Дуодарт
Duodart
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Предстанормикс дуо
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Caps. "Duodart"№ 90
D.S. Внутрішньо, по 1 капс. 1 раз/добу, приблизно через 30 хв після одного і того ж прийому їжі.
D.S. Внутрішньо, по 1 капс. 1 раз/добу, приблизно через 30 хв після одного і того ж прийому їжі.
Фармакологічні властивості
Нормалізуючий функції передміхурової залози.
Фармакодинаміка
Механізм дії
Препарат Дуодарт являє собою комбінацію двох компонентів з взаємодоповнюючими механізмами дії, що сприяють усуненню симптомів у пацієнтів з доброякісною гіперплазією передміхурової залози (ДГПЗ): подвійного інгібітора 5α-редуктази - дутастериду і блокатора α1a-адренорецепторів - тамсулозину гідрохлориду.
Дутастерид пригнічує активність ізоферментів 5α-редуктази 1-го і 2-го типів, під дією яких відбувається перетворення тестостерону в 5α-дигідротестостерон (ДГТ) - основний андроген, відповідальний за гіперплазію залозистої тканини передміхурової залози.
Тамсулозин інгібує α1a-адренорецептори в гладких м'язах строми передміхурової залози і шийки сечового міхура. Приблизно 75% α1-адренорецепторів у передміхуровій залозі є рецепторами підтипу α1a.
Фармакодинамічні властивості
Очікується, що фармакодинамічні властивості дутастериду і тамсулозину у вигляді комбінованого препарату не будуть відрізнятися від властивостей дутастериду і тамсулозину, застосовуваних одночасно у вигляді окремих компонентів.
Дутастерид
Дутастерид знижує рівні ДГТ, зменшує розмір передміхурової залози, сприяє усуненню симптомів захворювань нижніх сечовивідних шляхів і збільшенню швидкості сечовипускання, а також знижує ризик виникнення гострої затримки сечі і необхідності оперативного втручання.
Максимальний вплив добових доз дутастериду на зниження концентрацій ДГТ є дозозалежним і спостерігається протягом 1-2 тижнів. Через 1 і 2 тижні прийому дутастериду в дозі 500 мкг/добу середні значення концентрацій ДГТ у сироватці крові знижувалися на 85% і 90% відповідно.
У пацієнтів з ДГПЗ, які отримували дутастерид у дозі 500 мкг/добу, середнє зниження рівня ДГТ становило 94% через 1 рік і 93% через 2 роки, середнє збільшення рівня тестостерону у сироватці крові становило 19% як через 1 рік, так і через 2 роки. Це є очікуваним наслідком інгібування 5α-редуктази і не призводить до жодного з відомих небажаних явищ.
Тамсулозин
Тамсулозин збільшує максимальну швидкість сечовипускання шляхом зменшення тонусу гладких м'язів передміхурової залози і уретри і, відповідно, знижує обструкцію. Тамсулозин також зменшує комплекс симптомів наповнення і спорожнення, у розвитку яких значну роль відіграють нестабільність сечового міхура і тонус гладкої мускулатури нижніх сечовивідних шляхів. Альфа1-адреноблокатори можуть знижувати АТ шляхом зниження периферичного опору.
Препарат Дуодарт являє собою комбінацію двох компонентів з взаємодоповнюючими механізмами дії, що сприяють усуненню симптомів у пацієнтів з доброякісною гіперплазією передміхурової залози (ДГПЗ): подвійного інгібітора 5α-редуктази - дутастериду і блокатора α1a-адренорецепторів - тамсулозину гідрохлориду.
Дутастерид пригнічує активність ізоферментів 5α-редуктази 1-го і 2-го типів, під дією яких відбувається перетворення тестостерону в 5α-дигідротестостерон (ДГТ) - основний андроген, відповідальний за гіперплазію залозистої тканини передміхурової залози.
Тамсулозин інгібує α1a-адренорецептори в гладких м'язах строми передміхурової залози і шийки сечового міхура. Приблизно 75% α1-адренорецепторів у передміхуровій залозі є рецепторами підтипу α1a.
Фармакодинамічні властивості
Очікується, що фармакодинамічні властивості дутастериду і тамсулозину у вигляді комбінованого препарату не будуть відрізнятися від властивостей дутастериду і тамсулозину, застосовуваних одночасно у вигляді окремих компонентів.
Дутастерид
Дутастерид знижує рівні ДГТ, зменшує розмір передміхурової залози, сприяє усуненню симптомів захворювань нижніх сечовивідних шляхів і збільшенню швидкості сечовипускання, а також знижує ризик виникнення гострої затримки сечі і необхідності оперативного втручання.
Максимальний вплив добових доз дутастериду на зниження концентрацій ДГТ є дозозалежним і спостерігається протягом 1-2 тижнів. Через 1 і 2 тижні прийому дутастериду в дозі 500 мкг/добу середні значення концентрацій ДГТ у сироватці крові знижувалися на 85% і 90% відповідно.
У пацієнтів з ДГПЗ, які отримували дутастерид у дозі 500 мкг/добу, середнє зниження рівня ДГТ становило 94% через 1 рік і 93% через 2 роки, середнє збільшення рівня тестостерону у сироватці крові становило 19% як через 1 рік, так і через 2 роки. Це є очікуваним наслідком інгібування 5α-редуктази і не призводить до жодного з відомих небажаних явищ.
Тамсулозин
Тамсулозин збільшує максимальну швидкість сечовипускання шляхом зменшення тонусу гладких м'язів передміхурової залози і уретри і, відповідно, знижує обструкцію. Тамсулозин також зменшує комплекс симптомів наповнення і спорожнення, у розвитку яких значну роль відіграють нестабільність сечового міхура і тонус гладкої мускулатури нижніх сечовивідних шляхів. Альфа1-адреноблокатори можуть знижувати АТ шляхом зниження периферичного опору.
Фармакокінетика
Було продемонстровано біоеквівалентність між препаратом Дуодарт і одночасним прийомом окремих капсул дутастериду і тамсулозину.
Проведено дослідження біоеквівалентності одноразової дози у пацієнтів як натщесерце, так і після їжі. При цьому спостерігалося зниження Cmax тамсулозину в сироватці крові на 30% після їжі порівняно з прийомом комбінації дутастериду і тамсулозину натщесерце. Прийом їжі не мав жодного впливу на AUC тамсулозину.
Дутастерид
Всмоктування
Дутастерид приймається внутрішньо у вигляді розчину в складі м'якої желатинової капсули. Після прийому однієї дози дутастериду (500 мкг) Cmax у сироватці крові досягається протягом 1-3 год. Абсолютна біодоступність дутастериду у чоловіків становить близько 60% щодо 2-годинної в/в інфузії. Біодоступність дутастериду не залежить від прийому їжі.
Розподіл
Фармакокінетичні дані, отримані після одноразового і багаторазового перорального прийому дутастериду, свідчать про великий Vd (від 300 л до 500 л). Дутастерид має високу ступінь зв'язування з білками плазми крові (>99.5%).
При щоденному прийомі концентрація дутастериду в сироватці крові досягає 65% від стабільної концентрації через 1 місяць і приблизно 90% від стабільного рівня концентрації через 3 місяці. Css дутастериду в сироватці крові, рівні приблизно 40 нг/мл, досягаються через 6 місяців одноразового щоденного прийому дутастериду в дозі 500 мкг. У спермі, як і в сироватці крові, Css дутастериду також досягаються через 6 місяців. Через 52 тижні лікування концентрації дутастериду в спермі становили в середньому 3.4 нг/мл (від 0.4 до 14 нг/мл). Із сироватки крові в сперму потрапляє приблизно 11.5% дутастериду.
Метаболізм
In vitro дутастерид метаболізується ізоферментом CYP3A4 системи цитохрому Р450 людини до двох малих моногідроксильованих метаболітів; ізоферменти CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 або CYP2D6 CYP2D6 у метаболізмі дутастериду не беруть участі.
Після досягнення стабільної концентрації дутастериду в сироватці крові за допомогою мас-спектрометричного методу виявляли незмінений дутастерид, 3 основних метаболіти (4'-гідроксидутастерид, 1,2-дигідродутастерид і 6-гідроксидутастерид) і 2 другорядних метаболіти (6,4'-дигідроксидутастерид і 15-гідроксидутастерид). 5 метаболітів дутастериду, виявлених у сироватці крові людини, були детектовані в сироватці крові щурів, при цьому стереохімія гідроксильних груп у положеннях 6 і 15 метаболітів у людини і щурів невідома.
