Рабелок

Противоязвенное.

Антисекреторное действие
После перорального приема 20 мг рабепразола натрия антисекреторный эффект развивается в течение часа. Ингибирование базальной и стимулируемой секреции кислоты через 23 часа после приема первой дозы рабепразола натрия составляет 69% и 82% соответственно, и продолжается до 48 часов. Такая продолжительность фармакодинамического действия намного превышает предсказуемое по периоду полувыведения (примерно один час). Данный эффект может быть объяснен продолжительным связыванием лекарственного вещества с Н+/К+ АТФазой париетальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола натрия на секрецию кислоты достигает плато после трех дней приема рабепразола натрия. При прекращении приема, секреторная активность восстанавливается в течение 1-2 дней.

Влияние на уровень гастрина в плазме
В ходе клинических исследований пациенты принимали 10 или 20 мг рабепразола натрия ежедневно при продолжительности лечения до 43 месяцев. Уровень гастрина в плазме был повышен первые 2-8 недель, что отражает ингибирующее действие на секрецию кислоты. Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1-2 недель после прекращения лечения.

Влияние на энтерохромафинно-подобные клетки
При исследовании образцов биопсии желудка человека из области антрума и дна желудка 500 пациентов, получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение 8 недель, устойчивые изменения в морфологической структуре энтерохромафинно-подобных клеток, степени выраженности гастрита, частоте атрофического гастрита, кишечной метаплазии или распространении инфекции Helicobacter pylori не были обнаружены.
В исследовании с участием более 400 пациентов, получавших рабепразол натрия (10 мг/день или 20 мг/день) продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг/кг). Не был зарегистрирован ни один случай аденоматозных изменений или карциноидных опухолей, наблюдавшихся у крыс.

Другие эффекты
Системные эффекты рабепразола натрия в отношении центральной нервной системы, сердечно-сосудистой или дыхательной систем в настоящий момент не обнаружены. Было показано, что рабепразол натрия при пероральном приеме в дозе 20 мг в течение 2 недель не оказывает влияния на функцию щитовидной железы, углеводный обмен, уровень паратиреоидного гормона в крови, а также на уровень кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, глюкагона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), ренина, альдостерона и соматотропного гормона.

Абсорбция
Рабепразол быстро абсорбируется из кишечника, и его пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 3,5 ч после приема дозы в 20 мг. Изменение пиковых концентраций в плазме (Сmах) и значений площади под кривой "концентрация-время" (AUC) рабепразола носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после перорального приема 20 мг (по сравнению с внутривенным введением) составляет около 52%. Кроме того, биодоступность не изменяется при многократном приеме рабепразола. У здоровых добровольцев период полувыведения из плазмы составляет около 1 ч (варьируя от 0,7 до 1,5 ч), а суммарный клиренс составляет 3,8 мл/мин/кг. У пациентов с хроническим поражением печени AUC увеличена вдвое по сравнению со здоровыми добровольцами, что свидетельствует о снижении метаболизма первого прохождения, а период полувыведения из плазмы увеличен в 2-3 раза. Ни время приема препарата в течение суток, ни антациды не влияют на абсорбцию рабепразола. Прием препарата с жирной пищей замедляет абсорбцию рабепразола на 4 часа и более, однако ни Сmах, ни степень абсорбции не изменяются.

Распределение
У человека степень связывания рабепразола с белками плазмы составляет около 97 %.

Метаболизм и выведение
У здоровых людей
После приема однократной пероральной дозы 20 мг 14С-меченного рабепразола натрия неизмененного препарата в моче найдено не было. Около 90% рабепразола выводится с мочой главным образом в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровои кислоты (М5) и карбоновой кислоты (М6), а также в форме двух неизвестных метаболитов, выявленных в ходе токсикологического анализа. Оставшаяся часть принятого рабепразола натрия выводится с калом. Суммарное выведение составляет 99,8%. Эти данные свидетельствуют о небольшом выведении метаболитов рабепразола натрия с желчью. Основным метаболитом является тиоэфир (M1). Единственным активным метаболитом является десметил (М3), однако он наблюдался в низкой концентрации только у одного участника исследования после приема 80 мг рабепразола.

Терминальная стадия почечной недостаточности
У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (клиренс креатинина <5 мл/мин/1,73м2), выведение рабепразола натрия схоже с таковым для здоровых добровольцев. AUC и Сmах у этих пациентов были примерно на 35% ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем период полувыведения рабепразола составлял 0,82 ч у здоровых добровольцев, 0,95 ч у пациентов во время гемодиализа и 3,6 ч после гемодиализа. Клиренс препарата у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в два раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Хронический компенсированный цирроз
Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени переносят рабепразол натрия в дозе 20 мг 1 раз в день, хотя AUC удвоена и Сmах увеличена на 50% по сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего пола.

Пожилые пациенты
У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней приема рабепразола по 20 мг в сутки у пожилых лиц AUC была примерно вдвое больше, а Сmах повышена на 60% по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Однако, признаков кумуляции рабепразола не отмечалось.

CYP2C19 полиморфизм
У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола в дозе 20 мг в сутки AUC увеличивается в 1,9 раза, а период полувыведения в 1,6 раза по сравнению с теми же параметрами у "быстрых метаболизаторов", в то время как Сmах увеличивается на 40%.

Для взрослых:

Для детей:

Взрослым в возрасте от 18 лет: язвенная болезнь желудка в фазе обострения и язва анастомоза; язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в фазе обострения; эрозивная и ГЭРБ или рефлюкс-эзофагит, поддерживающая терапия ГЭРБ, неэрозивная ГЭРБ; синдром Золлингера-Эллисона и другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией; в комбинации с антибактериальной терапией для эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью.

