Енлігрія
Enligria
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Саксенда, Весфол, Віктоза, Квінліро, Мелітід, Шугалес
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Sol. "Enligria" 6mg/ml 3 ml
D.S. Вводять п/к 0,6 мг 1 раз/добу в область живота, стегно або плече, незалежно від прийому їжі
D.S. Вводять п/к 0,6 мг 1 раз/добу в область живота, стегно або плече, незалежно від прийому їжі
Фармакологічні властивості
Гіпоглікемічний.
Фармакодинаміка
Діюча речовина препарату Енлігрія - ліраглутид - це хімічно синтезований пептид, який є ацільованим аналогом людського ГПП-1, має 97% гомології з амінокислотною послідовністю ендогенного людського ГПП-1.
Ліраглутид зв'язується і активує рецептор ГПП-1 (ГПП-1Р). Ліраглутид стійкий до метаболічного розпаду, період його напіввиведення з плазми після підшкірного введення становить 13 год.
Тривалий період напіввиведення препарату з плазми забезпечується трьома механізмами: самоасоціацією, в результаті якої відбувається уповільнене всмоктування препарату, зв'язуванням з альбуміном і більш високим рівнем ферментативної стабільності щодо дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) і ферменту нейтральної ендопептидази (НЭП).
ГПП-1 є фізіологічним регулятором апетиту і споживання їжі, а ГПП-1Р розташовані в кількох областях головного мозку, які беруть участь у процесах регуляції апетиту.
У дослідженнях на тваринах периферичне введення ліраглутиду призводило до зв'язування з рецепторами в специфічних областях головного мозку, включаючи гіпоталамус, де ліраглутид шляхом специфічної активації ГПП-1Р підсилював сигнали насичення і ослаблював сигнали голоду, тим самим приводячи до зменшення маси тіла.
ГПП-1Р представлені також у специфічних областях серця, судин, імунної системи і нирок. У експериментах на мишах з атеросклерозом ліраглутид попереджав подальший розвиток аортальних бляшок і знижував у них запалення. Крім того, ліраглутид мав сприятливий ефект на ліпіди в плазмі. Ліраглутид не зменшував розмір вже існуючих бляшок.
Ліраглутид зменшує масу тіла у людини переважно шляхом зменшення маси жирової тканини. Зменшення маси тіла відбувається за рахунок зменшення споживання їжі. Ліраглутид не збільшує 24-годинний витрат енергії. Ліраглутид регулює апетит за допомогою підсилення відчуття наповнення шлунка і насичення, одночасно ослаблюючи відчуття голоду і зменшуючи передбачуване споживання їжі.
Ліраглутид стимулює секрецію інсуліну і зменшує невиправдано високу секрецію глюкагону глюкозозалежним чином, а також покращує функцію β-клітин підшлункової залози, що призводить до зниження концентрації глюкози натще і після прийому їжі. Механізм зниження концентрації глюкози також включає невелику затримку випорожнення шлунка.
У довгострокових клінічних дослідженнях за участю пацієнтів із зайвою масою тіла і ожирінням застосування ліраглутиду в поєднанні з низькокалорійною дієтою і посиленою фізичною активністю призводило до значного зниження маси тіла.
Вплив на апетит, споживання калорій і витрату енергії, випорожнення шлунка і концентрацію глюкози натще і після прийому їжі
Фармакодинамічні ефекти ліраглутиду вивчалися у п'ятитижневому фармакологічному клінічному дослідженні за участю 49 пацієнтів з ожирінням (ІМТ 30-40 кг/м2) без цукрового діабету (ЦД).
Апетит, споживання калорій і витрата енергії. Вважається, що зниження маси тіла при застосуванні ліраглутиду пов'язане з регулюванням апетиту і кількості споживаної їжі. Апетит оцінювали перед і протягом 5 годин після стандартизованого сніданку; необмежене споживання їжі оцінювали під час наступного обіду. У порівнянні з плацебо ліраглутид збільшував відчуття насичення і наповнення шлунка після прийому їжі і зменшував відчуття голоду і оцінну кількість передбачуваного споживання їжі, а також зменшував необмежене споживання їжі. При оцінці за допомогою респіраторної камери не було відзначено пов'язаного з терапією збільшення 24-годинного витрату енергії.
Випорожнення шлунка. Застосування ліраглутиду призводило до невеликої затримки випорожнення шлунка протягом першої години після прийому їжі, в результаті чого зменшувалася швидкість підвищення концентрації глюкози, а також загальна концентрація глюкози крові після прийому їжі.
Концентрації глюкози, інсуліну і глюкагону натще і після прийому їжі. Концентрації глюкози, інсуліну і глюкагону натще і після прийому їжі оцінювали перед і протягом 5 годин після стандартизованого прийому їжі. У порівнянні з плацебо ліраглутид зменшував концентрацію глюкози натще і після прийому їжі (AUC0-60 хв) протягом першої години після прийому їжі, а також зменшував 5-годинну AUC глюкози і наростаючу концентрацію глюкози (AUC0-300 хв). Крім того, у порівнянні з плацебо ліраглутид зменшував постпрандіальні концентрації глюкагону (AUC0-300 хв) і інсуліну (AUC0-60 хв) і наростаючу концентрацію інсуліну (iAUC0-60 хв) після прийому їжі.
Концентрації глюкози і інсуліну натще і наростаючі концентрації глюкози і інсуліну також оцінювали під час перорального тесту толерантності до глюкози (ПТТГ) з 75 г глюкози до початку терапії і через 1 рік терапії у 3731 пацієнта із зайвою масою тіла і з ожирінням, а також з наявністю або відсутністю предіабету. У порівнянні з плацебо ліраглутид зменшував концентрацію натще і наростаючу концентрацію глюкози. Ефект був більш вираженим у пацієнтів з предіабетом. Крім того, у порівнянні з плацебо ліраглутид зменшував концентрацію інсуліну натще і збільшував наростаючу концентрацію інсуліну.
Після 160 тижнів продовжуваної терапії ліраглутидом 3.0 мг AUC глюкози плазми знизилася, тоді як при застосуванні плацебо залишалася незмінною. Додатково AUC інсуліну залишалася відносно стабільною протягом 160-тижневого періоду лікування ліраглутидом 3.0 мг, тоді як при застосуванні плацебо спостерігалося її зниження. Всі вивчені ефекти від проведеної терапії були статистично значущими на користь ліраглутиду 3.0 мг.