Виведення
В організмі людини дутастерид піддається інтенсивному метаболізму. Для досягнення стабільної концентрації після прийому внутрішньо дутастериду в добовій дозі 500 мкг від 1% до 15.4% (в середньому 5.4%) прийнятої дози екскретується через кишечник у незміненому вигляді. Решта частина екскретується через кишечник у вигляді 4 основних метаболітів, що становлять 39%, 21%, 7% і 7% відповідно, і 6 другорядних метаболітів (на частку кожного з яких припадає менше 5%). У сечі людини виявляються тільки слідові кількості незміненого дутастериду (менше 0.1% дози).
При низькій концентрації в сироватці крові (менше 3 нг/мл) дутастерид виводиться швидко обома способами, як залежними від концентрації, так і не залежними від концентрації. При прийомі разової дози дутастериду 5 мг або менше спостерігався швидкий кліренс з коротким Т1/2 від 3 до 9 днів.
При концентрації в сироватці більше 3 нг/мл, дутастерид виводиться повільно (від 0.35 до 0.58 л/год), в основному лінійно, з Т1/2 від 3 до 5 тижнів. При прийомі дутастериду в терапевтичних дозах його кінцевий Т1/2 становить 3-5 тижнів і після повторного прийому в дозі 500 мкг/добу більш повільний кліренс домінує і загальний кліренс носить лінійний і не залежний від концентрації характер. Дутастерид виявляється в сироватці крові (в концентраціях вище 0.1 нг/мл) до 4-6 місяців після припинення його прийому.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Фармакокінетику і фармакодинаміку дутастериду вивчали у 36 здорових добровольців-чоловіків у віці від 24 років до 87 років після прийому однієї дози (500 мкг) дутастериду. Між різними віковими групами не було статистично значущих відмінностей за такими фармакокінетичними параметрами, як AUC і Сmax. Не було виявлено також статистично значущих відмінностей за значеннями Т1/2 дутастериду між віковими групами чоловіків 50-69 років і старше 70 років, в які входить більшість чоловіків з ДГПЗ. Між різними віковими групами не було значущих відмінностей у ступені зниження рівня ДГТ. Ці результати демонструють відсутність необхідності корекції дози дутастериду залежно від віку пацієнтів.
Вплив порушення функції нирок на фармакокінетику дутастериду не досліджувався. Однак менше 0.1% Css дутастериду (при застосуванні дутастериду в дозі 500 мкг 1 раз/добу) виділяється у людини нирками, таким чином, немає необхідності в корекції дози при порушенні функції нирок.
Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику дутастериду не досліджувався. Оскільки дутастерид інтенсивно метаболізується в печінці, його експозиція у пацієнтів з порушенням функції печінки може бути підвищена.
Тамсулозин
Всмоктування
Тамсулозину гідрохлорид всмоктується в кишечнику і має майже 100% біодоступність. Тамсулозину гідрохлорид характеризується лінійною фармакокінетикою після одноразового і багаторазового прийому з досягненням стабільних концентрацій на 5 добу при прийомі 1 раз/добу. Швидкість всмоктування тамсулозину гідрохлориду уповільнюється після прийому їжі. Однаковий рівень всмоктування може бути досягнутий у тому випадку, якщо пацієнт приймає тамсулозин щодня, приблизно через 30 хв після одного і того ж прийому їжі.
Розподіл
Середній рівноважний уявний Vd тамсулозину після в/в введення 10 здоровим дорослим чоловікам становив 16 л, що свідчить про його розподіл у позаклітинній рідині організму.
Тамсулозину гідрохлорид більшою мірою зв'язується з білками плазми крові людини (від 94 до 99%), переважно з α1-кислим глікопротеїном, зв'язування носить лінійний характер у широкому діапазоні концентрацій (20-600 нг/мл).
Метаболізм
У людини не спостерігалося енантіомерної біоконверсії тамсулозину від R(-) ізомеру до S(+) ізомеру. Тамсулозин інтенсивно метаболізується ізоферментами системи цитохрому Р450 людини в печінці, і менше 10% введеної дози виводиться в незміненому вигляді нирками. Однак фармакокінетичний профіль метаболітів у людини не визначений. Результати, отримані in vitro, показують, що ізоферменти CYP3A4 і CYP2D6 беруть участь у метаболізмі тамсулозину, також є невелика участь інших ізоферментів цитохрому Р450. Пригнічення активності ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі тамсулозину, може призвести до збільшення його експозиції. Метаболіти тамсулозину піддаються інтенсивній кон'югації з глюкуронідами або сульфатами перед екскрецією нирками.
Виведення
Т1/2 тамсулозину становить 5-7 год. Близько 10% тамсулозину виділяється в незміненому вигляді нирками.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Фармакокінетичні дослідження застосування препарату Дуодарт у особливих груп пацієнтів не проводилися. Наведені нижче дані відображають інформацію, наявну для окремих компонентів.
Пацієнти похилого віку
Дутастерид
Фармакокінетику і фармакодинаміку дутастериду вивчали у 36 здорових добровольців-чоловіків у віці від 24 років до 87 років після прийому однієї дози (500 мкг) дутастериду. Між різними віковими групами не було виявлено статистично значущих відмінностей щодо експозиції дутастериду, представленої такими фармакокінетичними параметрами, як AUC і Cmax. Також не встановлені статистично значущі відмінності для значень Т1/2 дутастериду між віковими групами чоловіків 50-69 років і старше 70 років, до якої належить більшість чоловіків з ДГПЗ. Між різними віковими групами не виявлені відмінності в дії препарату, визначеному за ступенем зниження рівня ДГТ. Представлені результати вказують на відсутність необхідності корекції дози дутастериду залежно від віку пацієнтів.
Тамсулозин
Перехресне дослідження зі порівнянням AUC і Т1/2 показало, що фармакокінетичний розподіл тамсулозину гідрохлориду може бути дещо більш тривалим у чоловіків похилого віку порівняно з молодими здоровими добровольцями-чоловіками. Власний кліренс не залежить від зв'язування тамсулозину гідрохлориду з α1-кислим глікопротеїном, але зменшується з віком, що призводить до збільшення AUC на 40% у чоловіків у віці 55-75 років порівняно з чоловіками у віці 20-32 років.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Дутастерид
Вплив порушення функції нирок на фармакокінетику дутастериду не досліджувався. Однак менше 0.1% рівноважної концентрації дутастериду (при прийомі дози дутастериду 500 мкг) виділяється у людини нирками, таким чином, немає необхідності в корекції дози при порушенні функції нирок.
Тамсулозин
Фармакокінетика тамсулозину гідрохлориду порівнювалася у 6 добровольців з легкою і середньою (30≤КК<70 мл/хв/1.73м2) або середньотяжкою (10≤КК<30 мл/хв/1.73м2) ступенем порушення функції нирок і 6 здорових добровольців (КК >90 мл/хв/1.73 м2). У той час як спостерігалися зміни в загальній концентрації тамсулозину в плазмі крові внаслідок порушення зв'язування з α1-кислим глікопротеїном, концентрація незв'язаного (активного) тамсулозину гідрохлориду, а також власний кліренс залишалися відносно постійними. Отже, у пацієнтів з порушенням функції нирок корекцію дози тамсулозину гідрохлориду проводити не потрібно. Необхідно враховувати, що пацієнти з термінальною стадією захворювання нирок (КК <10 мл/хв/1.73 м2) не досліджувалися.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Дутастерид
Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику дутастериду не досліджувався. Оскільки дутастерид інтенсивно метаболізується, його експозиція у пацієнтів з порушенням функції печінки може бути підвищена.
