Абраксан
Abraxane
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Інших назв немає
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Немає збігів по групі
Рецепт латинською
Rр.: "Abraxane" 100 mg № 1
D.S. в/в крапельно протягом 30 хв по 1 флакону 1 раз в 3 тиж.
D.S. в/в крапельно протягом 30 хв по 1 флакону 1 раз в 3 тиж.
Фармакологічні властивості
Протипухлинне.
Фармакодинаміка
Механізм дії паклітакселу заснований на його здатності стимулювати збирання мікротрубочок мітотичного веретена з димерних молекул тубуліну і стабілізувати мікротрубочки, пригнічуючи їх деполімеризацію. Це призводить до пригнічення нормальної динамічної реорганізації мікротубулярної мережі в інтерфазі мітозу, а також викликає утворення аномальних скупчень мікротрубочок протягом усього клітинного циклу і появу множинних зіркоподібних скупчень (астерів) у фазі мітозу.
Абраксан містить нанодисперсний паклітаксел, стабілізований альбуміном, з розміром наночастинок приблизно 130 нм, у складі яких паклітаксел знаходиться в некристалічному (аморфному) стані. Після в/в введення наночастинки швидко дисоціюють з утворенням розчинних комплексів паклітакселу, зв'язаного з альбуміном, приблизний розмір яких становить 10 нм. Відомо, що альбумін регулює процеси трансендотеліального переносу компонентів плазми, і в дослідженнях in vitro було продемонстровано, що присутність альбуміну в препараті Абраксан стимулює транспорт паклітакселу через шар клітин ендотелію. Була висловлена гіпотеза про те, що трансендотеліальний транспорт опосередкований транспортером альбуміну gp-60, і відзначається підвищення кумуляції паклітакселу в пухлині внаслідок наявності альбумін-зв'язуючого білка - кислого секретованого білка, багатого цистеїном (SPARC).
Абраксан містить нанодисперсний паклітаксел, стабілізований альбуміном, з розміром наночастинок приблизно 130 нм, у складі яких паклітаксел знаходиться в некристалічному (аморфному) стані. Після в/в введення наночастинки швидко дисоціюють з утворенням розчинних комплексів паклітакселу, зв'язаного з альбуміном, приблизний розмір яких становить 10 нм. Відомо, що альбумін регулює процеси трансендотеліального переносу компонентів плазми, і в дослідженнях in vitro було продемонстровано, що присутність альбуміну в препараті Абраксан стимулює транспорт паклітакселу через шар клітин ендотелію. Була висловлена гіпотеза про те, що трансендотеліальний транспорт опосередкований транспортером альбуміну gp-60, і відзначається підвищення кумуляції паклітакселу в пухлині внаслідок наявності альбумін-зв'язуючого білка - кислого секретованого білка, багатого цистеїном (SPARC).
Фармакокінетика
Фармакокінетика паклітакселу була вивчена в клінічних дослідженнях при 30-хвилинних і 180-хвилинних інфузіях препарату Абраксан у дозах від 80 до 375 мг/м2. Значення AUC для паклітакселу зростали лінійно, від 2653 нг×год/мл до 16 736 нг×год/мл, у діапазоні доз від 80 до 300 мг/м2.
У дослідженні за участю пацієнтів з поширеними солідними пухлинами, параметри фармакокінетики паклітакселу після в/в введення препарату Абраксан у дозі 260 мг/м2 протягом 30 хв порівнювали з параметрами фармакокінетики після введення паклітакселу на основі розчинника в дозі 175 мг/м2 протягом 3 год. Виходячи з результатів аналізу без урахування компартментів, кліренс паклітакселу (43%) і його Vd (53%) були вищі при введенні препарату Абраксан, ніж паклітакселу на основі розчинника. Різниць термінального T1/2 зареєстровано не було.
У ході дослідження багаторазового в/в введення препарату Абраксан у дозі 260 мг/м2 12 пацієнтам внутрішньоіндивідуальна варіабельність значень системної експозиції паклітакселу (AUC) склала 19% (розкид значень = 3.21-27.7%). Ознак кумуляції паклітакселу при проведенні кількох курсів терапії не реєструвалося.
Розподіл
Після введення препарату Абраксан пацієнтам з солідними пухлинами паклітаксел рівномірно розподілявся в клітинах крові і плазмі. Зв'язування з білками плазми - 94%.
Зв'язування паклітакселу з білками оцінювалося методом ультрафільтрації в рамках дослідження порівняння у одного і того ж хворого. Частка вільного паклітакселу була достовірно вищою при застосуванні препарату Абраксан (6.2%), ніж при введенні паклітакселу на основі розчинника (2.3%). Це забезпечувало значно вищі значення експозиції незв'язаної фракції паклітакселу при введенні препарату Абраксан, ніж паклітакселу на основі розчинника, навіть при співставних значеннях загальної експозиції. Цей феномен, ймовірно, обумовлений відсутністю зв'язування паклітакселу з міцелами Cremophor EL, що спостерігається при використанні паклітакселу на основі розчинника. Згідно з опублікованими дослідженнями, в яких in vitro оцінювали зв'язок паклітакселу (в концентраціях від 0.1 до 50 мкг/мл) з білками плазми крові людини, присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливало на зв'язок паклітакселу з білками плазми крові.
Зважаючи на результати популяційного аналізу фармакокінетики даних, загальний Vd становить приблизно 1741 л, що вказує на інтенсивний внесудинний розподіл і/або зв'язування паклітакселу з білками тканини.
Метаболізм і виведення
У дослідженнях in vitro з використанням мікросом печінки і зрізів тканин людини було показано, що паклітаксел метаболізується переважно з утворенням 6α-гідроксипаклітакселу, а також двох додаткових метаболітів, присутніх у менших кількостях (3'-n-гідроксипаклітакселу і 6α-3'-n-дигідроксипаклітакселу). Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується ізоферментами системи цитохрому CYP2C8, CYP3A4, і спільно CYP2C8 і CYP3A4 відповідно.