Вплив на концентрацію глюкози натще і наростаючу концентрацію глюкози у пацієнтів з цукровим діабетом 2 (ЦД2) типу із зайвою масою тіла або ожирінням
У порівнянні з плацебо ліраглутид знижував концентрацію глюкози натще і середню наростаючу постпрандіальну концентрацію глюкози (через 90 хвилин після прийому їжі, середнє значення для трьох прийомів їжі на добу).
Функція β-клітин підшлункової залози
Клінічні дослідження тривалістю до одного року із застосуванням ліраглутиду у пацієнтів із зайвою масою тіла, а також з наявністю або відсутністю ЦД продемонстрували поліпшення і збереження функції β-клітин підшлункової залози. Це було показано з використанням таких методів вимірювання, як гомеостатична модель оцінки функції β-клітин (НОМА-В) і співвідношення концентрацій проінсуліну і інсуліну.
Ліраглутид зв'язується і активує рецептор ГПП-1 (ГПП-1Р). Ліраглутид стійкий до метаболічного розпаду, період його напіввиведення з плазми після підшкірного введення становить 13 год.
Тривалий період напіввиведення препарату з плазми забезпечується трьома механізмами: самоасоціацією, в результаті якої відбувається уповільнене всмоктування препарату, зв'язуванням з альбуміном і більш високим рівнем ферментативної стабільності щодо дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) і ферменту нейтральної ендопептидази (НЭП).
ГПП-1 є фізіологічним регулятором апетиту і споживання їжі, а ГПП-1Р розташовані в кількох областях головного мозку, які беруть участь у процесах регуляції апетиту.
У дослідженнях на тваринах периферичне введення ліраглутиду призводило до зв'язування з рецепторами в специфічних областях головного мозку, включаючи гіпоталамус, де ліраглутид шляхом специфічної активації ГПП-1Р підсилював сигнали насичення і ослаблював сигнали голоду, тим самим приводячи до зменшення маси тіла.
ГПП-1Р представлені також у специфічних областях серця, судин, імунної системи і нирок. У експериментах на мишах з атеросклерозом ліраглутид попереджав подальший розвиток аортальних бляшок і знижував у них запалення. Крім того, ліраглутид мав сприятливий ефект на ліпіди в плазмі. Ліраглутид не зменшував розмір вже існуючих бляшок.
Ліраглутид зменшує масу тіла у людини переважно шляхом зменшення маси жирової тканини. Зменшення маси тіла відбувається за рахунок зменшення споживання їжі. Ліраглутид не збільшує 24-годинний витрат енергії. Ліраглутид регулює апетит за допомогою підсилення відчуття наповнення шлунка і насичення, одночасно ослаблюючи відчуття голоду і зменшуючи передбачуване споживання їжі.
Ліраглутид стимулює секрецію інсуліну і зменшує невиправдано високу секрецію глюкагону глюкозозалежним чином, а також покращує функцію β-клітин підшлункової залози, що призводить до зниження концентрації глюкози натще і після прийому їжі. Механізм зниження концентрації глюкози також включає невелику затримку випорожнення шлунка.
У довгострокових клінічних дослідженнях за участю пацієнтів із зайвою масою тіла і ожирінням застосування ліраглутиду в поєднанні з низькокалорійною дієтою і посиленою фізичною активністю призводило до значного зниження маси тіла.
Вплив на апетит, споживання калорій і витрату енергії, випорожнення шлунка і концентрацію глюкози натще і після прийому їжі
Фармакодинамічні ефекти ліраглутиду вивчалися у п'ятитижневому фармакологічному клінічному дослідженні за участю 49 пацієнтів з ожирінням (ІМТ 30-40 кг/м2) без цукрового діабету (ЦД).
Апетит, споживання калорій і витрата енергії. Вважається, що зниження маси тіла при застосуванні ліраглутиду пов'язане з регулюванням апетиту і кількості споживаної їжі. Апетит оцінювали перед і протягом 5 годин після стандартизованого сніданку; необмежене споживання їжі оцінювали під час наступного обіду. У порівнянні з плацебо ліраглутид збільшував відчуття насичення і наповнення шлунка після прийому їжі і зменшував відчуття голоду і оцінну кількість передбачуваного споживання їжі, а також зменшував необмежене споживання їжі. При оцінці за допомогою респіраторної камери не було відзначено пов'язаного з терапією збільшення 24-годинного витрату енергії.
Випорожнення шлунка. Застосування ліраглутиду призводило до невеликої затримки випорожнення шлунка протягом першої години після прийому їжі, в результаті чого зменшувалася швидкість підвищення концентрації глюкози, а також загальна концентрація глюкози крові після прийому їжі.
Концентрації глюкози, інсуліну і глюкагону натще і після прийому їжі. Концентрації глюкози, інсуліну і глюкагону натще і після прийому їжі оцінювали перед і протягом 5 годин після стандартизованого прийому їжі. У порівнянні з плацебо ліраглутид зменшував концентрацію глюкози натще і після прийому їжі (AUC0-60 хв) протягом першої години після прийому їжі, а також зменшував 5-годинну AUC глюкози і наростаючу концентрацію глюкози (AUC0-300 хв). Крім того, у порівнянні з плацебо ліраглутид зменшував постпрандіальні концентрації глюкагону (AUC0-300 хв) і інсуліну (AUC0-60 хв) і наростаючу концентрацію інсуліну (iAUC0-60 хв) після прийому їжі.
Концентрації глюкози і інсуліну натще і наростаючі концентрації глюкози і інсуліну також оцінювали під час перорального тесту толерантності до глюкози (ПТТГ) з 75 г глюкози до початку терапії і через 1 рік терапії у 3731 пацієнта із зайвою масою тіла і з ожирінням, а також з наявністю або відсутністю предіабету. У порівнянні з плацебо ліраглутид зменшував концентрацію натще і наростаючу концентрацію глюкози. Ефект був більш вираженим у пацієнтів з предіабетом. Крім того, у порівнянні з плацебо ліраглутид зменшував концентрацію інсуліну натще і збільшував наростаючу концентрацію інсуліну.