Тамсулозин
Фармакокінетика тамсулозину гідрохлориду порівнювалася у 8 добровольців із середньою ступенем порушення функції печінки (класи А і В за шкалою Чайлд-П'ю) і 8 здорових добровольців. У той час як внаслідок порушення зв'язування з α1-кислим глікопротеїном спостерігалися зміни в загальній концентрації тамсулозину гідрохлориду в плазмі крові, концентрація незв'язаного (активного) тамсулозину гідрохлориду суттєво не змінювалася, спостерігалося тільки помірне (32%) зміна власного кліренсу незв'язаного тамсулозину гідрохлориду. Отже, у пацієнтів із середньою ступенем порушення функції печінки корекцію дози тамсулозину гідрохлориду проводити не потрібно. Пацієнти з тяжкою ступенем порушення функції печінки не досліджувалися.
Проведено дослідження біоеквівалентності одноразової дози у пацієнтів як натщесерце, так і після їжі. При цьому спостерігалося зниження Cmax тамсулозину в сироватці крові на 30% після їжі порівняно з прийомом комбінації дутастериду і тамсулозину натщесерце. Прийом їжі не мав жодного впливу на AUC тамсулозину.
Дутастерид
Всмоктування
Дутастерид приймається внутрішньо у вигляді розчину в складі м'якої желатинової капсули. Після прийому однієї дози дутастериду (500 мкг) Cmax у сироватці крові досягається протягом 1-3 год. Абсолютна біодоступність дутастериду у чоловіків становить близько 60% щодо 2-годинної в/в інфузії. Біодоступність дутастериду не залежить від прийому їжі.
Розподіл
Фармакокінетичні дані, отримані після одноразового і багаторазового перорального прийому дутастериду, свідчать про великий Vd (від 300 л до 500 л). Дутастерид має високу ступінь зв'язування з білками плазми крові (>99.5%).
При щоденному прийомі концентрація дутастериду в сироватці крові досягає 65% від стабільної концентрації через 1 місяць і приблизно 90% від стабільного рівня концентрації через 3 місяці. Css дутастериду в сироватці крові, рівні приблизно 40 нг/мл, досягаються через 6 місяців одноразового щоденного прийому дутастериду в дозі 500 мкг. У спермі, як і в сироватці крові, Css дутастериду також досягаються через 6 місяців. Через 52 тижні лікування концентрації дутастериду в спермі становили в середньому 3.4 нг/мл (від 0.4 до 14 нг/мл). Із сироватки крові в сперму потрапляє приблизно 11.5% дутастериду.
Метаболізм
In vitro дутастерид метаболізується ізоферментом CYP3A4 системи цитохрому Р450 людини до двох малих моногідроксильованих метаболітів; ізоферменти CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 або CYP2D6 CYP2D6 у метаболізмі дутастериду не беруть участі.
Після досягнення стабільної концентрації дутастериду в сироватці крові за допомогою мас-спектрометричного методу виявляли незмінений дутастерид, 3 основних метаболіти (4'-гідроксидутастерид, 1,2-дигідродутастерид і 6-гідроксидутастерид) і 2 другорядних метаболіти (6,4'-дигідроксидутастерид і 15-гідроксидутастерид). 5 метаболітів дутастериду, виявлених у сироватці крові людини, були детектовані в сироватці крові щурів, при цьому стереохімія гідроксильних груп у положеннях 6 і 15 метаболітів у людини і щурів невідома.
Виведення
В організмі людини дутастерид піддається інтенсивному метаболізму. Для досягнення стабільної концентрації після прийому внутрішньо дутастериду в добовій дозі 500 мкг від 1% до 15.4% (в середньому 5.4%) прийнятої дози екскретується через кишечник у незміненому вигляді. Решта частина екскретується через кишечник у вигляді 4 основних метаболітів, що становлять 39%, 21%, 7% і 7% відповідно, і 6 другорядних метаболітів (на частку кожного з яких припадає менше 5%). У сечі людини виявляються тільки слідові кількості незміненого дутастериду (менше 0.1% дози).
При низькій концентрації в сироватці крові (менше 3 нг/мл) дутастерид виводиться швидко обома способами, як залежними від концентрації, так і не залежними від концентрації. При прийомі разової дози дутастериду 5 мг або менше спостерігався швидкий кліренс з коротким Т1/2 від 3 до 9 днів.
При концентрації в сироватці більше 3 нг/мл, дутастерид виводиться повільно (від 0.35 до 0.58 л/год), в основному лінійно, з Т1/2 від 3 до 5 тижнів. При прийомі дутастериду в терапевтичних дозах його кінцевий Т1/2 становить 3-5 тижнів і після повторного прийому в дозі 500 мкг/добу більш повільний кліренс домінує і загальний кліренс носить лінійний і не залежний від концентрації характер. Дутастерид виявляється в сироватці крові (в концентраціях вище 0.1 нг/мл) до 4-6 місяців після припинення його прийому.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Фармакокінетику і фармакодинаміку дутастериду вивчали у 36 здорових добровольців-чоловіків у віці від 24 років до 87 років після прийому однієї дози (500 мкг) дутастериду. Між різними віковими групами не було статистично значущих відмінностей за такими фармакокінетичними параметрами, як AUC і Сmax. Не було виявлено також статистично значущих відмінностей за значеннями Т1/2 дутастериду між віковими групами чоловіків 50-69 років і старше 70 років, в які входить більшість чоловіків з ДГПЗ. Між різними віковими групами не було значущих відмінностей у ступені зниження рівня ДГТ. Ці результати демонструють відсутність необхідності корекції дози дутастериду залежно від віку пацієнтів.
Вплив порушення функції нирок на фармакокінетику дутастериду не досліджувався. Однак менше 0.1% Css дутастериду (при застосуванні дутастериду в дозі 500 мкг 1 раз/добу) виділяється у людини нирками, таким чином, немає необхідності в корекції дози при порушенні функції нирок.
Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику дутастериду не досліджувався. Оскільки дутастерид інтенсивно метаболізується в печінці, його експозиція у пацієнтів з порушенням функції печінки може бути підвищена.
Тамсулозин
Всмоктування
Тамсулозину гідрохлорид всмоктується в кишечнику і має майже 100% біодоступність. Тамсулозину гідрохлорид характеризується лінійною фармакокінетикою після одноразового і багаторазового прийому з досягненням стабільних концентрацій на 5 добу при прийомі 1 раз/добу. Швидкість всмоктування тамсулозину гідрохлориду уповільнюється після прийому їжі. Однаковий рівень всмоктування може бути досягнутий у тому випадку, якщо пацієнт приймає тамсулозин щодня, приблизно через 30 хв після одного і того ж прийому їжі.
Розподіл
Середній рівноважний уявний Vd тамсулозину після в/в введення 10 здоровим дорослим чоловікам становив 16 л, що свідчить про його розподіл у позаклітинній рідині організму.
Тамсулозину гідрохлорид більшою мірою зв'язується з білками плазми крові людини (від 94 до 99%), переважно з α1-кислим глікопротеїном, зв'язування носить лінійний характер у широкому діапазоні концентрацій (20-600 нг/мл).
Метаболізм
У людини не спостерігалося енантіомерної біоконверсії тамсулозину від R(-) ізомеру до S(+) ізомеру. Тамсулозин інтенсивно метаболізується ізоферментами системи цитохрому Р450 людини в печінці, і менше 10% введеної дози виводиться в незміненому вигляді нирками. Однак фармакокінетичний профіль метаболітів у людини не визначений. Результати, отримані in vitro, показують, що ізоферменти CYP3A4 і CYP2D6 беруть участь у метаболізмі тамсулозину, також є невелика участь інших ізоферментів цитохрому Р450. Пригнічення активності ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі тамсулозину, може призвести до збільшення його експозиції. Метаболіти тамсулозину піддаються інтенсивній кон'югації з глюкуронідами або сульфатами перед екскрецією нирками.
Виведення
Т1/2 тамсулозину становить 5-7 год. Близько 10% тамсулозину виділяється в незміненому вигляді нирками.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Фармакокінетичні дослідження застосування препарату Дуодарт у особливих груп пацієнтів не проводилися. Наведені нижче дані відображають інформацію, наявну для окремих компонентів.
Пацієнти похилого віку
Дутастерид
Фармакокінетику і фармакодинаміку дутастериду вивчали у 36 здорових добровольців-чоловіків у віці від 24 років до 87 років після прийому однієї дози (500 мкг) дутастериду. Між різними віковими групами не було виявлено статистично значущих відмінностей щодо експозиції дутастериду, представленої такими фармакокінетичними параметрами, як AUC і Cmax. Також не встановлені статистично значущі відмінності для значень Т1/2 дутастериду між віковими групами чоловіків 50-69 років і старше 70 років, до якої належить більшість чоловіків з ДГПЗ. Між різними віковими групами не виявлені відмінності в дії препарату, визначеному за ступенем зниження рівня ДГТ. Представлені результати вказують на відсутність необхідності корекції дози дутастериду залежно від віку пацієнтів.