У пацієнтів з метастатичним раком молочної залози після в/в крапельного введення препарату Абраксан протягом 30 хв у дозі 260 мг/м2 середня кумулятивна екскреція з сечею незміненого активного речовини відповідала 4% від загальної введеної дози препарату; менше 1% від введеної дози припадало на виділювані з сечею метаболіти 6α-гідроксипаклітакселу і 3'-n-гідроксипаклітакселу, що свідчить про значний позанирковий кліренс препарату. Паклітаксел переважно елімінується шляхом печінкового метаболізму і екскреції з жовчю.
При введенні препарату в терапевтичній дозі від 80 до 300 мг/м2, середній плазмовий кліренс паклітакселу варіює від 13 до 30 л/год/м2, а середній термінальний T1/2 коливається від 13 до 27 год.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Порушення функції печінки. Результати проведених клінічних досліджень продемонстрували, що печінкова недостатність легкої ступені (загальний білірубін >1 до ≤1.5×ВГН) не мала клінічно значущого впливу на параметри фармакокінетики паклітакселу. У пацієнтів з печінковою недостатністю середньої ступені тяжкості (загальний білірубін >1.5 до ≤3×ВГН) і важкої ступені (загальний білірубін >3 до ≤5×ВГН) відзначено зниження максимальної швидкості елімінації паклітакселу на 22-26% і збільшення середнього значення AUC паклітакселу приблизно на 20%. Печінкова недостатність не впливала на середнє значення Cmax паклітакселу. Крім того, елімінація паклітакселу обернено пропорційно корелювала з показниками загального білірубіну, і прямо пропорційно - з показниками концентрації альбуміну в плазмі крові.
Фармакокінетичне/фармакодинамічне моделювання показало відсутність кореляції між функцією печінки (за даними вихідної концентрації альбуміну або загального білірубіну) і нейтропенією з урахуванням експозиції препарату Абраксан.
Фармакокінетичний аналіз не проводили у пацієнтів з загальним білірубіном >5×ВГН або пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози.
Порушення функції нирок. Ниркова недостатність легкої або середньої ступені (КК від ≥30 до <90 мл/хв) не мала клінічно значущого впливу на максимальну швидкість елімінації і системну експозицію (AUC і Cmax) паклітакселу. Недостатньо даних фармакокінетичного аналізу для пацієнтів з нирковою недостатністю важкої ступені, і відсутні дані для пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності.
Пацієнти похилого віку. У популяційний аналіз фармакокінетики препарату Абраксан були включені дані пацієнтів у віці від 24 до 85 років. Результати його показали, що вік не має суттєвого впливу на максимальну швидкість елімінації і системну експозицію (AUC і Cmax) паклітакселу.
Фармакокінетичне/фармакодинамічне моделювання з використанням даних 125 пацієнтів з поширеними солідними пухлинами показало, що пацієнти у віці ≥65 років можуть бути в більшій мірі схильні до розвитку нейтропенії протягом першого циклу терапії, хоча вік не впливав на експозицію паклітакселу в плазмі.
Інші внутрішні фактори. Популяційний аналіз фармакокінетики препарату Абраксан продемонстрував, що стать, раса (монголоїдна в порівнянні з європеоїдною) і тип солідних пухлин не мають клінічно значущого впливу на системну експозицію (AUC і Cmax) паклітакселу. AUC паклітакселу у пацієнтів з масою тіла 50 кг приблизно на 25% нижче, ніж у пацієнтів з масою тіла 75 кг. Клінічна значущість цих даних невідома.
У дослідженні за участю пацієнтів з поширеними солідними пухлинами, параметри фармакокінетики паклітакселу після в/в введення препарату Абраксан у дозі 260 мг/м2 протягом 30 хв порівнювали з параметрами фармакокінетики після введення паклітакселу на основі розчинника в дозі 175 мг/м2 протягом 3 год. Виходячи з результатів аналізу без урахування компартментів, кліренс паклітакселу (43%) і його Vd (53%) були вищі при введенні препарату Абраксан, ніж паклітакселу на основі розчинника. Різниць термінального T1/2 зареєстровано не було.
У ході дослідження багаторазового в/в введення препарату Абраксан у дозі 260 мг/м2 12 пацієнтам внутрішньоіндивідуальна варіабельність значень системної експозиції паклітакселу (AUC) склала 19% (розкид значень = 3.21-27.7%). Ознак кумуляції паклітакселу при проведенні кількох курсів терапії не реєструвалося.
Розподіл
Після введення препарату Абраксан пацієнтам з солідними пухлинами паклітаксел рівномірно розподілявся в клітинах крові і плазмі. Зв'язування з білками плазми - 94%.
Зв'язування паклітакселу з білками оцінювалося методом ультрафільтрації в рамках дослідження порівняння у одного і того ж хворого. Частка вільного паклітакселу була достовірно вищою при застосуванні препарату Абраксан (6.2%), ніж при введенні паклітакселу на основі розчинника (2.3%). Це забезпечувало значно вищі значення експозиції незв'язаної фракції паклітакселу при введенні препарату Абраксан, ніж паклітакселу на основі розчинника, навіть при співставних значеннях загальної експозиції. Цей феномен, ймовірно, обумовлений відсутністю зв'язування паклітакселу з міцелами Cremophor EL, що спостерігається при використанні паклітакселу на основі розчинника. Згідно з опублікованими дослідженнями, в яких in vitro оцінювали зв'язок паклітакселу (в концентраціях від 0.1 до 50 мкг/мл) з білками плазми крові людини, присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливало на зв'язок паклітакселу з білками плазми крові.
Зважаючи на результати популяційного аналізу фармакокінетики даних, загальний Vd становить приблизно 1741 л, що вказує на інтенсивний внесудинний розподіл і/або зв'язування паклітакселу з білками тканини.
Метаболізм і виведення
У дослідженнях in vitro з використанням мікросом печінки і зрізів тканин людини було показано, що паклітаксел метаболізується переважно з утворенням 6α-гідроксипаклітакселу, а також двох додаткових метаболітів, присутніх у менших кількостях (3'-n-гідроксипаклітакселу і 6α-3'-n-дигідроксипаклітакселу). Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується ізоферментами системи цитохрому CYP2C8, CYP3A4, і спільно CYP2C8 і CYP3A4 відповідно.