Після 160 тижнів продовжуваної терапії ліраглутидом 3.0 мг AUC глюкози плазми знизилася, тоді як при застосуванні плацебо залишалася незмінною. Додатково AUC інсуліну залишалася відносно стабільною протягом 160-тижневого періоду лікування ліраглутидом 3.0 мг, тоді як при застосуванні плацебо спостерігалося її зниження. Всі вивчені ефекти від проведеної терапії були статистично значущими на користь ліраглутиду 3.0 мг.
Вплив на концентрацію глюкози натще і наростаючу концентрацію глюкози у пацієнтів з цукровим діабетом 2 (ЦД2) типу із зайвою масою тіла або ожирінням
У порівнянні з плацебо ліраглутид знижував концентрацію глюкози натще і середню наростаючу постпрандіальну концентрацію глюкози (через 90 хвилин після прийому їжі, середнє значення для трьох прийомів їжі на добу).
Функція β-клітин підшлункової залози
Клінічні дослідження тривалістю до одного року із застосуванням ліраглутиду у пацієнтів із зайвою масою тіла, а також з наявністю або відсутністю ЦД продемонстрували поліпшення і збереження функції β-клітин підшлункової залози. Це було показано з використанням таких методів вимірювання, як гомеостатична модель оцінки функції β-клітин (НОМА-В) і співвідношення концентрацій проінсуліну і інсуліну.
Фармакокінетика
Всмоктування
Всмоктування ліраглутиду після п/к введення відбувається повільно, Tmax - близько 11 годин після введення. У пацієнтів з ожирінням (ІМТ 30-40 кг/м2) після введення ліраглутиду в дозі 3.0 мг середня рівноважна концентрація ліраглутиду (AUCt/24) досягає приблизно 31 нмоль/л. У діапазоні доз від 0.6 мг до 3.0 мг експозиція ліраглутиду збільшується пропорційно дозі. Абсолютна біодоступність ліраглутиду після п/к введення становить приблизно 55%.
Розподіл
Середній уявний Vd після п/к введення ліраглутиду в дозі 3.0 мг становить 20-25 л (у осіб з масою тіла близько 100 кг). Ліраглутид значною мірою зв'язується з білками плазми крові (>98%).
Метаболізм
Протягом 24 годин після введення здоровим добровольцям одноразової дози [3Н]-ліраглутиду головним компонентом у плазмі залишався незмінений ліраглутид. Були виявлені 2 метаболіти (<9% і <5% від рівня загальної радіоактивності в плазмі крові).
Виведення
Ліраглутид метаболізується ендогенно без участі якого-небудь специфічного органу в якості основного шляху виведення. Після введення дози [3Н]-ліраглутиду незмінений ліраглутид не визначався в сечі або калі. Лише незначна частина введеної радіоактивності у вигляді метаболітів ліраглутиду виводилася нирками або через кишечник (6% і 5% відповідно). Радіоактивні речовини виділяються нирками або через кишечник, в основному протягом перших 6-8 днів і представляють собою 3 метаболіти.
Середній кліренс після підшкірного введення 3.0 мг ліраглутиду становить приблизно 0.9-1.4 л/год, T1/2 становить приблизно 13 год.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Пацієнти похилого віку. Корекції дози з урахуванням віку не потрібно. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу у пацієнтів із зайвою масою тіла і ожирінням у віці 18-82 років вік не впливав клінічно значущим чином на фармакокінетику ліраглутиду при п/к введенні в дозі 3.0 мг.
Стать. На основі даних популяційного фармакокінетичного аналізу, у жінок скоригований за масою тіла кліренс ліраглутиду після п/к введення в дозі 3.0 мг на 24% менший, ніж у чоловіків. На підставі даних по відповідній реакції на вплив препарату, корекції дози з урахуванням статі не потрібно.
Етнічна приналежність. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, в який були включені дані досліджень у пацієнтів із зайвою масою тіла і ожирінням європеоїдної, негроїдної, азіатської і латиноамериканської расових груп, етнічна приналежність не впливала клінічно значущим чином на фармакокінетику ліраглутиду при п/к введенні в дозі 3.0 мг.
Маса тіла. Експозиція ліраглутиду зменшується при збільшенні вихідної маси тіла. Застосування ліраглутиду в дозі 3.0 мг щодня забезпечує адекватну експозицію в діапазоні маси тіла 60-234 кг, згідно з оцінкою відповідної реакції на системну експозицію препарату в клінічних дослідженнях. Експозицію ліраглутиду у пацієнтів з масою тіла більше 234 кг не вивчали.
Пацієнти з печінковою недостатністю. Фармакокінетику ліраглутиду оцінювали у пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки в дослідженні одноразової дози (0.75 мг). Спостерігалося зниження експозиції ліраглутиду на 13-23% у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості і значне зниження експозиції ліраглутиду (на 44%) у пацієнтів з печінковою недостатністю важкого ступеня (>9 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) в порівнянні зі здоровими добровольцями.
Пацієнти з нирковою недостатністю. У дослідженні одноразової дози (0.75 мг) експозиція ліраглутиду була меншою у пацієнтів з нирковою недостатністю в порівнянні з особами з нормальною функцією нирок.
Експозиція ліраглутиду була меншою на 33%, 14%, 27% і 26%, відповідно, у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого (КК 50-80 мл/хв), середнього (КК 30-50 мл/хв), важкого ступеня (КК <30 мл/хв) і у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які потребують гемодіалізу.
Діти і підлітки. Фармакокінетичні властивості ліраглутиду 3.0 мг оцінювалися в клінічних дослідженнях у підлітків з ожирінням у віці від 12 до 18 років (134 пацієнта, маса тіла 62-178 кг). Експозиція ліраглутиду у підлітків у віці від 12 до 18 років була співставна з спостережуваною у дорослих пацієнтів з ожирінням.
Фармакокінетичні властивості були також оцінені в клінічному фармакологічному дослідженні за участю дітей з ожирінням у віці від 7 до 11 років (13 пацієнтів, маса тіла 54-87 кг). Експозиція ліраглутиду 3.0 мг у дітей у віці від 7 до 11 років була співставна з спостережуваною у дорослих пацієнтів після поправки на масу тіла.
Доклінічні дані по безпеці
Доклінічні дані, засновані на дослідженнях фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз і генотоксичності, не виявили якої-небудь небезпеки для людини.