Тамсулозин
Перехресне дослідження зі порівнянням AUC і Т1/2 показало, що фармакокінетичний розподіл тамсулозину гідрохлориду може бути дещо більш тривалим у чоловіків похилого віку порівняно з молодими здоровими добровольцями-чоловіками. Власний кліренс не залежить від зв'язування тамсулозину гідрохлориду з α1-кислим глікопротеїном, але зменшується з віком, що призводить до збільшення AUC на 40% у чоловіків у віці 55-75 років порівняно з чоловіками у віці 20-32 років.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Дутастерид
Вплив порушення функції нирок на фармакокінетику дутастериду не досліджувався. Однак менше 0.1% рівноважної концентрації дутастериду (при прийомі дози дутастериду 500 мкг) виділяється у людини нирками, таким чином, немає необхідності в корекції дози при порушенні функції нирок.
Тамсулозин
Фармакокінетика тамсулозину гідрохлориду порівнювалася у 6 добровольців з легкою і середньою (30≤КК<70 мл/хв/1.73м2) або середньотяжкою (10≤КК<30 мл/хв/1.73м2) ступенем порушення функції нирок і 6 здорових добровольців (КК >90 мл/хв/1.73 м2). У той час як спостерігалися зміни в загальній концентрації тамсулозину в плазмі крові внаслідок порушення зв'язування з α1-кислим глікопротеїном, концентрація незв'язаного (активного) тамсулозину гідрохлориду, а також власний кліренс залишалися відносно постійними. Отже, у пацієнтів з порушенням функції нирок корекцію дози тамсулозину гідрохлориду проводити не потрібно. Необхідно враховувати, що пацієнти з термінальною стадією захворювання нирок (КК <10 мл/хв/1.73 м2) не досліджувалися.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Дутастерид
Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику дутастериду не досліджувався. Оскільки дутастерид інтенсивно метаболізується, його експозиція у пацієнтів з порушенням функції печінки може бути підвищена.
Тамсулозин
Фармакокінетика тамсулозину гідрохлориду порівнювалася у 8 добровольців із середньою ступенем порушення функції печінки (класи А і В за шкалою Чайлд-П'ю) і 8 здорових добровольців. У той час як внаслідок порушення зв'язування з α1-кислим глікопротеїном спостерігалися зміни в загальній концентрації тамсулозину гідрохлориду в плазмі крові, концентрація незв'язаного (активного) тамсулозину гідрохлориду суттєво не змінювалася, спостерігалося тільки помірне (32%) зміна власного кліренсу незв'язаного тамсулозину гідрохлориду. Отже, у пацієнтів із середньою ступенем порушення функції печінки корекцію дози тамсулозину гідрохлориду проводити не потрібно. Пацієнти з тяжкою ступенем порушення функції печінки не досліджувалися.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Препарат приймають внутрішньо. Капсули слід приймати цілими, не розжовуючи і не відкриваючи, запиваючи водою. Контакт вмісту м'якої желатинової капсули, що містить дутастерид, яка міститься всередині твердої капсули, зі слизовою оболонкою ротової порожнини може викликати запальні явища з боку слизової оболонки.
У дорослих чоловіків (включаючи пацієнтів похилого віку) рекомендована доза препарату Дуодарт становить 1 капс. 1 раз/добу, приблизно через 30 хв після одного і того ж прийому їжі.
На даний момент немає даних щодо застосування препарату Дуодарт у пацієнтів з порушеннями функції нирок, однак при застосуванні препарату Дуодарт корекція дози не потрібна.
На даний момент немає даних щодо застосування препарату Дуодарт у пацієнтів з порушеннями функції печінки.
У дорослих чоловіків (включаючи пацієнтів похилого віку) рекомендована доза препарату Дуодарт становить 1 капс. 1 раз/добу, приблизно через 30 хв після одного і того ж прийому їжі.
На даний момент немає даних щодо застосування препарату Дуодарт у пацієнтів з порушеннями функції нирок, однак при застосуванні препарату Дуодарт корекція дози не потрібна.
На даний момент немає даних щодо застосування препарату Дуодарт у пацієнтів з порушеннями функції печінки.
Показання
- лікування і профілактика прогресування ДГПЗ шляхом зменшення її розмірів, усунення симптомів, збільшення швидкості сечовипускання, зниження ризику виникнення гострої затримки сечі і необхідності оперативного втручання.
Протипоказання
- підвищена чутливість до дутастериду, іншим інгібіторам 5α-редуктази, тамсулозину або будь-якому іншому компоненту, що входить до складу препарату;
- ортостатична гіпотензія (в т.ч. в анамнезі);
- виражена печінкова недостатність;
- вік до 18 років;
- застосування препарату протипоказано жінкам і дітям.
З обережністю: хронічна ниркова недостатність (КК нижче 10 мл/хв), артеріальна гіпотензія, запланована операція з приводу катаракти, при спільному застосуванні з потужними або помірно активними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол та інші).
Особливі вказівки
Рак передміхурової залози (РПЗ)
У 4-річному дослідженні брали участь понад 8000 чоловіків у віці від 50 до 75 років, що характеризуються негативним результатом біопсії на наявність РПЗ і рівнем ПСА між 2.5 нг/мл і 10.0 нг/мл (дослідження REDUCE) при первинному обстеженні, при цьому у 1517 з них був діагностований РПЗ. Зареєстровано більше випадків РПЗ з оцінкою 8-10 балів за шкалою Глісона в групі дутастериду (n=29; 0.9%) порівняно з групою плацебо (n=19; 0.6%). Не відзначалося збільшення кількості випадків РПЗ з оцінкою 5-6 і 7-10 балів за шкалою Глісона. Причинно-наслідковий зв'язок між прийомом дутастериду і розвитком РПЗ високого ступеня градації не встановлений. Клінічне значення кількісного дисбалансу невідоме. Чоловіки, які приймають дутастерид, повинні регулярно проходити обстеження щодо оцінки ризику розвитку РПЗ, включаючи визначення рівня ПСА.
У додатковому 2-річному дослідженні, спрямованому на подальше спостереження пацієнтів з дослідження REDUCE по хіміопрофілактиці, нові випадки РПЗ діагностувалися рідко (дутастерид (n=14, 1.2%) і плацебо (n=7, 0.7%)), нові випадки РПЗ з оцінкою 8-10 балів за шкалою Глісона були відсутні.
Довгострокові спостереження (до 18 років) в дослідженні по хіміопрофілактиці за допомогою іншого інгібітора 5α-редуктази (фінастерид) не виявили статистично значущої різниці у застосуванні фінастериду і плацебо за показниками загальної виживаності (ОР 1.02, 95% ДІ 0.97-1.08) або виживаності після підтвердження діагнозу РПЗ (ОР 1.01, 95% ДІ 0.85-1.20).
Простат-специфічний антиген (ПСА)
Визначення рівня ПСА є важливим компонентом скринінгу, спрямованого на виявлення РПЗ. Після 6-місячної терапії дутастеридом середній рівень ПСА в сироватці крові знижується приблизно на 50%.
Для пацієнтів, які приймають препарат Дуодарт, повинен бути встановлений новий базовий рівень ПСА після 6 місяців терапії. Після цього рекомендується регулярний моніторинг рівня ПСА. Будь-яке підтверджене підвищення рівня ПСА відносно найменшого його значення при лікуванні препаратом Дуодарт може свідчити про розвиток РПЗ або про недотримання режиму терапії препаратом і повинно піддаватися ретельній оцінці, навіть якщо ці рівні ПСА залишаються в межах нормальних значень для чоловіків, які не приймають інгібітори 5α-редуктази. При інтерпретації значень рівня ПСА у пацієнтів, які приймають препарат Дуодарт, необхідно використовувати для порівняння попередні результати оцінки рівня ПСА.
Застосування препарату Дуодарт не впливає на діагностичну цінність визначення рівня ПСА як маркера РПЗ після того, як встановлений новий базовий рівень ПСА.