У пацієнтів з метастатичним раком молочної залози після в/в крапельного введення препарату Абраксан протягом 30 хв у дозі 260 мг/м2 середня кумулятивна екскреція з сечею незміненого активного речовини відповідала 4% від загальної введеної дози препарату; менше 1% від введеної дози припадало на виділювані з сечею метаболіти 6α-гідроксипаклітакселу і 3'-n-гідроксипаклітакселу, що свідчить про значний позанирковий кліренс препарату. Паклітаксел переважно елімінується шляхом печінкового метаболізму і екскреції з жовчю.
При введенні препарату в терапевтичній дозі від 80 до 300 мг/м2, середній плазмовий кліренс паклітакселу варіює від 13 до 30 л/год/м2, а середній термінальний T1/2 коливається від 13 до 27 год.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Порушення функції печінки. Результати проведених клінічних досліджень продемонстрували, що печінкова недостатність легкої ступені (загальний білірубін >1 до ≤1.5×ВГН) не мала клінічно значущого впливу на параметри фармакокінетики паклітакселу. У пацієнтів з печінковою недостатністю середньої ступені тяжкості (загальний білірубін >1.5 до ≤3×ВГН) і важкої ступені (загальний білірубін >3 до ≤5×ВГН) відзначено зниження максимальної швидкості елімінації паклітакселу на 22-26% і збільшення середнього значення AUC паклітакселу приблизно на 20%. Печінкова недостатність не впливала на середнє значення Cmax паклітакселу. Крім того, елімінація паклітакселу обернено пропорційно корелювала з показниками загального білірубіну, і прямо пропорційно - з показниками концентрації альбуміну в плазмі крові.
Фармакокінетичне/фармакодинамічне моделювання показало відсутність кореляції між функцією печінки (за даними вихідної концентрації альбуміну або загального білірубіну) і нейтропенією з урахуванням експозиції препарату Абраксан.
Фармакокінетичний аналіз не проводили у пацієнтів з загальним білірубіном >5×ВГН або пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози.
Порушення функції нирок. Ниркова недостатність легкої або середньої ступені (КК від ≥30 до <90 мл/хв) не мала клінічно значущого впливу на максимальну швидкість елімінації і системну експозицію (AUC і Cmax) паклітакселу. Недостатньо даних фармакокінетичного аналізу для пацієнтів з нирковою недостатністю важкої ступені, і відсутні дані для пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності.
Пацієнти похилого віку. У популяційний аналіз фармакокінетики препарату Абраксан були включені дані пацієнтів у віці від 24 до 85 років. Результати його показали, що вік не має суттєвого впливу на максимальну швидкість елімінації і системну експозицію (AUC і Cmax) паклітакселу.
Фармакокінетичне/фармакодинамічне моделювання з використанням даних 125 пацієнтів з поширеними солідними пухлинами показало, що пацієнти у віці ≥65 років можуть бути в більшій мірі схильні до розвитку нейтропенії протягом першого циклу терапії, хоча вік не впливав на експозицію паклітакселу в плазмі.
Інші внутрішні фактори. Популяційний аналіз фармакокінетики препарату Абраксан продемонстрував, що стать, раса (монголоїдна в порівнянні з європеоїдною) і тип солідних пухлин не мають клінічно значущого впливу на системну експозицію (AUC і Cmax) паклітакселу. AUC паклітакселу у пацієнтів з масою тіла 50 кг приблизно на 25% нижче, ніж у пацієнтів з масою тіла 75 кг. Клінічна значущість цих даних невідома.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Препарат Абраксан слід вводити тільки під наглядом кваліфікованого онколога у відділеннях, призначених для лікування цитотоксичними препаратами. Він не повинен замінюватися або застосовуватися разом з іншими лікарськими формами паклітакселу.
Рак молочної залози. Препарат Абраксан вводять в/в крапельно протягом 30 хв у дозі 260 мг/м2 1 раз в 3 тиж.
Зміна дози препарату при лікуванні раку молочної залози
При розвитку важкої нейтропенії (число нейтрофілів менше 500/мкл протягом 1 тиж або більше) або важкої сенсорної нейропатії необхідно знизити дозу препарату Абраксан до 220 мг/м2 при проведенні всіх наступних курсів терапії. При повторному розвитку важкої форми нейтропенії або важкої сенсорної нейропатії необхідно знизити дозу до 180 мг/м2.
Препарат Абраксан не слід застосовувати, поки кількість нейтрофілів не відновиться до рівня вище 1500/мкл, а кількість тромбоцитів — до рівня вище 100000/мкл. У пацієнтів з сенсорною нейропатією 3-го ступеня слід призупинити лікування до зменшення вираженості нейропатії до 1-го або 2-го ступеня з подальшим зниженням дози препарату Абраксан для всіх наступних курсів терапії.
Аденокарцинома підшлункової залози. Препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном вводять в/в. Препарат Абраксан у дозі 125 мг/м2 вводять протягом 30 хв у 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу. Гемцитабін у рекомендованій дозі 1000 мг/м2 вводять протягом 30 хв відразу ж після завершення введення препарату Абраксан у 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу.
Підготовка препарату до в/в введення
Відновлена суспензія препарату Абраксан вводиться в/в за допомогою інфузійної системи з вбудованим фільтром, що має діаметр пор 15 мкм.
З дотриманням вимог асептики приготувати суспензію для інфузії наступним чином.
1. Зняти з флакона захисний ковпачок, протерти пробку спиртовим розчином.
2. За допомогою стерильного шприца повільно (протягом як мінімум 1 хв) ввести у флакон 20 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій. Голку шприца слід направити таким чином, щоб розчин стікав по внутрішній стінці флакона.
3. Для запобігання піноутворення уникати потрапляння розчину 0,9% розчину натрію хлориду безпосередньо на ліофілізат.