У дворічних дослідженнях канцерогенності у щурів і мишей були виявлені пухлини C-клітин щитовидної залози, які не призводили до летального результату. Результати, отримані в ході досліджень на гризунах, обумовлені тим, що гризуни проявляють особливу чутливість щодо опосередкованого рецептором ГПП-1 не генотоксичного специфічного механізму. Появи інших новоутворень, пов'язаних з проведеною терапією, відзначено не було.
У дослідженнях на тваринах не виявлено прямого несприятливого ефекту препарату на фертильність, але було відзначено незначне збільшення частоти ранньої ембріональної смерті при застосуванні найвищих доз препарату.
У молодих щурів ліраглутид викликав затримку статевого дозрівання як у самців, так і у самок при клінічно значущому впливі. Ці затримки не вплинули на фертильність і репродуктивну здатність обох статей або на здатність самок зберігати вагітність.
Всмоктування ліраглутиду після п/к введення відбувається повільно, Tmax - близько 11 годин після введення. У пацієнтів з ожирінням (ІМТ 30-40 кг/м2) після введення ліраглутиду в дозі 3.0 мг середня рівноважна концентрація ліраглутиду (AUCt/24) досягає приблизно 31 нмоль/л. У діапазоні доз від 0.6 мг до 3.0 мг експозиція ліраглутиду збільшується пропорційно дозі. Абсолютна біодоступність ліраглутиду після п/к введення становить приблизно 55%.
Розподіл
Середній уявний Vd після п/к введення ліраглутиду в дозі 3.0 мг становить 20-25 л (у осіб з масою тіла близько 100 кг). Ліраглутид значною мірою зв'язується з білками плазми крові (>98%).
Метаболізм
Протягом 24 годин після введення здоровим добровольцям одноразової дози [3Н]-ліраглутиду головним компонентом у плазмі залишався незмінений ліраглутид. Були виявлені 2 метаболіти (<9% і <5% від рівня загальної радіоактивності в плазмі крові).
Виведення
Ліраглутид метаболізується ендогенно без участі якого-небудь специфічного органу в якості основного шляху виведення. Після введення дози [3Н]-ліраглутиду незмінений ліраглутид не визначався в сечі або калі. Лише незначна частина введеної радіоактивності у вигляді метаболітів ліраглутиду виводилася нирками або через кишечник (6% і 5% відповідно). Радіоактивні речовини виділяються нирками або через кишечник, в основному протягом перших 6-8 днів і представляють собою 3 метаболіти.
Середній кліренс після підшкірного введення 3.0 мг ліраглутиду становить приблизно 0.9-1.4 л/год, T1/2 становить приблизно 13 год.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Пацієнти похилого віку. Корекції дози з урахуванням віку не потрібно. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу у пацієнтів із зайвою масою тіла і ожирінням у віці 18-82 років вік не впливав клінічно значущим чином на фармакокінетику ліраглутиду при п/к введенні в дозі 3.0 мг.
Стать. На основі даних популяційного фармакокінетичного аналізу, у жінок скоригований за масою тіла кліренс ліраглутиду після п/к введення в дозі 3.0 мг на 24% менший, ніж у чоловіків. На підставі даних по відповідній реакції на вплив препарату, корекції дози з урахуванням статі не потрібно.
Етнічна приналежність. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, в який були включені дані досліджень у пацієнтів із зайвою масою тіла і ожирінням європеоїдної, негроїдної, азіатської і латиноамериканської расових груп, етнічна приналежність не впливала клінічно значущим чином на фармакокінетику ліраглутиду при п/к введенні в дозі 3.0 мг.
Маса тіла. Експозиція ліраглутиду зменшується при збільшенні вихідної маси тіла. Застосування ліраглутиду в дозі 3.0 мг щодня забезпечує адекватну експозицію в діапазоні маси тіла 60-234 кг, згідно з оцінкою відповідної реакції на системну експозицію препарату в клінічних дослідженнях. Експозицію ліраглутиду у пацієнтів з масою тіла більше 234 кг не вивчали.
Пацієнти з печінковою недостатністю. Фармакокінетику ліраглутиду оцінювали у пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки в дослідженні одноразової дози (0.75 мг). Спостерігалося зниження експозиції ліраглутиду на 13-23% у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості і значне зниження експозиції ліраглутиду (на 44%) у пацієнтів з печінковою недостатністю важкого ступеня (>9 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) в порівнянні зі здоровими добровольцями.
Пацієнти з нирковою недостатністю. У дослідженні одноразової дози (0.75 мг) експозиція ліраглутиду була меншою у пацієнтів з нирковою недостатністю в порівнянні з особами з нормальною функцією нирок.
Експозиція ліраглутиду була меншою на 33%, 14%, 27% і 26%, відповідно, у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого (КК 50-80 мл/хв), середнього (КК 30-50 мл/хв), важкого ступеня (КК <30 мл/хв) і у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які потребують гемодіалізу.
Діти і підлітки. Фармакокінетичні властивості ліраглутиду 3.0 мг оцінювалися в клінічних дослідженнях у підлітків з ожирінням у віці від 12 до 18 років (134 пацієнта, маса тіла 62-178 кг). Експозиція ліраглутиду у підлітків у віці від 12 до 18 років була співставна з спостережуваною у дорослих пацієнтів з ожирінням.
Фармакокінетичні властивості були також оцінені в клінічному фармакологічному дослідженні за участю дітей з ожирінням у віці від 7 до 11 років (13 пацієнтів, маса тіла 54-87 кг). Експозиція ліраглутиду 3.0 мг у дітей у віці від 7 до 11 років була співставна з спостережуваною у дорослих пацієнтів після поправки на масу тіла.
Доклінічні дані по безпеці
Доклінічні дані, засновані на дослідженнях фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз і генотоксичності, не виявили якої-небудь небезпеки для людини.
У дворічних дослідженнях канцерогенності у щурів і мишей були виявлені пухлини C-клітин щитовидної залози, які не призводили до летального результату. Результати, отримані в ході досліджень на гризунах, обумовлені тим, що гризуни проявляють особливу чутливість щодо опосередкованого рецептором ГПП-1 не генотоксичного специфічного механізму. Появи інших новоутворень, пов'язаних з проведеною терапією, відзначено не було.