Рівень загального ПСА в сироватці крові повертається до вихідного значення протягом 6 місяців після відміни дутастериду.
Відношення рівня вільного ПСА до загального залишається постійним навіть на фоні терапії дутастеридом. Якщо для виявлення РПЗ у чоловіків, які отримують препарат Дуодарт, додатково використовується визначення процентного вмісту вільної фракції ПСА, не потрібно проводити корекцію цього показника.
У пацієнтів необхідно проводити пальцеве ректальне дослідження і використовувати інші методи діагностики РПЗ до початку лікування препаратом Дуодарт, а також регулярно повторювати обстеження пацієнта в процесі лікування.
Побічні явища з боку серцево-судинної системи
У двох 4-річних клінічних дослідженнях частота розвитку серцевої недостатності (узагальнений термін для спостережуваних подій, представлених в основному серцевою недостатністю і застійною серцевою недостатністю) була вищою у пацієнтів, які отримували комбінацію дутастериду і альфа1-адреноблокатора, головним чином тамсулозину, ніж у пацієнтів, які не отримували комбінованого лікування. У цих двох клінічних дослідженнях частота розвитку серцевої недостатності залишалася низькою (≤1%) і варіювала між дослідженнями. В цілому відмінності між показниками частоти побічних явищ з боку серцево-судинної системи в обох дослідженнях не відзначалися. Причинно-наслідковий зв'язок між прийомом дутастериду (у вигляді монотерапії або в комбінації з альфа1-адреноблокатором) і серцевою недостатністю не встановлений.
При мета-аналізі 12 рандомізованих, контрольованих за допомогою плацебо або препаратів порівняння клінічних досліджень (n=18 802), метою якого була оцінка ризику розвитку серцево-судинних побічних явищ при застосуванні дутастериду (порівняно з контрольною групою), не виявлено відповідного статистично значущого збільшення ризику розвитку серцевої недостатності (ОР 1.05, 95% ДІ 0.71,1.57), гострого інфаркту міокарда (ОР 1.00, 95% ДІ 0.77, 1.30) або інсульту (ОР 1.20, 95% ДІ 0.88,1.64).
Рак грудної залози
При проведенні клінічних досліджень і в постреєстраційний період зареєстровані рідкісні повідомлення про розвиток раку грудної залози у чоловіків, які приймають дутастерид. Тим не менш, дані епідеміологічних досліджень не свідчать про підвищення ризику розвитку раку грудної залози у чоловіків при застосуванні інгібіторів 5α-редуктази. Спеціалісти повинні проінструктувати пацієнтів про необхідність негайно повідомляти про будь-які зміни з боку грудних залоз, такі як ущільнення в залозі або виділення з соска.
Ортостатична гіпотензія
Як і при застосуванні будь-яких альфа-адреноблокаторів, при прийомі тамсулозину може виникати ортостатична гіпотензія, в рідкісних випадках призводить до непритомності.
Пацієнти, які починають лікування препаратом Дуодарт, повинні бути попереджені про необхідність сісти або лягти при перших ознаках ортостатичної гіпотензії (запаморочення і порушення почуття рівноваги) до тих пір, поки симптоми не пройдуть.
Рекомендується дотримуватися обережності при застосуванні альфа1-адреноблокаторів, в т.ч. тамсулозину, спільно з інгібіторами фосфодіестерази 5-го типу. Альфа1-адреноблокатори і інгібітори фосфодіестерази 5-го типу є вазодилататорами і можуть призводити до зниження АТ. Одночасне використання цих двох класів препаратів може потенційно призвести до симптоматичної артеріальної гіпотензії.
Інтраопераційний синдром атонічної райдужки
Інтраопераційний синдром атонічної райдужки (ІСАР, варіант синдрому звуженого зіниці) спостерігався при операціях з приводу катаракти у деяких пацієнтів, які отримували альфа1-адреноблокатори, включаючи тамсулозин. ІСАР може призвести до підвищення ризику ускладнень під час операції і після неї.
При передопераційному обстеженні офтальмохірургу слід уточнити у пацієнта, якому запланована операція з приводу катаракти, факт прийому препарату Дуодарт в даний час або в минулому для забезпечення адекватних заходів у разі розвитку ІСАР під час операції. Окремі спостереження вказують на доцільність відміни тамсулозину за 1-2 тижні до операції з приводу катаракти, однак користь, а також точний період часу відміни терапії перед операцією з приводу катаракти не встановлені.
Витік вмісту капсул
Дутастерид всмоктується через шкіру, тому жінки і діти повинні уникати контакту з капсулами, у яких спостерігається витік вмісту. У разі контакту з такими капсулами уражену область слід негайно промити водою з милом.
Інгібітори ізоферментів CYP3A4 або CYP2D6
Одночасне застосування тамсулозину гідрохлориду з сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазол) або, в меншій мірі, з сильними інгібіторами ізоферменту CYP2D6 (наприклад, пароксетин) може збільшувати експозицію тамсулозину. Тому тамсулозину гідрохлорид не рекомендується призначати пацієнтам, які приймають сильний інгібітор ізоферменту CYP3A4, і слід призначати з обережністю пацієнтам, які приймають інгібітор ізоферменту CYP3A4 з помірною активністю (наприклад, еритроміцин), інгібітор ізоферменту CYP2D6 з вираженою або помірною активністю, комбінацію інгібіторів ізоферментів CYP3A4 і CYP2D6, або пацієнтам з відомим низьким рівнем метаболічної активності ізоферменту CYP2D6.
Порушення функції печінки
Вплив порушень функції печінки на фармакокінетику дутастериду не досліджувався. Оскільки дутастерид інтенсивно метаболізується і його Т1/2 становить від 3 до 5 тижнів, слід з обережністю призначати препарат Дуодарт пацієнтам з порушенням функції печінки.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
Досліджень, що вивчали вплив препарату Дуодарт на здатність виконувати дії, що вимагають швидкого прийняття рішень, спеціальних рухових і когнітивних навичок, не проводилося. Слід інформувати пацієнтів про можливість виникнення симптомів, пов'язаних з ортостатичною гіпотензією, таких як запаморочення, при застосуванні препарату Дуодарт.
У 4-річному дослідженні брали участь понад 8000 чоловіків у віці від 50 до 75 років, що характеризуються негативним результатом біопсії на наявність РПЗ і рівнем ПСА між 2.5 нг/мл і 10.0 нг/мл (дослідження REDUCE) при первинному обстеженні, при цьому у 1517 з них був діагностований РПЗ. Зареєстровано більше випадків РПЗ з оцінкою 8-10 балів за шкалою Глісона в групі дутастериду (n=29; 0.9%) порівняно з групою плацебо (n=19; 0.6%). Не відзначалося збільшення кількості випадків РПЗ з оцінкою 5-6 і 7-10 балів за шкалою Глісона. Причинно-наслідковий зв'язок між прийомом дутастериду і розвитком РПЗ високого ступеня градації не встановлений. Клінічне значення кількісного дисбалансу невідоме. Чоловіки, які приймають дутастерид, повинні регулярно проходити обстеження щодо оцінки ризику розвитку РПЗ, включаючи визначення рівня ПСА.
У додатковому 2-річному дослідженні, спрямованому на подальше спостереження пацієнтів з дослідження REDUCE по хіміопрофілактиці, нові випадки РПЗ діагностувалися рідко (дутастерид (n=14, 1.2%) і плацебо (n=7, 0.7%)), нові випадки РПЗ з оцінкою 8-10 балів за шкалою Глісона були відсутні.
Довгострокові спостереження (до 18 років) в дослідженні по хіміопрофілактиці за допомогою іншого інгібітора 5α-редуктази (фінастерид) не виявили статистично значущої різниці у застосуванні фінастериду і плацебо за показниками загальної виживаності (ОР 1.02, 95% ДІ 0.97-1.08) або виживаності після підтвердження діагнозу РПЗ (ОР 1.01, 95% ДІ 0.85-1.20).
Простат-специфічний антиген (ПСА)
Визначення рівня ПСА є важливим компонентом скринінгу, спрямованого на виявлення РПЗ. Після 6-місячної терапії дутастеридом середній рівень ПСА в сироватці крові знижується приблизно на 50%.