4. Після того як весь розчин натрію хлориду буде введений у флакон, залишити його не менше ніж на 5 хв для рівномірного вбирання розчину ліофілізатом.
5. Обережно обертаючи і/або перевертаючи флакон протягом не менше 2 хв, досягти повного і рівномірного розподілу ліофілізату в об'ємі введеного розчину натрію хлориду з утворенням однорідної суспензії. Не допускати піноутворення.
6. При утворенні піни або агломератів залишити флакон як мінімум на 15 хв до повного осідання піни. У разі необхідності повторити вищеописану процедуру до повного зникнення агломератів.
7. Готовий до застосування препарат являє собою однорідну напівпрозору суспензію білого або білого з жовтуватим відтінком кольору без видимих механічних включень. Допускається деяке осідання відновленої суспензії. При наявності осаду перед введенням препарату слід знову, обережно перевертаючи флакон, досягти однорідності суспензії. Перед введенням необхідно оглянути суспензію на предмет наявності в ній будь-яких видимих механічних частинок. Якщо такі частинки виявлені, не допускається введення відновленої суспензії.
8. Кожен мл отриманої суспензії містить 5 мг альбумінстабілізованого нанодисперсного паклітакселу (перед введенням додаткове розведення не потрібне). Загальний об'єм суспензії для інфузії розраховують наступним чином:
Об'єм інфузії, мл = загальна доза (мг)/5 (мг/мл).
9. Готову суспензію препарату Абраксан у необхідному об'ємі, що відповідає розрахованій дозі препарату, перенести в порожній стерильний інфузійний пакет з ПВХ або не містить ПВХ. Застосування для відновлення і введення препарату Абраксан пристроїв медичного призначення (зокрема шприців і пакетів для інфузії), у виробництві яких в якості змащувальної речовини використовується силіконове масло, може призводити до утворення білкових ниток. У зв'язку з цим, для усунення можливості потрапляння таких білкових ниток в кровотік, інфузію препарату Абраксан слід проводити з застосуванням вбудованого фільтра з розміром пор 15 мкм. Такий фільтр видаляє зазначені частинки, не змінюючи фізичних і хімічних характеристик відновленої суспензії препарату. Застосування фільтра з розміром пор менше 15 мкм може призводити до його засмічення і блокування. Зважаючи на можливість потрапляння препарату в околосудинні тканини, необхідно ретельно контролювати процес введення препарату, своєчасно виявляючи можливі симптоми інфільтрації в місці в/в ін'єкції. Обмеження часу введення препарату Абраксан до 30 хв відповідно до рекомендацій зменшує ймовірність розвитку небажаних реакцій в місці інфузії.
Зберігання готової суспензії у флаконах
Застосовувати відразу після розведення, при необхідності готову суспензію можна зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C не більше 8 год. Зберігати в захищеному від яскравого світла місці. Утилізувати невикористаний препарат згідно з локальними вимогами.
Зберігання готової суспензії в інфузійних пакетах
Готовий для введення препарат слід застосовувати відразу після розведення. У разі необхідності, готову суспензію в інфузійному пакеті можна зберігати при кімнатній температурі (не вище 25 °C) в умовах звичайного освітлення і застосовувати не пізніше ніж через 8 год після розведення.
Рак молочної залози. Препарат Абраксан вводять в/в крапельно протягом 30 хв у дозі 260 мг/м2 1 раз в 3 тиж.
Зміна дози препарату при лікуванні раку молочної залози
При розвитку важкої нейтропенії (число нейтрофілів менше 500/мкл протягом 1 тиж або більше) або важкої сенсорної нейропатії необхідно знизити дозу препарату Абраксан до 220 мг/м2 при проведенні всіх наступних курсів терапії. При повторному розвитку важкої форми нейтропенії або важкої сенсорної нейропатії необхідно знизити дозу до 180 мг/м2.
Препарат Абраксан не слід застосовувати, поки кількість нейтрофілів не відновиться до рівня вище 1500/мкл, а кількість тромбоцитів — до рівня вище 100000/мкл. У пацієнтів з сенсорною нейропатією 3-го ступеня слід призупинити лікування до зменшення вираженості нейропатії до 1-го або 2-го ступеня з подальшим зниженням дози препарату Абраксан для всіх наступних курсів терапії.
Аденокарцинома підшлункової залози. Препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном вводять в/в. Препарат Абраксан у дозі 125 мг/м2 вводять протягом 30 хв у 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу. Гемцитабін у рекомендованій дозі 1000 мг/м2 вводять протягом 30 хв відразу ж після завершення введення препарату Абраксан у 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу.
Підготовка препарату до в/в введення
Відновлена суспензія препарату Абраксан вводиться в/в за допомогою інфузійної системи з вбудованим фільтром, що має діаметр пор 15 мкм.
З дотриманням вимог асептики приготувати суспензію для інфузії наступним чином.
1. Зняти з флакона захисний ковпачок, протерти пробку спиртовим розчином.
2. За допомогою стерильного шприца повільно (протягом як мінімум 1 хв) ввести у флакон 20 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій. Голку шприца слід направити таким чином, щоб розчин стікав по внутрішній стінці флакона.
3. Для запобігання піноутворення уникати потрапляння розчину 0,9% розчину натрію хлориду безпосередньо на ліофілізат.
4. Після того як весь розчин натрію хлориду буде введений у флакон, залишити його не менше ніж на 5 хв для рівномірного вбирання розчину ліофілізатом.
5. Обережно обертаючи і/або перевертаючи флакон протягом не менше 2 хв, досягти повного і рівномірного розподілу ліофілізату в об'ємі введеного розчину натрію хлориду з утворенням однорідної суспензії. Не допускати піноутворення.
6. При утворенні піни або агломератів залишити флакон як мінімум на 15 хв до повного осідання піни. У разі необхідності повторити вищеописану процедуру до повного зникнення агломератів.
7. Готовий до застосування препарат являє собою однорідну напівпрозору суспензію білого або білого з жовтуватим відтінком кольору без видимих механічних включень. Допускається деяке осідання відновленої суспензії. При наявності осаду перед введенням препарату слід знову, обережно перевертаючи флакон, досягти однорідності суспензії. Перед введенням необхідно оглянути суспензію на предмет наявності в ній будь-яких видимих механічних частинок. Якщо такі частинки виявлені, не допускається введення відновленої суспензії.