У дослідженнях на тваринах не виявлено прямого несприятливого ефекту препарату на фертильність, але було відзначено незначне збільшення частоти ранньої ембріональної смерті при застосуванні найвищих доз препарату.
У молодих щурів ліраглутид викликав затримку статевого дозрівання як у самців, так і у самок при клінічно значущому впливі. Ці затримки не вплинули на фертильність і репродуктивну здатність обох статей або на здатність самок зберігати вагітність.
Спосіб застосування
Для дорослих:
П/к (тільки). Не можна вводити в/в або в/м.
Препарат Енлігрія вводять один раз на добу в будь-який час, незалежно від прийому їжі. Його слід вводити в область живота, стегна або плеча. Місце і час ін'єкції можуть бути змінені без корекції дози. Тим не менш бажано робити ін'єкції приблизно в один і той же час доби після вибору найбільш зручного часу.
Дози
Дорослі. Початкова доза становить 0,6 мг/добу. Дозу збільшують до 3,0 мг/добу, додаючи по 0,6 мг з інтервалами не менше одного тижня для поліпшення шлунково-кишкової переносимості. Якщо при збільшенні дози нова доза погано переноситься пацієнтом протягом 2 тижнів поспіль, слід розглянути питання про припинення терапії. Застосування препарату в добовій дозі більше 3,0 мг не рекомендується. Терапію препаратом Енлігрія слід припинити, якщо після 12 тижнів застосування препарату в дозі 3,0 мг/добу втрата в масі тіла склала менше 5% від вихідного значення.
Пропущена доза. Якщо після звичайного часу введення дози пройшло менше 12 годин, пацієнт повинен ввести дозу якомога швидше. Якщо до звичайного часу введення наступної дози залишилося менше 12 годин, пацієнт не повинен вводити пропущену дозу, а повинен відновити введення препарату з наступної запланованої дози. Не слід вводити додаткову або підвищену дозу для компенсації пропущеної дози.
Пацієнти з ЦД2. Препарат Енлігрія не слід застосовувати в комбінації з іншими агоністами рецепторів ГПП-1. На початку терапії препаратом Енлігрія рекомендується зменшити дозу одночасно застосовуваного препарату інсуліну або секретагогів інсуліну (таких як препарати сульфонілсечовини) для зменшення ризику розвитку гіпоглікемії. Самоконтроль концентрації глюкози крові може бути необхідний для корекції дози інсуліну або секретагогів інсуліну.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти похилого віку (≥65 років). Корекції дози з урахуванням віку не потрібно. Досвід застосування препарату у пацієнтів у віці ≥75 років обмежений, застосування препарату у цих пацієнтів не рекомендується.
Пацієнти з нирковою недостатністю. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня (Cl креатиніну >30 мл/хв) корекції дози не потрібно. Застосування препарату Енлігрія у пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня (Cl креатиніну
Препарат Енлігрія вводять один раз на добу в будь-який час, незалежно від прийому їжі. Його слід вводити в область живота, стегна або плеча. Місце і час ін'єкції можуть бути змінені без корекції дози. Тим не менш бажано робити ін'єкції приблизно в один і той же час доби після вибору найбільш зручного часу.
Дози
Дорослі. Початкова доза становить 0,6 мг/добу. Дозу збільшують до 3,0 мг/добу, додаючи по 0,6 мг з інтервалами не менше одного тижня для поліпшення шлунково-кишкової переносимості. Якщо при збільшенні дози нова доза погано переноситься пацієнтом протягом 2 тижнів поспіль, слід розглянути питання про припинення терапії. Застосування препарату в добовій дозі більше 3,0 мг не рекомендується. Терапію препаратом Енлігрія слід припинити, якщо після 12 тижнів застосування препарату в дозі 3,0 мг/добу втрата в масі тіла склала менше 5% від вихідного значення.
Пропущена доза. Якщо після звичайного часу введення дози пройшло менше 12 годин, пацієнт повинен ввести дозу якомога швидше. Якщо до звичайного часу введення наступної дози залишилося менше 12 годин, пацієнт не повинен вводити пропущену дозу, а повинен відновити введення препарату з наступної запланованої дози. Не слід вводити додаткову або підвищену дозу для компенсації пропущеної дози.
Пацієнти з ЦД2. Препарат Енлігрія не слід застосовувати в комбінації з іншими агоністами рецепторів ГПП-1. На початку терапії препаратом Енлігрія рекомендується зменшити дозу одночасно застосовуваного препарату інсуліну або секретагогів інсуліну (таких як препарати сульфонілсечовини) для зменшення ризику розвитку гіпоглікемії. Самоконтроль концентрації глюкози крові може бути необхідний для корекції дози інсуліну або секретагогів інсуліну.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти похилого віку (≥65 років). Корекції дози з урахуванням віку не потрібно. Досвід застосування препарату у пацієнтів у віці ≥75 років обмежений, застосування препарату у цих пацієнтів не рекомендується.
Пацієнти з нирковою недостатністю. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня (Cl креатиніну >30 мл/хв) корекції дози не потрібно. Застосування препарату Енлігрія у пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня (Cl креатиніну
Для дітей:
У дітей і підлітків від 12 років і старше корекції дози не потрібно.
Показання
Дорослі
Препарат Енлігрія показаний в якості доповнення до низькокалорійної дієти і посиленої фізичної навантаження для тривалого застосування з метою корекції маси тіла у дорослих пацієнтів з ІМТ:
Підлітки
Препарат Енлігрія може бути використаний в якості доповнення до здорового харчування і посиленої фізичної навантаження з метою корекції маси тіла у підлітків у віці від 12 років і старше з:
Препарат Енлігрія показаний в якості доповнення до низькокалорійної дієти і посиленої фізичної навантаження для тривалого застосування з метою корекції маси тіла у дорослих пацієнтів з ІМТ:
- ≥ 30 кг/м2 (ожиріння) або
- ≥ 21 кг/м2 до < 30 кг/м2 (зайва маса тіла) за наявності хоча б одного пов'язаного із зайвою масою тіла супутнього захворювання, такого як предіабет, цукровий діабет 2 типу, артеріальна гіпертензія, дисліпідемія або синдром обструктивного апное уві сні.