Для пацієнтів, які приймають препарат Дуодарт, повинен бути встановлений новий базовий рівень ПСА після 6 місяців терапії. Після цього рекомендується регулярний моніторинг рівня ПСА. Будь-яке підтверджене підвищення рівня ПСА відносно найменшого його значення при лікуванні препаратом Дуодарт може свідчити про розвиток РПЗ або про недотримання режиму терапії препаратом і повинно піддаватися ретельній оцінці, навіть якщо ці рівні ПСА залишаються в межах нормальних значень для чоловіків, які не приймають інгібітори 5α-редуктази. При інтерпретації значень рівня ПСА у пацієнтів, які приймають препарат Дуодарт, необхідно використовувати для порівняння попередні результати оцінки рівня ПСА.
Застосування препарату Дуодарт не впливає на діагностичну цінність визначення рівня ПСА як маркера РПЗ після того, як встановлений новий базовий рівень ПСА.
Рівень загального ПСА в сироватці крові повертається до вихідного значення протягом 6 місяців після відміни дутастериду.
Відношення рівня вільного ПСА до загального залишається постійним навіть на фоні терапії дутастеридом. Якщо для виявлення РПЗ у чоловіків, які отримують препарат Дуодарт, додатково використовується визначення процентного вмісту вільної фракції ПСА, не потрібно проводити корекцію цього показника.
У пацієнтів необхідно проводити пальцеве ректальне дослідження і використовувати інші методи діагностики РПЗ до початку лікування препаратом Дуодарт, а також регулярно повторювати обстеження пацієнта в процесі лікування.
Побічні явища з боку серцево-судинної системи
У двох 4-річних клінічних дослідженнях частота розвитку серцевої недостатності (узагальнений термін для спостережуваних подій, представлених в основному серцевою недостатністю і застійною серцевою недостатністю) була вищою у пацієнтів, які отримували комбінацію дутастериду і альфа1-адреноблокатора, головним чином тамсулозину, ніж у пацієнтів, які не отримували комбінованого лікування. У цих двох клінічних дослідженнях частота розвитку серцевої недостатності залишалася низькою (≤1%) і варіювала між дослідженнями. В цілому відмінності між показниками частоти побічних явищ з боку серцево-судинної системи в обох дослідженнях не відзначалися. Причинно-наслідковий зв'язок між прийомом дутастериду (у вигляді монотерапії або в комбінації з альфа1-адреноблокатором) і серцевою недостатністю не встановлений.
При мета-аналізі 12 рандомізованих, контрольованих за допомогою плацебо або препаратів порівняння клінічних досліджень (n=18 802), метою якого була оцінка ризику розвитку серцево-судинних побічних явищ при застосуванні дутастериду (порівняно з контрольною групою), не виявлено відповідного статистично значущого збільшення ризику розвитку серцевої недостатності (ОР 1.05, 95% ДІ 0.71,1.57), гострого інфаркту міокарда (ОР 1.00, 95% ДІ 0.77, 1.30) або інсульту (ОР 1.20, 95% ДІ 0.88,1.64).
Рак грудної залози
При проведенні клінічних досліджень і в постреєстраційний період зареєстровані рідкісні повідомлення про розвиток раку грудної залози у чоловіків, які приймають дутастерид. Тим не менш, дані епідеміологічних досліджень не свідчать про підвищення ризику розвитку раку грудної залози у чоловіків при застосуванні інгібіторів 5α-редуктази. Спеціалісти повинні проінструктувати пацієнтів про необхідність негайно повідомляти про будь-які зміни з боку грудних залоз, такі як ущільнення в залозі або виділення з соска.
Ортостатична гіпотензія
Як і при застосуванні будь-яких альфа-адреноблокаторів, при прийомі тамсулозину може виникати ортостатична гіпотензія, в рідкісних випадках призводить до непритомності.
Пацієнти, які починають лікування препаратом Дуодарт, повинні бути попереджені про необхідність сісти або лягти при перших ознаках ортостатичної гіпотензії (запаморочення і порушення почуття рівноваги) до тих пір, поки симптоми не пройдуть.
Рекомендується дотримуватися обережності при застосуванні альфа1-адреноблокаторів, в т.ч. тамсулозину, спільно з інгібіторами фосфодіестерази 5-го типу. Альфа1-адреноблокатори і інгібітори фосфодіестерази 5-го типу є вазодилататорами і можуть призводити до зниження АТ. Одночасне використання цих двох класів препаратів може потенційно призвести до симптоматичної артеріальної гіпотензії.
Інтраопераційний синдром атонічної райдужки
Інтраопераційний синдром атонічної райдужки (ІСАР, варіант синдрому звуженого зіниці) спостерігався при операціях з приводу катаракти у деяких пацієнтів, які отримували альфа1-адреноблокатори, включаючи тамсулозин. ІСАР може призвести до підвищення ризику ускладнень під час операції і після неї.
При передопераційному обстеженні офтальмохірургу слід уточнити у пацієнта, якому запланована операція з приводу катаракти, факт прийому препарату Дуодарт в даний час або в минулому для забезпечення адекватних заходів у разі розвитку ІСАР під час операції. Окремі спостереження вказують на доцільність відміни тамсулозину за 1-2 тижні до операції з приводу катаракти, однак користь, а також точний період часу відміни терапії перед операцією з приводу катаракти не встановлені.
Витік вмісту капсул
Дутастерид всмоктується через шкіру, тому жінки і діти повинні уникати контакту з капсулами, у яких спостерігається витік вмісту. У разі контакту з такими капсулами уражену область слід негайно промити водою з милом.
Інгібітори ізоферментів CYP3A4 або CYP2D6
Одночасне застосування тамсулозину гідрохлориду з сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазол) або, в меншій мірі, з сильними інгібіторами ізоферменту CYP2D6 (наприклад, пароксетин) може збільшувати експозицію тамсулозину. Тому тамсулозину гідрохлорид не рекомендується призначати пацієнтам, які приймають сильний інгібітор ізоферменту CYP3A4, і слід призначати з обережністю пацієнтам, які приймають інгібітор ізоферменту CYP3A4 з помірною активністю (наприклад, еритроміцин), інгібітор ізоферменту CYP2D6 з вираженою або помірною активністю, комбінацію інгібіторів ізоферментів CYP3A4 і CYP2D6, або пацієнтам з відомим низьким рівнем метаболічної активності ізоферменту CYP2D6.
Порушення функції печінки
Вплив порушень функції печінки на фармакокінетику дутастериду не досліджувався. Оскільки дутастерид інтенсивно метаболізується і його Т1/2 становить від 3 до 5 тижнів, слід з обережністю призначати препарат Дуодарт пацієнтам з порушенням функції печінки.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
Досліджень, що вивчали вплив препарату Дуодарт на здатність виконувати дії, що вимагають швидкого прийняття рішень, спеціальних рухових і когнітивних навичок, не проводилося. Слід інформувати пацієнтів про можливість виникнення симптомів, пов'язаних з ортостатичною гіпотензією, таких як запаморочення, при застосуванні препарату Дуодарт.
Побічні ефекти
Подібно до всіх лікарських препаратів, препарат Дуодарт може викликати небажані реакції, однак вони виникають не у всіх.
Алергічні реакції
Алергічні реакції можуть проявлятися у вигляді:
Запаморочення, слабкість і непритомність
Препарат Дуодарт може викликати запаморочення, слабкість і, в рідкісних випадках, непритомність. Дотримуйтесь обережності при переході з положення лежачи в положення стоячи або сидячи, особливо якщо прокидаєтеся вночі, поки ви не зрозумієте, як даний лікарський препарат діє на вас. Якщо ви в період застосування препарату відчуєте слабкість або запаморочення, присядьте або приляжте, поки це відчуття не пройде.
Тяжкі шкірні небажані реакції
Може виникнути поширений шкірний висип з утворенням пухирів і лущенням, перш за все навколо рота, очей, в області носа і статевих органів (синдром Стівенса-Джонсона).
→ У разі виникнення одного з перерахованих симптомів припиніть застосування препарату Дуодарт і негайно зверніться до лікаря.