Подросткам в возрасте от 12 лет: ГЭРБ.

• гиперчувствительность к рабепразолу, в т.ч. замещенным бензимидазолам или любому другому компоненту препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: тяжелая печеночная недостаточность; тяжелая почечная недостаточность.

Перед началом терапии необходимо исключить злокачественные новообразования желудка, т.к. применение рабепразола может маскировать симптомы и отсрочить правильную диагностику.

Пациентам с нарушениями функции печени или почек коррекции дозы не требуется, однако у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени рабепразол рекомендуется применять с осторожностью.

Терапия ингибиторами протонного насоса может приводить к возрастанию риска желудочно-кишечных инфекций, вызванных Clostridium difficile.
При одновременном применении с рабепразолом следует корректировать дозы кетоконазола и дигоксина.

Пациенты, длительное время имеющие повторяющиеся симптомы нарушения пищеварения или изжоги, должны регулярно наблюдаться у врача. Пациенты в возрасте старше 55 лет, ежедневно принимающие безрецептурные препараты для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения, должны проинформировать об этом своего лечащего врача.

Не следует применять одновременно с рабепразолом другие средства, снижающие кислотность, например, блокаторы H2-рецепторов или ингибиторы протонного насоса.

В экспериментальных исследованиях не установлено канцерогенного действия рабепразола, однако при изучении мутагенности были получены неоднозначные результаты. Тесты на клетках лимфомы у мышей были положительными, при этом микроядерный тест in vivo и тест восстановления ДНК in vivo и in vitro были отрицательными.

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Симптомы: имеются сообщения о применении препарата в дозе 60 мг 2 раза в день или 160 мг однократно, при этом побочные эффекты были минимальны и обратимы и не требовали медицинского вмешательства.

Лечение: проведение симптоматического и поддерживающего лечения. Специфический антидот для рабепразола неизвестен. Рабепразол хорошо связывается с белками плазмы и поэтому слабо выводится при диализе.

ЛС, метаболизирующиеся посредством изоферментов цитохрома CYP450
Рабепразол натрия, как и другие ингибиторы протонного насоса (ИПН), метаболизируется с участием системы цитохрома Р450 (CYP450) в печени. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что рабепразол натрия метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4.
Исследования у здоровых добровольцев показали, что рабепразол натрия не имеет фармакокинетических или клинически значимых взаимодействий с лекарственными веществами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450 — варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом (независимо от того, метаболизируют ли пациенты диазепам усиленно или слабо).

Варфарин. 
Имеются сообщения об удлинении МНО и ПВ у пациентов, получавших одновременно ИПН, включая рабепразол и варфарин. Удлинение МНО и ПВ может приводить к повышению риска кровотечений.

Циклоспорин. 
В исследованиях in vitro с микросомами печени человека было показано, что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с ингибирующей концентрацией 50–62 мкмоль, которая более чем в 50 раз превышает Cmax у здоровых добровольцев после применения 20 мг рабепразола. Эта степень ингибирования была сходна с таковой для омепразола в эквивалентных концентрациях.

ЛС, абсорбция которых зависит от pH желудка
Рабепразол натрия осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом, может происходить взаимодействие с веществами, для которых абсорбция зависит от pH. При одновременном приеме с рабепразолом натрия абсорбция кетоконазола уменьшается на 30%, а абсорбция дигоксина увеличивается на 22%. Следовательно, для некоторых пациентов должно проводиться наблюдение для решения вопроса о необходимости корректировки дозы при одновременном приеме рабепразола натрия с кетоконазолом, дигоксином или другими лекарственных препаратами, у которых абсорбция зависит от pH.

Одновременное применение рабепразола и антацидов не приводит к клинически значимым изменениям плазменной концентрации рабепразола.

При одновременном применении атазанавира с ИПН ожидается значимое снижение концентрации атазанавира, что приводит к снижению его терапевтического эффекта, поэтому одновременное применение атазанавира с ИПН (включая рабепразол) не рекомендуется.

При одновременном применении рабепразола, амоксицилина и кларитромицина показатели AUC и Cmax для кларитромицина и амоксицилина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и Cmax рабепразола увеличивались на 11 и 34% соответственно, а AUC и Cmax 14-гидроксикларитромицина (активного метаболита кларитромицина) увеличивались на 42 и 46% соответственно.
Данное увеличение показателей не было признано клинически значимым.

Метотрексат. 
Согласно данным сообщений о нежелательных явлениях, данным опубликованных фармакокинетических исследований и данным ретроспективного анализа, можно предположить, что одновременный прием ИПН и метотрексата (прежде всего в высоких дозах), может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить T1/2. Тем не менее, специальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ИПН не проводилось.

ЛС, метаболизирующиеся посредством изофермента CYP2C19
В клиническом исследовании в Японии, оценивающем эффект рабепразола у пациентов в зависимости от генотипа CYP2C19 (n=6 в каждой категории генотипа), подавление кислотопродукции было выше у медленных метаболизаторов по сравнению с быстрыми, что может быть связано с более высокой концентрацией рабепразола у медленных метаболизаторов. Различия между медленными и быстрыми метаболизаторами при взаимодействии с другими ЛС, метаболизирующимися при участии CYP2C19, не исследовались.

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой 10 мг, 20 мг: от желтого до светло-желтого цвета, круглые, двояковыпуклой формы, с обеих сторон гладкая поверхность (по 14 шт. в блистерах или контурных ячейковых упаковках, в картонной пачке 1 или 2 блистера или упаковки);

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения, 20 мг. 
По 95 мг препарата (соответствует 20 мг рабепразола натрия) во флаконе из нейтрального стекла типа I (USP), укупоренном бромбутиловой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком с крышкой типа Flip off. Каждый флакон помещен в пачку из картона.