Підлітки
Препарат Енлігрія може бути використаний в якості доповнення до здорового харчування і посиленої фізичної навантаження з метою корекції маси тіла у підлітків у віці від 12 років і старше з:
- масою тіла > 60 кг і
- ожирінням (ІМТ, відповідний ≥30 кг/м2 для дорослих згідно з міжнародними пороговими значеннями)
Протипоказання
- підвищена чутливість до ліраглутиду або будь-якої з допоміжних речовин препарату;
- медулярний рак щитовидної залози в анамнезі, в т.ч. в сімейному;
- множинна ендокринна неоплазія 2 типу;
- важка депресія, суїцидальні думки або поведінка, в т.ч. в анамнезі.
Протипоказано застосування у наступних груп пацієнтів і при наступних станах/захворюваннях у зв'язку з відсутністю даних по ефективності і безпеці:
- ниркова недостатність важкого ступеня (КК
Особливі вказівки
Панкреатит
Застосування агоністів рецепторів ГПП-1 асоціювалося з розвитком гострого панкреатиту.
Пацієнти повинні бути проінформовані про характерні симптоми гострого панкреатиту. У разі підозри на розвиток панкреатиту застосування препарату Енлігрія слід припинити; у разі підтвердження гострого панкреатиту терапію препаратом Енлігрія відновлювати не слід.
Холелітіаз і холецистит
У клінічних дослідженнях була відзначена більш висока частота розвитку холелітіазу і холециститу у пацієнтів, які отримували ліраглутид, у порівнянні з отримували плацебо пацієнтами. Це може бути частково пояснено тим, що значне зниження маси тіла при застосуванні ліраглутиду може збільшити ризик розвитку холелітіазу і, отже, холециститу.
Холелітіаз і холецистит можуть призвести до госпіталізації і холецистектомії. Пацієнти повинні бути проінформовані про характерні симптоми холелітіазу і холециститу.
Захворювання щитовидної залози
У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів з ЦД2 були відзначені небажані реакції з боку щитовидної залози, включаючи збільшення концентрації кальцитоніну в сироватці крові, зоб і новоутворення щитовидної залози, особливо у пацієнтів, які вже мають захворювання щитовидної залози. У пацієнтів із захворюваннями щитовидної залози ліраглутид слід застосовувати з обережністю.
У постмаркетинговий період у пацієнтів, які отримували ліраглутид, були відзначені випадки медулярного раку щитовидної залози. Існуючих даних недостатньо для встановлення або виключення причинно-наслідкового зв'язку виникнення медулярного раку щитовидної залози з застосуванням ліраглутиду у людини. Препарат Енлігрія протипоказаний до застосування у пацієнтів з медулярним раком щитовидної залози в анамнезі, в т.ч. в сімейному, і множинною ендокринною неоплазією 2 типу. Необхідно проінформувати пацієнта про ризик медулярного раку щитовидної залози і про симптоми пухлини щитовидної залози (ущільнення в області шиї, дисфагія, задишка, непроходяча хрипота голосу). Поточний контроль концентрації кальцитоніну в сироватці крові або УЗД щитовидної залози не мають суттєвого значення для раннього виявлення медулярного раку щитовидної залози у пацієнтів, які застосовують ліраглутид. Значне підвищення концентрації кальцитоніну в сироватці крові може свідчити про наявність медулярного раку щитовидної залози, пацієнти з медулярним раком щитовидної залози зазвичай мають концентрацію кальцитоніну більше 50 нг/л. При виявленні підвищення концентрації кальцитоніну в сироватці крові необхідно провести подальше обстеження пацієнта. Пацієнти з вузлами щитовидної залози, виявленими при медогляді або при УЗД щитовидної залози, також повинні бути додатково обстежені.
Частота серцевих скорочень
У клінічних дослідженнях було відзначено збільшення ЧСС. Слід проводити контроль ЧСС з інтервалами, відповідними звичайній клінічній практиці. Пацієнтів слід проінформувати про симптоми тахікардії (відчуття серцебиття або відчуття частого серцебиття в спокої). У пацієнтів з клінічно значущою постійною тахікардією в стані спокою слід припинити терапію препаратом Енлігрія.
Дегідратація
Ознаки і симптоми дегідратації, включаючи порушення функції нирок і гостру ниркову недостатність, були відзначені у пацієнтів, які отримували агоністи рецепторів ГПП-1.
Пацієнти, які отримують препарат Енлігрія, повинні бути проінформовані про потенційний ризик дегідратації, пов'язаний з небажаними реакціями з боку ШКТ, і про необхідність профілактики гіповолемії.
Гіпоглікемія у пацієнтів з ЦД2
Ризик розвитку гіпоглікемії може бути вищим у пацієнтів з ЦД2, які отримують ліраглутид в комбінації з інсуліном і/або похідними сульфонілсечовини. Цей ризик може бути зменшений шляхом зниження дози інсуліну і/або похідного сульфонілсечовини.
Діти і підлітки
Повідомлялося про епізоди клінічно значущої гіпоглікемії у підлітків (≥12 років), які отримували терапію ліраглутидом. Пацієнти повинні бути проінформовані про характерні симптоми гіпоглікемії і відповідні дії.
Гіперглікемія у пацієнтів з цукровим діабетом, які отримували інсулін
У пацієнтів з ЦД препарат Енлігрія не повинен застосовуватися в якості заміни інсуліну.
Повідомлялося про діабетичний кетоацидоз у інсулінозалежних пацієнтів після швидкої відміни або зниження дози інсуліну.
Суїцидальні думки і поведінка
У ході клінічних досліджень 6 (0.2%) з 3384 пацієнтів, які отримували ліраглутид, повідомили про появу суїцидальних думок, один з пацієнтів зробив спробу суїциду. У пацієнтів (1941 особа), які отримували плацебо, це відзначено не було. Пацієнтів необхідно контролювати щодо появи або погіршення депресії, суїцидальних думок або поведінки, і/або будь-яких несподіваних змін у настрої або поведінці. У пацієнтів з суїцидальними думками або поведінкою застосування препарату Енлігрія слід припинити.
Протипоказано застосовувати препарат Енлігрія у пацієнтів з суїцидальними спробами або активними суїцидальними думками в анамнезі.