При прийомі препарату Дуодарт можуть виникати і інші небажані реакції:
Часто (можуть виникати не більше ніж у 1 людини з 10):
Нечасто (можуть виникати не більше ніж у 1 людини зі 100):
Рідко (можуть виникати не більше ніж у 1 людини з 1 000):
Дуже рідко (можуть виникати не більше ніж у 1 людини з 10 000):
Невідомо (виходячи з наявних даних, частоту виникнення визначити неможливо):
Алергічні реакції
Алергічні реакції можуть проявлятися у вигляді:
- шкірного висипу (який може супроводжуватися свербежем);
- кропив'янки (як при опіку кропивою);
- набряку повік, обличчя, губ, рук або ніг.
Запаморочення, слабкість і непритомність
Препарат Дуодарт може викликати запаморочення, слабкість і, в рідкісних випадках, непритомність. Дотримуйтесь обережності при переході з положення лежачи в положення стоячи або сидячи, особливо якщо прокидаєтеся вночі, поки ви не зрозумієте, як даний лікарський препарат діє на вас. Якщо ви в період застосування препарату відчуєте слабкість або запаморочення, присядьте або приляжте, поки це відчуття не пройде.
Тяжкі шкірні небажані реакції
Може виникнути поширений шкірний висип з утворенням пухирів і лущенням, перш за все навколо рота, очей, в області носа і статевих органів (синдром Стівенса-Джонсона).
→ У разі виникнення одного з перерахованих симптомів припиніть застосування препарату Дуодарт і негайно зверніться до лікаря.
При прийомі препарату Дуодарт можуть виникати і інші небажані реакції:
Часто (можуть виникати не більше ніж у 1 людини з 10):
- запаморочення;
- імпотенція (нездатність досягти ерекції або зберегти її)*;
- зміна (зниження) статевого потягу (зміна або зниження лібідо)*;
- порушення еякуляції, наприклад зменшення обсягу сперми, що виділяється під час статевого акту*;
- збільшення або болючість грудних залоз.
Нечасто (можуть виникати не більше ніж у 1 людини зі 100):
- головний біль;
- серцева недостатність (знижується здатність серця перекачувати кров по організму; можуть виникнути такі симптоми як задишка, крайня втома і набряк в області щиколоток і гомілок);
- прискорене серцебиття (відчуття серцебиття);
- зниження артеріального тиску в положенні стоячи (ортостатична гіпотензія);
- відчуття свербежу в носі, закладеність носа або нежить (риніт);
- запор, діарея, нудота, блювання;
- кропив'янка, шкірний висип, шкірний свербіж;
- відчуття слабкості або занепаду сил (астенія);
- випадання волосся (в першу чергу на тілі) або посилений ріст волосся на голові.
Рідко (можуть виникати не більше ніж у 1 людини з 1 000):
- непритомність;
- набряк повік, обличчя, губ, рук або ніг (ангіоневротичний набряк).
Дуже рідко (можуть виникати не більше ніж у 1 людини з 10 000):
- тяжкі шкірні реакції (синдром Стівенса-Джонсона);
- тривала болюча ерекція (пріапізм).
Невідомо (виходячи з наявних даних, частоту виникнення визначити неможливо):
- депресія;
- болючість і набряк яєчок;
- неправильний ритм серця або прискорене серцебиття (фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія);
- задишка;
- кровотеча з носа;
- тяжкий шкірний висип;
- нечіткість або зниження гостроти зору;
- сухість у роті.
Передозування
Дані щодо передозування при прийомі комбінації дутастериду і тамсулозину відсутні. Наведені нижче дані відображають інформацію про окремі компоненти.
Дутастерид
Симптоми
При застосуванні дутастериду в дозі до 40 мг/добу (в 80 разів вище терапевтичної дози) протягом 7 днів значущих небажаних реакцій не відзначалося. У клінічних дослідженнях при призначенні дутастериду в дозі 5 мг/добу протягом 6 місяців небажаних реакцій, крім перерахованих для терапевтичної дози (500 мкг/добу), не відзначалося.
Лікування
Специфічного антидоту дутастериду немає, тому при підозрі на передозування слід проводити симптоматичне і підтримуюче лікування.
Тамсулозин
Симптоми: при передозуванні тамсулозину можливий розвиток гострої артеріальної гіпотензії.
Лікування: у разі розвитку артеріальної гіпотензії необхідно проведення симптоматичної терапії. АТ може відновитися при прийнятті пацієнтом горизонтального положення. При відсутності ефекту можна застосувати засоби, що збільшують ОЦК, і, якщо необхідно, судинозвужувальні засоби. Необхідно контролювати і, при необхідності, підтримувати функцію нирок. Малоймовірно, що діаліз буде ефективним, оскільки тамсулозин зв'язаний з білками плазми крові на 94-99%.
Дутастерид
Симптоми
При застосуванні дутастериду в дозі до 40 мг/добу (в 80 разів вище терапевтичної дози) протягом 7 днів значущих небажаних реакцій не відзначалося. У клінічних дослідженнях при призначенні дутастериду в дозі 5 мг/добу протягом 6 місяців небажаних реакцій, крім перерахованих для терапевтичної дози (500 мкг/добу), не відзначалося.
Лікування
Специфічного антидоту дутастериду немає, тому при підозрі на передозування слід проводити симптоматичне і підтримуюче лікування.
Тамсулозин
Симптоми: при передозуванні тамсулозину можливий розвиток гострої артеріальної гіпотензії.
Лікування: у разі розвитку артеріальної гіпотензії необхідно проведення симптоматичної терапії. АТ може відновитися при прийнятті пацієнтом горизонтального положення. При відсутності ефекту можна застосувати засоби, що збільшують ОЦК, і, якщо необхідно, судинозвужувальні засоби. Необхідно контролювати і, при необхідності, підтримувати функцію нирок. Малоймовірно, що діаліз буде ефективним, оскільки тамсулозин зв'язаний з білками плазми крові на 94-99%.
Лікарняна взаємодія
Досліджень щодо вивчення взаємодії комбінації дутастериду і тамсулозину з іншими лікарськими препаратами не проводилося. Наведені нижче дані відображають інформацію, наявну для окремих компонентів.
Дутастерид
Дослідження метаболізму in vitro показали, що дутастерид метаболізується ізоферментом CYP3A4 ферментної системи цитохрому P450 людини. Тому в присутності інгібіторів ізоферменту CYP3A4 концентрації дутастериду в крові можуть зростати.
За результатами досліджень 2 фази, при одночасному застосуванні дутастериду з інгібіторами ізоферменту CYP3A4 верапамілом і дилтіаземом, відзначається зниження кліренсу дутастериду на 37 і 44% відповідно. Разом з тим, амлодипін, інший блокатор кальцієвих каналів, не знижує кліренс дутастериду.
Зниження кліренсу дутастериду і подальше підвищення його концентрації в крові при одночасному застосуванні цього препарату і інгібіторів ізоферменту CYP3A4, ймовірно, є клінічно незначущим внаслідок широкого діапазону меж безпеки дутастериду (до 10-кратного збільшення рекомендованої дози при застосуванні терміном до 6 місяців), тому корекція дози не потрібна.
In vitro дутастерид не піддається метаболізму наступними ізоферментами системи цитохрому Р450 людини: CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 і CYP2D6.
Дутастерид не інгібує in vitro ферменти системи цитохрому Р450 людини, що беруть участь у метаболізмі лікарських препаратів.
Дослідження in vitro показали, що дутастерид не витісняє варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, діазепам і фенітоїн з ділянок їх зв'язування з білками плазми крові, а ці препарати, в свою чергу, не витісняють дутастерид. Лікарські препарати, що брали участь у дослідженнях щодо вивчення взаємодії - тамсулозин, теразозин, варфарин, дигоксин і колестирамін. При цьому клінічно значущої фармакокінетичної або фармакодинамічної взаємодії не спостерігалося.
При застосуванні дутастериду одночасно з гіполіпідемічними препаратами, інгібіторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальцієвих каналів, ГКС, діуретиками, НПЗП, інгібіторами фосфодіестерази 5-го типу і хінолоновими антибіотиками якого-небудь значущого фармакокінетичного або фармакодинамічного лікарського взаємодії не відзначалося.
Тамсулозин
Існує теоретичний ризик посилення гіпотензивного ефекту при застосуванні тамсулозину спільно з препаратами, здатними знижувати АТ, включаючи анестетики, інгібітори фосфодіестерази 5-го типу і інші альфа1-адреноблокатори. Не слід застосовувати препарат Дуодарт у комбінації з іншими альфа1-адреноблокаторами.