8. Кожен мл отриманої суспензії містить 5 мг альбумінстабілізованого нанодисперсного паклітакселу (перед введенням додаткове розведення не потрібне). Загальний об'єм суспензії для інфузії розраховують наступним чином:
Об'єм інфузії, мл = загальна доза (мг)/5 (мг/мл).
9. Готову суспензію препарату Абраксан у необхідному об'ємі, що відповідає розрахованій дозі препарату, перенести в порожній стерильний інфузійний пакет з ПВХ або не містить ПВХ. Застосування для відновлення і введення препарату Абраксан пристроїв медичного призначення (зокрема шприців і пакетів для інфузії), у виробництві яких в якості змащувальної речовини використовується силіконове масло, може призводити до утворення білкових ниток. У зв'язку з цим, для усунення можливості потрапляння таких білкових ниток в кровотік, інфузію препарату Абраксан слід проводити з застосуванням вбудованого фільтра з розміром пор 15 мкм. Такий фільтр видаляє зазначені частинки, не змінюючи фізичних і хімічних характеристик відновленої суспензії препарату. Застосування фільтра з розміром пор менше 15 мкм може призводити до його засмічення і блокування. Зважаючи на можливість потрапляння препарату в околосудинні тканини, необхідно ретельно контролювати процес введення препарату, своєчасно виявляючи можливі симптоми інфільтрації в місці в/в ін'єкції. Обмеження часу введення препарату Абраксан до 30 хв відповідно до рекомендацій зменшує ймовірність розвитку небажаних реакцій в місці інфузії.
Зберігання готової суспензії у флаконах
Застосовувати відразу після розведення, при необхідності готову суспензію можна зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C не більше 8 год. Зберігати в захищеному від яскравого світла місці. Утилізувати невикористаний препарат згідно з локальними вимогами.
Зберігання готової суспензії в інфузійних пакетах
Готовий для введення препарат слід застосовувати відразу після розведення. У разі необхідності, готову суспензію в інфузійному пакеті можна зберігати при кімнатній температурі (не вище 25 °C) в умовах звичайного освітлення і застосовувати не пізніше ніж через 8 год після розведення.
Для дітей:
Безпека і ефективність препарату Абраксан у дітей і підлітків у віці до 18 років не вивчали. Дані по застосуванню препарату Абраксан у хворих дитячого віку при раку молочної залози або аденокарциномі підшлункової залози відсутні.
Показання
- терапія другої і наступних ліній у хворих метастатичним раком молочної залози, рефрактерним до стандартної антрациклін-вмісної комбінованої хіміотерапії (або при наявності протипоказань), а також при рецидиві захворювання протягом 6 міс після завершення ад'ювантної хіміотерапії;
- терапія першої лінії у дорослих пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози в комбінації з гемцитабіном.
- терапія першої лінії у дорослих пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози в комбінації з гемцитабіном.
Протипоказання
- гіперчутливість (до паклітакселу і альбуміну людини);
- нейтропенія (менше 1500/мкл);
- важкі порушення функції печінки;
- вагітність;
- період лактації;
- дитячий вік до 18 років (відсутність достатніх даних по безпеці і ефективності).
З обережністю: пригнічення кістковомозкового кровотворення (в т.ч. після хіміо- або променевої терапії), легкі і середньої тяжкості порушення функції печінки, захворювання серця і легень; попередня терапія антрациклінами, нейропатія, гострі інфекційні захворювання.
- нейтропенія (менше 1500/мкл);
- важкі порушення функції печінки;
- вагітність;
- період лактації;
- дитячий вік до 18 років (відсутність достатніх даних по безпеці і ефективності).
З обережністю: пригнічення кістковомозкового кровотворення (в т.ч. після хіміо- або променевої терапії), легкі і середньої тяжкості порушення функції печінки, захворювання серця і легень; попередня терапія антрациклінами, нейропатія, гострі інфекційні захворювання.
Особливі вказівки
Абраксан слід вводити тільки під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами, і при наявності умов, необхідних для купірування можливих ускладнень.
Абраксан не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, крім перерахованих у розділі "Підготовка препарату до в/в введення".
Гіперчутливість
У рідкісних випадках відзначалися важкі реакції гіперчутливості, в т.ч. дуже рідко - анафілактичні реакції з летальним результатом. При появі у пацієнта симптомів гіперчутливості, лікування препаратом має бути негайно припинено без подальшого відновлення. Пацієнту слід призначити симптоматичну терапію.
Гематологічна токсичність
Пригнічення функції кісткового мозку (головним чином, нейтропенія) під час лікування препаратом Абраксан® спостерігається часто. Нейтропенія носить дозозалежний характер і є основним фактором, що обмежує дозу препарату.
Під час лікування препаратом Абраксан необхідний регулярний контроль картини периферичної крові.
Повторні курси лікування препаратом Абраксан слід проводити тільки при відновленні числа нейтрофілів вище 1500/мм3, а тромбоцитів - вище 100 000/мм3.
Нейропатія
При лікуванні препаратом Абраксан часто розвивається сенсорна нейропатія, хоча її важкі форми діагностуються нечасто. У разі сенсорної нейропатії 1 або 2 ступеня тяжкості, як правило, не потрібно зниження дози препарату. При розвитку вираженої сенсорної нейропатії (3 ступеня тяжкості) на тлі монотерапії препаратом Абраксан слід призупинити лікування до полегшення симптомів до 1-2 ступеня і знизити дозу препарату Абраксан при проведенні всіх наступних курсів. При розвитку сенсорної нейропатії ≥3 ступеня на тлі комбінованої терапії препаратом Абраксан і гемцитабіном, необхідно відкласти введення препарату Абраксан, продовживши терапію гемцитабіном у незмінній дозі. Терапію препаратом Абраксан у зниженій дозі відновлюють після зменшення вираженості периферичної нейропатії до 0 або 1 ступеня.