Рак молочної залози (РМЗ)
У ході клінічних досліджень повідомлялося про підтверджений РМЗ у 14 (0.6%) з 2379 жінок, які отримували ліраглутид, у порівнянні з 3 (0.2%) з 1300 жінок, які отримували плацебо, включаючи інвазивний рак (11 випадків у жінок, які отримували ліраглутид, і 3 випадки у жінок, які отримували плацебо) і внутрішньопротокову карциному in situ (3 випадки у жінок, які отримували ліраглутид, і 1 випадок у жінки, яка отримувала плацебо). Більшість випадків раку були естроген- і прогестерон залежними. Неможливо визначити, чи були ці випадки пов'язані з застосуванням ліраглутиду через їх занадто невелику кількість.
Крім того, немає достатніх даних, щоб визначити, чи впливає ліраглутид на вже існуючі новоутворення молочної залози.
Папілярний рак щитовидної залози
У ході клінічних досліджень повідомлялося про підтверджену папілярну карциному щитовидної залози у 7 (0.2%) з 3291 пацієнтів, які отримували ліраглутид, у порівнянні з відсутністю її в групі пацієнтів, які отримували плацебо (1843 пацієнта). З усіх випадків 4 карциноми були менше 1 см в найбільшому діаметрі і 4 були діагностовані за результатами гістології після проведеної за медичними показаннями тиреоїдектомії.
Неоплазії ободової і прямої кишки
У ході клінічних досліджень повідомлялося про підтверджені доброякісні неоплазії ободової і прямої кишки (переважно аденоми ободової кишки) у 17 (0.5%) з 3291 пацієнтів, які отримували ліраглутид, у порівнянні з 4 (0.2 %) з 1843 пацієнтів, які отримували плацебо. Було зареєстровано два підтверджених випадки злоякісної карциноми ободової і прямої кишки (0.1%) у пацієнтів, які отримували ліраглутид, і жодного у пацієнтів, які отримували плацебо.
Порушення серцевої провідності
У ході клінічних досліджень у 11 (0.3%) з 3384 пацієнтів, які отримували ліраглутид, повідомлялося про розвиток порушень серцевої провідності, таких як атріовентрикулярна блокада I ступеня, блокада правої ніжки пучка Гіса або блокада лівої ніжки пучка Гіса. У пацієнтів (1941 особа), які отримували плацебо, про розвиток порушень серцевої провідності не повідомлялося.
Допоміжні речовини
Препарат Енлігрія містить менше 1 ммоль (23 мг)/доза натрію, тобто, по суті, не містить натрію.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
Ліраглутид не впливає або незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами і механізмами. Однак існує ризик виникнення запаморочення, в основному протягом перших трьох місяців лікування препаратом Енлігрія. При виникненні запаморочення слід дотримуватися обережності при керуванні транспортним засобом або роботі з механізмами.
У зв'язку з ризиком розвитку гіпоглікемії при застосуванні препарату, особливо при комбінованому застосуванні з препаратами сульфонілсечовини у пацієнтів з ЦД2, слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і механізмами.
Застосування агоністів рецепторів ГПП-1 асоціювалося з розвитком гострого панкреатиту.
Пацієнти повинні бути проінформовані про характерні симптоми гострого панкреатиту. У разі підозри на розвиток панкреатиту застосування препарату Енлігрія слід припинити; у разі підтвердження гострого панкреатиту терапію препаратом Енлігрія відновлювати не слід.
Холелітіаз і холецистит
У клінічних дослідженнях була відзначена більш висока частота розвитку холелітіазу і холециститу у пацієнтів, які отримували ліраглутид, у порівнянні з отримували плацебо пацієнтами. Це може бути частково пояснено тим, що значне зниження маси тіла при застосуванні ліраглутиду може збільшити ризик розвитку холелітіазу і, отже, холециститу.
Холелітіаз і холецистит можуть призвести до госпіталізації і холецистектомії. Пацієнти повинні бути проінформовані про характерні симптоми холелітіазу і холециститу.
Захворювання щитовидної залози
У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів з ЦД2 були відзначені небажані реакції з боку щитовидної залози, включаючи збільшення концентрації кальцитоніну в сироватці крові, зоб і новоутворення щитовидної залози, особливо у пацієнтів, які вже мають захворювання щитовидної залози. У пацієнтів із захворюваннями щитовидної залози ліраглутид слід застосовувати з обережністю.
У постмаркетинговий період у пацієнтів, які отримували ліраглутид, були відзначені випадки медулярного раку щитовидної залози. Існуючих даних недостатньо для встановлення або виключення причинно-наслідкового зв'язку виникнення медулярного раку щитовидної залози з застосуванням ліраглутиду у людини. Препарат Енлігрія протипоказаний до застосування у пацієнтів з медулярним раком щитовидної залози в анамнезі, в т.ч. в сімейному, і множинною ендокринною неоплазією 2 типу. Необхідно проінформувати пацієнта про ризик медулярного раку щитовидної залози і про симптоми пухлини щитовидної залози (ущільнення в області шиї, дисфагія, задишка, непроходяча хрипота голосу). Поточний контроль концентрації кальцитоніну в сироватці крові або УЗД щитовидної залози не мають суттєвого значення для раннього виявлення медулярного раку щитовидної залози у пацієнтів, які застосовують ліраглутид. Значне підвищення концентрації кальцитоніну в сироватці крові може свідчити про наявність медулярного раку щитовидної залози, пацієнти з медулярним раком щитовидної залози зазвичай мають концентрацію кальцитоніну більше 50 нг/л. При виявленні підвищення концентрації кальцитоніну в сироватці крові необхідно провести подальше обстеження пацієнта. Пацієнти з вузлами щитовидної залози, виявленими при медогляді або при УЗД щитовидної залози, також повинні бути додатково обстежені.
Частота серцевих скорочень
У клінічних дослідженнях було відзначено збільшення ЧСС. Слід проводити контроль ЧСС з інтервалами, відповідними звичайній клінічній практиці. Пацієнтів слід проінформувати про симптоми тахікардії (відчуття серцебиття або відчуття частого серцебиття в спокої). У пацієнтів з клінічно значущою постійною тахікардією в стані спокою слід припинити терапію препаратом Енлігрія.
Дегідратація
Ознаки і симптоми дегідратації, включаючи порушення функції нирок і гостру ниркову недостатність, були відзначені у пацієнтів, які отримували агоністи рецепторів ГПП-1.