Одночасне застосування тамсулозину і кетоконазолу (сильний інгібітор ізоферменту CYP3A4) призводить до збільшення Сmax і AUC тамсулозину з коефіцієнтом 2.2 і 2.8 відповідно. Одночасне застосування тамсулозину і пароксетину (сильний інгібітор ізоферменту CYP2D6) призводить до збільшення Сmax і AUC тамсулозину з коефіцієнтом 1.3 і 1.6 відповідно. Подібне збільшення експозиції передбачається у пацієнтів з повільним метаболізмом ізоферменту CYP2D6 порівняно з пацієнтами з інтенсивним метаболізмом при спільному застосуванні з сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4. Вплив спільного призначення інгібіторів ізоферментів CYP3A4 і CYP2D6 з тамсулозином не було клінічно оцінено, однак потенційно існує можливість значного збільшення експозиції тамсулозину.
Одночасне застосування тамсулозину (400 мкг) і циметидину (400 мг кожні 6 год протягом 6 днів) призводило до зменшення кліренсу (на 26%) і збільшення AUC (на 44%) тамсулозину. Потрібно дотримуватися обережності при спільному призначенні препарату Дуодарт і циметидину.
Вичерпних досліджень міжлікарської взаємодії між тамсулозином і варфарином не проводилося. Результати обмежених in vitro і in vivo досліджень не є остаточними. Слід дотримуватися обережності при одночасному призначенні варфарину і тамсулозину.
У 3 дослідженнях, в яких тамсулозин (400 мкг протягом 7 днів, потім 800 мкг протягом наступних 7 днів) приймався спільно з атенололом, еналаприлом або ніфедипіном протягом 3 місяців, не було виявлено міжлікарської взаємодії, отже, немає необхідності в корекції дози при використанні цих препаратів разом з препаратом Дуодарт.
Одночасне призначення тамсулозину (400 мкг/добу протягом 2 днів, потім 800 мкг/добу протягом 5-8 днів) і разового в/в введення теофіліну (5 мг/кг) не призводило до зміни фармакокінетики теофіліну, отже, корекція дози не потрібна.
Одночасне призначення тамсулозину (800 мкг/добу) і разового в/в введення фуросеміду (20 мг) призводило до зниження від 11% до 12% Сmax і AUC тамсулозину, однак передбачається, що ці зміни є клінічно незначущими і корекція дози не потрібна.
Дутастерид
Дослідження метаболізму in vitro показали, що дутастерид метаболізується ізоферментом CYP3A4 ферментної системи цитохрому P450 людини. Тому в присутності інгібіторів ізоферменту CYP3A4 концентрації дутастериду в крові можуть зростати.
За результатами досліджень 2 фази, при одночасному застосуванні дутастериду з інгібіторами ізоферменту CYP3A4 верапамілом і дилтіаземом, відзначається зниження кліренсу дутастериду на 37 і 44% відповідно. Разом з тим, амлодипін, інший блокатор кальцієвих каналів, не знижує кліренс дутастериду.
Зниження кліренсу дутастериду і подальше підвищення його концентрації в крові при одночасному застосуванні цього препарату і інгібіторів ізоферменту CYP3A4, ймовірно, є клінічно незначущим внаслідок широкого діапазону меж безпеки дутастериду (до 10-кратного збільшення рекомендованої дози при застосуванні терміном до 6 місяців), тому корекція дози не потрібна.
In vitro дутастерид не піддається метаболізму наступними ізоферментами системи цитохрому Р450 людини: CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 і CYP2D6.
Дутастерид не інгібує in vitro ферменти системи цитохрому Р450 людини, що беруть участь у метаболізмі лікарських препаратів.
Дослідження in vitro показали, що дутастерид не витісняє варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, діазепам і фенітоїн з ділянок їх зв'язування з білками плазми крові, а ці препарати, в свою чергу, не витісняють дутастерид. Лікарські препарати, що брали участь у дослідженнях щодо вивчення взаємодії - тамсулозин, теразозин, варфарин, дигоксин і колестирамін. При цьому клінічно значущої фармакокінетичної або фармакодинамічної взаємодії не спостерігалося.
При застосуванні дутастериду одночасно з гіполіпідемічними препаратами, інгібіторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальцієвих каналів, ГКС, діуретиками, НПЗП, інгібіторами фосфодіестерази 5-го типу і хінолоновими антибіотиками якого-небудь значущого фармакокінетичного або фармакодинамічного лікарського взаємодії не відзначалося.
Тамсулозин
Існує теоретичний ризик посилення гіпотензивного ефекту при застосуванні тамсулозину спільно з препаратами, здатними знижувати АТ, включаючи анестетики, інгібітори фосфодіестерази 5-го типу і інші альфа1-адреноблокатори. Не слід застосовувати препарат Дуодарт у комбінації з іншими альфа1-адреноблокаторами.
Одночасне застосування тамсулозину і кетоконазолу (сильний інгібітор ізоферменту CYP3A4) призводить до збільшення Сmax і AUC тамсулозину з коефіцієнтом 2.2 і 2.8 відповідно. Одночасне застосування тамсулозину і пароксетину (сильний інгібітор ізоферменту CYP2D6) призводить до збільшення Сmax і AUC тамсулозину з коефіцієнтом 1.3 і 1.6 відповідно. Подібне збільшення експозиції передбачається у пацієнтів з повільним метаболізмом ізоферменту CYP2D6 порівняно з пацієнтами з інтенсивним метаболізмом при спільному застосуванні з сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4. Вплив спільного призначення інгібіторів ізоферментів CYP3A4 і CYP2D6 з тамсулозином не було клінічно оцінено, однак потенційно існує можливість значного збільшення експозиції тамсулозину.
Одночасне застосування тамсулозину (400 мкг) і циметидину (400 мг кожні 6 год протягом 6 днів) призводило до зменшення кліренсу (на 26%) і збільшення AUC (на 44%) тамсулозину. Потрібно дотримуватися обережності при спільному призначенні препарату Дуодарт і циметидину.
Вичерпних досліджень міжлікарської взаємодії між тамсулозином і варфарином не проводилося. Результати обмежених in vitro і in vivo досліджень не є остаточними. Слід дотримуватися обережності при одночасному призначенні варфарину і тамсулозину.
У 3 дослідженнях, в яких тамсулозин (400 мкг протягом 7 днів, потім 800 мкг протягом наступних 7 днів) приймався спільно з атенололом, еналаприлом або ніфедипіном протягом 3 місяців, не було виявлено міжлікарської взаємодії, отже, немає необхідності в корекції дози при використанні цих препаратів разом з препаратом Дуодарт.
Одночасне призначення тамсулозину (400 мкг/добу протягом 2 днів, потім 800 мкг/добу протягом 5-8 днів) і разового в/в введення теофіліну (5 мг/кг) не призводило до зміни фармакокінетики теофіліну, отже, корекція дози не потрібна.
Одночасне призначення тамсулозину (800 мкг/добу) і разового в/в введення фуросеміду (20 мг) призводило до зниження від 11% до 12% Сmax і AUC тамсулозину, однак передбачається, що ці зміни є клінічно незначущими і корекція дози не потрібна.
Лікарська форма
Капсули з модифікованим вивільненням тверді, подовжені, розмір №00, з коричневим корпусом і оранжевою кришечкою, на якій чорними чорнилами нанесено код "GS 7CZ"; вміст капсул - м'яка желатинова капсула, що містить дутастерид, і пелети, що містять тамсулозину гідрохлорид.
По 30, 90 капсул у флакон з поліетилену високої щільності, закупорений загвинчуваною кришкою з пристроєм проти розкриття дітьми, флакон оснащений мембраною з алюмінієвої фольги і поліетиленової плівки.
По 1 флакону разом з листком-вкладишем у пачку картонну з контролем першого розкриття.
По 30, 90 капсул у флакон з поліетилену високої щільності, закупорений загвинчуваною кришкою з пристроєм проти розкриття дітьми, флакон оснащений мембраною з алюмінієвої фольги і поліетиленової плівки.
По 1 флакону разом з листком-вкладишем у пачку картонну з контролем першого розкриття.