Сепсис
Сепсис був зареєстрований у 5% пацієнтів, які отримували препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном, незалежно від наявності у них нейтропенії. Ускладнення раку підшлункової залози, зокрема обструкція жовчовивідних шляхів і наявність біліарного стента, були основними факторами ризику розвитку сепсису. При підвищенні у пацієнта температури тіла (незалежно від кількості нейтрофілів) необхідно почати терапію антибіотиками широкого спектра дії. При розвитку фебрильної нейтропенії слід відкласти введення препарату Абраксан і гемцитабіну до нормалізації температури тіла і відновлення абсолютної кількості нейтрофілів ≥1500 клітин/мм3, а потім відновити лікування обома препаратами у зниженій дозі.
Пневмоніт
Пневмоніт був зареєстрований у 1% пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Абраксан, і у 4% пацієнтів, які отримували препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном. Необхідно ретельне спостереження за пацієнтами для своєчасного виявлення ознак і симптомів пневмоніту. Після виключення інфекційної етіології захворювання і підтвердження діагнозу пневмоніту необхідно скасувати лікування препаратом Абраксан і гемцитабіном (без можливості його відновлення), і негайно почати відповідні лікувальні і підтримуючі заходи.
Гепатотоксичність
Оскільки у пацієнтів з порушеннями функції печінки ймовірність прояву токсичності паклітакселу збільшується, препарат Абраксан слід застосовувати у них з обережністю. У зв'язку з більш високим ризиком розвитку токсичних реакцій, особливо мієлосупресії, у пацієнтів з порушенням функції печінки необхідно постійно контролювати картину крові.
Препарат Абраксан не слід застосовувати у пацієнтів, у яких концентрація білірубіну >5×ВГН або АСТ >10×ВГН. Крім того, препарат Абраксан не рекомендується застосовувати у пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози при наявності у них печінкової недостатності середньої і важкої ступені тяжкості (загальний білірубін >1.5×ВГН і АСТ ≤10×ВГН).
Кардіотоксичність
У пацієнтів, які отримують Абраксан, були зареєстровані поодинокі випадки застійної серцевої недостатності і лівошлуночкової дисфункції. При цьому у більшості пацієнтів в анамнезі відзначалися захворювання серця або застосування кардіотоксичних засобів, таких як антрацикліни. Таким чином, пацієнти, які отримують Абраксан, повинні знаходитися під постійним наглядом лікаря для контролю за станом серця.
Метастази в ЦНС
Ефективність і безпека препарату Абраксан у пацієнтів з метастазами в ЦНС не визначена. Зазвичай метастази в ЦНС погано контролюються системною хіміотерапією.
Шлунково-кишкові симптоми
При появі на тлі лікування препаратом Абраксан нудоти, блювоти і діареї у пацієнтів можна застосовувати стандартні протиблювотні і протидіарейні засоби.
Пацієнти похилого віку (старше 75 років)
У пацієнтів у віці 75 років і старше не відзначено переваг комбінованої терапії препаратом Абраксан і гемцитабіном у порівнянні з монотерапією гемцитабіном. У пацієнтів дуже похилого віку (≥75 років) на тлі терапії комбінацією препарату Абраксан і гемцитабіну відзначалося підвищення частоти серйозних НЛР, а також НЛР, що призводили до дострокового завершення терапії, в т.ч. гематологічної токсичності, периферичної невропатії, зниження апетиту і дегідратації. Пацієнти з аденокарциномою підшлункової залози у віці ≥75 років повинні знаходитися під ретельним наглядом для оцінки переносимості комбінованої терапії препаратом Абраксан і гемцитабіном. При цьому особливу увагу слід приділяти їх загальному стану, супутнім захворюванням і підвищеному ризику інфекцій.
Інше
Беручи до уваги обмеженість наявних даних, не виявлено явної переваги комбінованої терапії препаратом Абраксан і гемцитабіном у вигляді збільшення тривалості загальної виживаності у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози з нормальними значеннями CA 19-9 до початку лікування.
Не слід додавати ерлотиніб до комбінації препарату Абраксан і гемцитабіну.
Допоміжні речовини
Після відновлення 1 мл препарату Абраксан містить 0.183 ммоль або 4.2 мг натрію. Це слід мати на увазі пацієнтам, які дотримуються дієти з обмеженням споживання натрію.
Препарат Абраксан являє собою альбумін-стабілізований нанодисперсний паклітаксел, фармакологічні властивості якого можуть значно відрізнятися від властивостей інших препаратів паклітакселу. Не застосовувати разом і не замінювати іншими лікарськими формами паклітакселу.
Концентрація готової суспензії становить 5 мг/мл, перед введенням не розбавляти.
Застереження
При роботі з препаратом Абраксан слід дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами і правил їх знищення. Підготовкою препарату для введення повинен займатися спеціально навчений персонал в обладнаному для цього приміщенні з дотриманням асептичних умов. Рекомендується користуватися захисними рукавичками, окулярами і захисним одягом. Слід уникати контакту препарату з шкірою і слизовими оболонками. При попаданні препарату на шкіру, уражену ділянку слід негайно ретельно промити водою з милом. При цьому можуть виникнути відчуття поколювання/печіння і почервоніння шкіри. При попаданні препарату Абраксан на слизові оболонки слід ретельно промити уражену ділянку водою. Вдихання паклітакселу може викликати задишку, біль у грудях, відчуття печіння в очах, біль у горлі і нудоту.
Вагітні співробітниці не повинні працювати з препаратом Абраксан.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Абраксан має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами. В той же час, Абраксан здатний викликати побічні реакції, зокрема втомлюваність (дуже часто) і запаморочення (часто), які можуть впливати на здатність пацієнтів керувати транспортними засобами і механізмами. Пацієнтам слід рекомендувати утримуватися від керування транспортними засобами і механізмами при розвитку втомлюваності або запаморочення.
Абраксан не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, крім перерахованих у розділі "Підготовка препарату до в/в введення".
