%) ніж групи плацебо (0.1%). При цьому загальна частота виникнення шкірних інфекцій порівнянна в групах деносумабу і плацебо. Пацієнтів слід проінструктувати негайно звернутися за медичною допомогою у разі розвитку симптомів і ознак запалення підшкірної клітковини.

У пацієнтів з поширеним раком, які отримували 120 мг деносумабу кожні 4 тижні повідомлялося про розвиток випадків остеонекрозу щелепи. Є окремі повідомлення про розвиток остеонекрозу щелепи на дозі 60 мг кожні 6 місяців.

Особи з алергією на латекс не повинні торкатися гумового ковпачка голки (похідне латексу).

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

Досліджень впливу на здатність до водіння автотранспортних засобів і керування механізмами не проводилося.

До найбільш поширених побічних реакцій, що спостерігалися у пацієнток з постменопаузальним остеопорозом, відносяться біль у спині, біль у кінцівках, кістково-м'язовий біль, гіперхолестеринемія і цистит.

До найбільш поширених побічних реакцій, що спостерігалися у чоловіків з остеопорозом, відносяться біль у спині, артралгія і назофарингіт.

Найбільш поширеними (≥ 10 % пацієнтів) побічними реакціями на препарат Пролія® у пацієнтів з втратою кісткової маси в результаті гормонодеприваційної терапії при неметастатичному раку передміхурової залози або ад'ювантної терапії інгібіторами ароматази при раку молочної залози, є артралгія і біль у спині. У клінічних дослідженнях також повідомлялося про болі у кінцівках і кістково-м'язовий біль.

До найбільш поширених небажаних реакцій, що призводять до припинення прийому Пролія у пацієнток з постменопаузальним остеопорозом, відносяться біль у спині і запор.

За даними клінічних досліджень

У зв'язку з тим, що клінічні дослідження проводяться за різних умов, частоту побічних реакцій на препарат під час клінічних досліджень не можна прямо порівнювати з частотою реакцій в дослідженнях іншого препарату, і вона може не збігатися з частотою, спостережуваною в клінічній практиці.

Постменопаузальний остеопороз

Безпека застосування препарату Пролія для лікування постменопаузального остеопорозу оцінювалася в ході 3-річного рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого, міжнародного дослідження за участю 7808 жінок у віці від 60 до 91 року. 3876 жінок отримували плацебо, і 3886 пацієнток використовували препарат Пролія (підшкірні ін'єкції 60 мг кожні 6 місяців). Всім пацієнткам призначалися препарати кальцію (мінімум 1000 мг на добу) і вітамін D (мінімум 400 МО на добу).

Показник загальної смертності склав 2,3 % (n = 90) в групі плацебо і 1,8 % (n = 70) в групі Пролія. Показник несмертельних серйозних небажаних явищ склав 24,2 % в групі плацебо і 25,0 % в групі Пролія. Кількість пацієнтів, які вибули з дослідження через небажані явища, була рівна 2,1 % і 2,4 % в групах плацебо і Пролія, відповідно. Нижче перераховані небажані реакції, що спостерігалися у ≥ 2 % пацієнток з постменопаузальним остеопорозом частіше в групі Пролія порівняно з групою плацебо.

Порушення з боку крові і лімфатичної системи

- анемія: 3,3 % в групі Пролія, 2,8 % в групі плацебо

Порушення з боку серця

- стенокардія: 2,6 % в групі Пролія, 2,2 % в групі плацебо

- фібриляція передсердь: 2,0 % в групі Пролія, 2,0 % в групі плацебо

Порушення з боку органу слуху і рівноваги

- вертиго: 5,0 % в групі Пролія, 4,8 % в групі плацебо

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

- біль у верхній частині живота: 3,3 % в групі Пролія, 2,9 % в групі плацебо

- метеоризм: 2,2 % в групі Пролія, 1,4 % в групі плацебо

- гастроезофагеальний рефлюкс: 2,1 % в групі Пролія, 1,7 % в групі плацебо

Загальні розлади і реакції в місці введення

- периферичний набряк: 4,9 % в групі Пролія, 4,0 % в групі плацебо

- астенія: 2,3 % в групі Пролія, 1,9 % в групі плацебо

Інфекційні та паразитарні захворювання

- цистит: 5,9 % в групі Пролія, 5,8 % в групі плацебо

- інфекції верхніх дихальних шляхів: 4,9 % в групі Пролія, 4,3 % в групі плацебо

- пневмонія: 3,9 % в групі Пролія, 3,9 % в групі плацебо

- фарингіт: 2,3 % в групі Пролія, 2,0 % в групі плацебо

- оперізуючий герпес (оперізуючий лишай): 2,0 % в групі Пролія, 1,9 % в групі плацебо