Гіперчутливість
У рідкісних випадках відзначалися важкі реакції гіперчутливості, в т.ч. дуже рідко - анафілактичні реакції з летальним результатом. При появі у пацієнта симптомів гіперчутливості, лікування препаратом має бути негайно припинено без подальшого відновлення. Пацієнту слід призначити симптоматичну терапію.
Гематологічна токсичність
Пригнічення функції кісткового мозку (головним чином, нейтропенія) під час лікування препаратом Абраксан® спостерігається часто. Нейтропенія носить дозозалежний характер і є основним фактором, що обмежує дозу препарату.
Під час лікування препаратом Абраксан необхідний регулярний контроль картини периферичної крові.
Повторні курси лікування препаратом Абраксан слід проводити тільки при відновленні числа нейтрофілів вище 1500/мм3, а тромбоцитів - вище 100 000/мм3.
Нейропатія
При лікуванні препаратом Абраксан часто розвивається сенсорна нейропатія, хоча її важкі форми діагностуються нечасто. У разі сенсорної нейропатії 1 або 2 ступеня тяжкості, як правило, не потрібно зниження дози препарату. При розвитку вираженої сенсорної нейропатії (3 ступеня тяжкості) на тлі монотерапії препаратом Абраксан слід призупинити лікування до полегшення симптомів до 1-2 ступеня і знизити дозу препарату Абраксан при проведенні всіх наступних курсів. При розвитку сенсорної нейропатії ≥3 ступеня на тлі комбінованої терапії препаратом Абраксан і гемцитабіном, необхідно відкласти введення препарату Абраксан, продовживши терапію гемцитабіном у незмінній дозі. Терапію препаратом Абраксан у зниженій дозі відновлюють після зменшення вираженості периферичної нейропатії до 0 або 1 ступеня.
Сепсис
Сепсис був зареєстрований у 5% пацієнтів, які отримували препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном, незалежно від наявності у них нейтропенії. Ускладнення раку підшлункової залози, зокрема обструкція жовчовивідних шляхів і наявність біліарного стента, були основними факторами ризику розвитку сепсису. При підвищенні у пацієнта температури тіла (незалежно від кількості нейтрофілів) необхідно почати терапію антибіотиками широкого спектра дії. При розвитку фебрильної нейтропенії слід відкласти введення препарату Абраксан і гемцитабіну до нормалізації температури тіла і відновлення абсолютної кількості нейтрофілів ≥1500 клітин/мм3, а потім відновити лікування обома препаратами у зниженій дозі.
Пневмоніт
Пневмоніт був зареєстрований у 1% пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Абраксан, і у 4% пацієнтів, які отримували препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном. Необхідно ретельне спостереження за пацієнтами для своєчасного виявлення ознак і симптомів пневмоніту. Після виключення інфекційної етіології захворювання і підтвердження діагнозу пневмоніту необхідно скасувати лікування препаратом Абраксан і гемцитабіном (без можливості його відновлення), і негайно почати відповідні лікувальні і підтримуючі заходи.
Гепатотоксичність
Оскільки у пацієнтів з порушеннями функції печінки ймовірність прояву токсичності паклітакселу збільшується, препарат Абраксан слід застосовувати у них з обережністю. У зв'язку з більш високим ризиком розвитку токсичних реакцій, особливо мієлосупресії, у пацієнтів з порушенням функції печінки необхідно постійно контролювати картину крові.
Препарат Абраксан не слід застосовувати у пацієнтів, у яких концентрація білірубіну >5×ВГН або АСТ >10×ВГН. Крім того, препарат Абраксан не рекомендується застосовувати у пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози при наявності у них печінкової недостатності середньої і важкої ступені тяжкості (загальний білірубін >1.5×ВГН і АСТ ≤10×ВГН).
Кардіотоксичність
У пацієнтів, які отримують Абраксан, були зареєстровані поодинокі випадки застійної серцевої недостатності і лівошлуночкової дисфункції. При цьому у більшості пацієнтів в анамнезі відзначалися захворювання серця або застосування кардіотоксичних засобів, таких як антрацикліни. Таким чином, пацієнти, які отримують Абраксан, повинні знаходитися під постійним наглядом лікаря для контролю за станом серця.
Метастази в ЦНС
Ефективність і безпека препарату Абраксан у пацієнтів з метастазами в ЦНС не визначена. Зазвичай метастази в ЦНС погано контролюються системною хіміотерапією.
Шлунково-кишкові симптоми
При появі на тлі лікування препаратом Абраксан нудоти, блювоти і діареї у пацієнтів можна застосовувати стандартні протиблювотні і протидіарейні засоби.
Пацієнти похилого віку (старше 75 років)
У пацієнтів у віці 75 років і старше не відзначено переваг комбінованої терапії препаратом Абраксан і гемцитабіном у порівнянні з монотерапією гемцитабіном. У пацієнтів дуже похилого віку (≥75 років) на тлі терапії комбінацією препарату Абраксан і гемцитабіну відзначалося підвищення частоти серйозних НЛР, а також НЛР, що призводили до дострокового завершення терапії, в т.ч. гематологічної токсичності, периферичної невропатії, зниження апетиту і дегідратації. Пацієнти з аденокарциномою підшлункової залози у віці ≥75 років повинні знаходитися під ретельним наглядом для оцінки переносимості комбінованої терапії препаратом Абраксан і гемцитабіном. При цьому особливу увагу слід приділяти їх загальному стану, супутнім захворюванням і підвищеному ризику інфекцій.
Інше
Беручи до уваги обмеженість наявних даних, не виявлено явної переваги комбінованої терапії препаратом Абраксан і гемцитабіном у вигляді збільшення тривалості загальної виживаності у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози з нормальними значеннями CA 19-9 до початку лікування.
Не слід додавати ерлотиніб до комбінації препарату Абраксан і гемцитабіну.
Допоміжні речовини
Після відновлення 1 мл препарату Абраксан містить 0.183 ммоль або 4.2 мг натрію. Це слід мати на увазі пацієнтам, які дотримуються дієти з обмеженням споживання натрію.