Порушення з боку обміну речовин і лабораторні зміни

- гіпокальціємія: 1,7 % в групі Пролія, 0,4 % в групі плацебо

- гіперхолестеринемія: 7,2 % в групі Пролія, 6,1 % в групі плацебо

Порушення з боку скелетно-м'язової і сполучної тканини

- біль у спині: 34,7 % в групі Пролія, 34,6 % в групі плацебо

- біль у кінцівках: 11,7 % в групі Пролія, 11,1 % в групі плацебо

- кістково-м'язовий біль: 7,6 % в групі Пролія, 7,5 % в групі плацебо

- кістковий біль: 3,7 % в групі Пролія, 3,0 % в групі плацебо

- міалгія: 2,9 % в групі Пролія, 2,4 % в групі плацебо

- остеоартрит хребта: 2,1 % в групі Пролія, 1,7 % в групі плацебо

Порушення з боку нервової системи

- ішіалгія: 4,6 % в групі Пролія, 3,8 % в групі плацебо

Порушення психіки

- безсоння: 3,2 % в групі Пролія, 3,1 % в групі плацебо

Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин

- висип: 2,5 % в групі Пролія, 2,0 % в групі плацебо

- свербіж: 2,2 % в групі Пролія, 2,1 % в групі плацебо

- реакції гіперчутливості, включаючи висип, кропив'янку, набряк обличчя, еритему і анафілактичні реакції

Серйозні інфекції

Експресія ліганду рецептора-активатора ядерного фактора κ-В (RANKL) відбувається в активованих лімфоцитах Т і В, а також в лімфатичних вузлах. Тому інгібітори RANKL, включаючи препарат Пролія®, можуть підвищувати ризик інфекцій. У клінічному дослідженні за участю 7808 жінок з постменопаузальним остеопорозом, кількість випадків інфекцій склала:

- серйозні інфекції, які можуть призвести до смерті: 0,2 % в групі Пролія, 0,2 % в групі плацебо

- несмертельні серйозні інфекції: 4,0 % в групі Пролія, 3,3 % в групі плацебо

- випадки госпіталізації через серйозні інфекції шлунка: 0,9 % в групі Пролія, 0,7 % в групі плацебо; сечовивідних шляхів: 0,7 % в групі Пролія, 0,5 % в групі плацебо; і вуха: 0,1 % в групі Пролія, 0,0 % в групі плацебо

- ендокардит: у 3 пацієнток в групі Пролія, 0 пацієнтів в групі плацебо

- шкірні інфекції, включаючи рожу і целюліт, що вимагають госпіталізації: 0,4 % в групі Пролія, < 0,1 % в групі плацебо

- опортуністичні інфекції: однакова в обох групах

Дерматологічні реакції

- дерматит, екзема, висип: 10,8 % в групі Пролія, 8,2 % в групі плацебо (p

Не реєструвалося випадків передозування в клінічних дослідженнях.

У клінічних дослідженнях деносумаб вводився в дозах до 180 мг, кожні 4 тижні (сумарна доза протягом 6 місяців  — до 1080 мг), при цьому додаткових небажаних реакцій не спостерігалося.

Досліджень лікарських взаємодій не проводилося.

Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

1 шприц (1 мл) включає 60 мг деносумабу.

Додатково: 47 мг сорбітолу, 0.1 мг полісорбату 20, 1 мг льодяної оцтової кислоти, до 1 мл води д/ін, до рН 5.0-5.5 гідроксиду натрію.

Пролія випускається у формі ін'єкційного розчину для п/к (підшкірного) введення, в шприцах по 1 мл №1 у вторинній упаковці.