Препарат Абраксан являє собою альбумін-стабілізований нанодисперсний паклітаксел, фармакологічні властивості якого можуть значно відрізнятися від властивостей інших препаратів паклітакселу. Не застосовувати разом і не замінювати іншими лікарськими формами паклітакселу.
Концентрація готової суспензії становить 5 мг/мл, перед введенням не розбавляти.
Застереження
При роботі з препаратом Абраксан слід дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами і правил їх знищення. Підготовкою препарату для введення повинен займатися спеціально навчений персонал в обладнаному для цього приміщенні з дотриманням асептичних умов. Рекомендується користуватися захисними рукавичками, окулярами і захисним одягом. Слід уникати контакту препарату з шкірою і слизовими оболонками. При попаданні препарату на шкіру, уражену ділянку слід негайно ретельно промити водою з милом. При цьому можуть виникнути відчуття поколювання/печіння і почервоніння шкіри. При попаданні препарату Абраксан на слизові оболонки слід ретельно промити уражену ділянку водою. Вдихання паклітакселу може викликати задишку, біль у грудях, відчуття печіння в очах, біль у горлі і нудоту.
Вагітні співробітниці не повинні працювати з препаратом Абраксан.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Абраксан має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами. В той же час, Абраксан здатний викликати побічні реакції, зокрема втомлюваність (дуже часто) і запаморочення (часто), які можуть впливати на здатність пацієнтів керувати транспортними засобами і механізмами. Пацієнтам слід рекомендувати утримуватися від керування транспортними засобами і механізмами при розвитку втомлюваності або запаморочення.
Побічні ефекти
Найбільш частими і клінічно значущими НЛР, що розвиваються на тлі застосування препарату Абраксан, були нейтропенія, периферична нейропатія, артралгія/міалгія і порушення з боку ШКТ.
Нижче описані НЛР, зареєстровані на тлі лікування препаратом Абраксан - у якості монотерапії і в комбінації з гемцитабіном - за всіма можливими показаннями.
Визначення частоти НЛР: дуже часто (≥1/10), часто (
Нижче описані НЛР, зареєстровані на тлі лікування препаратом Абраксан - у якості монотерапії і в комбінації з гемцитабіном - за всіма можливими показаннями.
Визначення частоти НЛР: дуже часто (≥1/10), часто (
Передозування
Специфічний антидот паклітакселу невідомий. У разі передозування препарату Абраксан проводять симптоматичне лікування і ретельне спостереження за пацієнтом.
Лікування має бути спрямоване на основні прогнозовані ускладнення (мієлосупресію, мукозит і периферичну нейропатію).
Лікування має бути спрямоване на основні прогнозовані ускладнення (мієлосупресію, мукозит і периферичну нейропатію).
Лікарняна взаємодія
Спеціальних досліджень взаємодії паклітакселу з іншими препаратами не проводилося.
У зв'язку з тим, що метаболізм паклітакселу частково опосередкований ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 системи цитохрому Р450, слід з обережністю застосовувати препарат Абраксан спільно з інгібіторами зазначених ізоферментів (включаючи кетоконазол і інші протигрибкові засоби – похідні імідазолу, еритроміцин, флуоксетин, гемфіброзил, циметидин, ритонавір, саквінавір, індинавір і нелфінавір), оскільки токсичність паклітакселу може збільшуватися по мірі зростання експозиції паклітакселу. Призначення паклітакселу одночасно з індукторами ізоферментів CYP2C8 або CYP3A4 (включаючи рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, ефавіренз, невірапін) не рекомендується у зв'язку з можливим зменшенням ефективності через зниження експозиції паклітакселу.
Паклітаксел і гемцитабін мають різні шляхи метаболізму. Кліренс паклітакселу обумовлений, головним чином, метаболізмом, каталізованим ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4, з подальшою екскрецією з жовчю; гемцитабін інактивується цитидиндезаміназою з подальшою екскрецією з сечею. Досліджень фармакокінетичної взаємодії препарату Абраксан і гемцитабіну у людини не проводили.
Препарат Абраксан показаний у якості монотерапії раку молочної залози або в комбінації з гемцитабіном для лікування аденокарциноми підшлункової залози. Препарат Абраксан не слід комбінувати з іншими протипухлинними засобами.
У зв'язку з тим, що метаболізм паклітакселу частково опосередкований ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 системи цитохрому Р450, слід з обережністю застосовувати препарат Абраксан спільно з інгібіторами зазначених ізоферментів (включаючи кетоконазол і інші протигрибкові засоби – похідні імідазолу, еритроміцин, флуоксетин, гемфіброзил, циметидин, ритонавір, саквінавір, індинавір і нелфінавір), оскільки токсичність паклітакселу може збільшуватися по мірі зростання експозиції паклітакселу. Призначення паклітакселу одночасно з індукторами ізоферментів CYP2C8 або CYP3A4 (включаючи рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, ефавіренз, невірапін) не рекомендується у зв'язку з можливим зменшенням ефективності через зниження експозиції паклітакселу.
Паклітаксел і гемцитабін мають різні шляхи метаболізму. Кліренс паклітакселу обумовлений, головним чином, метаболізмом, каталізованим ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4, з подальшою екскрецією з жовчю; гемцитабін інактивується цитидиндезаміназою з подальшою екскрецією з сечею. Досліджень фармакокінетичної взаємодії препарату Абраксан і гемцитабіну у людини не проводили.
Препарат Абраксан показаний у якості монотерапії раку молочної залози або в комбінації з гемцитабіном для лікування аденокарциноми підшлункової залози. Препарат Абраксан не слід комбінувати з іншими протипухлинними засобами.
Лікарська форма
Ліофілізат для приготування суспензії для інфузій, 100 мг.
У флаконах прозорого скла, закупорених гумовими пробками з алюмінієвими фіксаторами, покритими знімними пластиковими ковпачками. Кожен флакон упакований у картонну пачку.
У флаконах прозорого скла, закупорених гумовими пробками з алюмінієвими фіксаторами, покритими знімними пластиковими ковпачками. Кожен флакон упакований у картонну пачку.