Пацієнти, які отримують препарат Енлігрія, повинні бути проінформовані про потенційний ризик дегідратації, пов'язаний з небажаними реакціями з боку ШКТ, і про необхідність профілактики гіповолемії.
Гіпоглікемія у пацієнтів з ЦД2
Ризик розвитку гіпоглікемії може бути вищим у пацієнтів з ЦД2, які отримують ліраглутид в комбінації з інсуліном і/або похідними сульфонілсечовини. Цей ризик може бути зменшений шляхом зниження дози інсуліну і/або похідного сульфонілсечовини.
Діти і підлітки
Повідомлялося про епізоди клінічно значущої гіпоглікемії у підлітків (≥12 років), які отримували терапію ліраглутидом. Пацієнти повинні бути проінформовані про характерні симптоми гіпоглікемії і відповідні дії.
Гіперглікемія у пацієнтів з цукровим діабетом, які отримували інсулін
У пацієнтів з ЦД препарат Енлігрія не повинен застосовуватися в якості заміни інсуліну.
Повідомлялося про діабетичний кетоацидоз у інсулінозалежних пацієнтів після швидкої відміни або зниження дози інсуліну.
Суїцидальні думки і поведінка
У ході клінічних досліджень 6 (0.2%) з 3384 пацієнтів, які отримували ліраглутид, повідомили про появу суїцидальних думок, один з пацієнтів зробив спробу суїциду. У пацієнтів (1941 особа), які отримували плацебо, це відзначено не було. Пацієнтів необхідно контролювати щодо появи або погіршення депресії, суїцидальних думок або поведінки, і/або будь-яких несподіваних змін у настрої або поведінці. У пацієнтів з суїцидальними думками або поведінкою застосування препарату Енлігрія слід припинити.
Протипоказано застосовувати препарат Енлігрія у пацієнтів з суїцидальними спробами або активними суїцидальними думками в анамнезі.
Рак молочної залози (РМЗ)
У ході клінічних досліджень повідомлялося про підтверджений РМЗ у 14 (0.6%) з 2379 жінок, які отримували ліраглутид, у порівнянні з 3 (0.2%) з 1300 жінок, які отримували плацебо, включаючи інвазивний рак (11 випадків у жінок, які отримували ліраглутид, і 3 випадки у жінок, які отримували плацебо) і внутрішньопротокову карциному in situ (3 випадки у жінок, які отримували ліраглутид, і 1 випадок у жінки, яка отримувала плацебо). Більшість випадків раку були естроген- і прогестерон залежними. Неможливо визначити, чи були ці випадки пов'язані з застосуванням ліраглутиду через їх занадто невелику кількість.
Крім того, немає достатніх даних, щоб визначити, чи впливає ліраглутид на вже існуючі новоутворення молочної залози.
Папілярний рак щитовидної залози
У ході клінічних досліджень повідомлялося про підтверджену папілярну карциному щитовидної залози у 7 (0.2%) з 3291 пацієнтів, які отримували ліраглутид, у порівнянні з відсутністю її в групі пацієнтів, які отримували плацебо (1843 пацієнта). З усіх випадків 4 карциноми були менше 1 см в найбільшому діаметрі і 4 були діагностовані за результатами гістології після проведеної за медичними показаннями тиреоїдектомії.
Неоплазії ободової і прямої кишки
У ході клінічних досліджень повідомлялося про підтверджені доброякісні неоплазії ободової і прямої кишки (переважно аденоми ободової кишки) у 17 (0.5%) з 3291 пацієнтів, які отримували ліраглутид, у порівнянні з 4 (0.2 %) з 1843 пацієнтів, які отримували плацебо. Було зареєстровано два підтверджених випадки злоякісної карциноми ободової і прямої кишки (0.1%) у пацієнтів, які отримували ліраглутид, і жодного у пацієнтів, які отримували плацебо.
Порушення серцевої провідності
У ході клінічних досліджень у 11 (0.3%) з 3384 пацієнтів, які отримували ліраглутид, повідомлялося про розвиток порушень серцевої провідності, таких як атріовентрикулярна блокада I ступеня, блокада правої ніжки пучка Гіса або блокада лівої ніжки пучка Гіса. У пацієнтів (1941 особа), які отримували плацебо, про розвиток порушень серцевої провідності не повідомлялося.
Допоміжні речовини
Препарат Енлігрія містить менше 1 ммоль (23 мг)/доза натрію, тобто, по суті, не містить натрію.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
Ліраглутид не впливає або незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами і механізмами. Однак існує ризик виникнення запаморочення, в основному протягом перших трьох місяців лікування препаратом Енлігрія. При виникненні запаморочення слід дотримуватися обережності при керуванні транспортним засобом або роботі з механізмами.
У зв'язку з ризиком розвитку гіпоглікемії при застосуванні препарату, особливо при комбінованому застосуванні з препаратами сульфонілсечовини у пацієнтів з ЦД2, слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і механізмами.
Побічні ефекти
З боку імунної системи: рідко - анафілактичні реакції.
З боку обміну речовин і харчування: часто - гіпоглікемія; нечасто - дегідратація.
Порушення психіки: часто - безсоння.
З боку нервової системи: часто - запаморочення, дисгевзія.
З боку серцево-судинної системи: нечасто - тахікардія.
З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювота, діарея, запор; часто - сухість у роті, диспепсія, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, біль у верхніх відділах живота, метеоризм, відрижка, здуття живота; нечасто - панкреатит, затримка випорожнення шлунка.
З боку печінки і жовчовивідних шляхів: часто - холелітіаз; нечасто - холецистит.
З боку шкіри і підшкірних тканин: нечасто - кропив'янка.
З боку сечовидільної системи: рідко - гостра ниркова недостатність, порушення функції нирок.
Загальні реакції: часто - реакції в місці введення, астенія, втомлюваність; нечасто - нездужання.
Вплив на результати лабораторних досліджень: часто - підвищення активності ліпази, підвищення активності амілази.
З боку обміну речовин і харчування: часто - гіпоглікемія; нечасто - дегідратація.
Порушення психіки: часто - безсоння.
З боку нервової системи: часто - запаморочення, дисгевзія.
З боку серцево-судинної системи: нечасто - тахікардія.
З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювота, діарея, запор; часто - сухість у роті, диспепсія, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, біль у верхніх відділах живота, метеоризм, відрижка, здуття живота; нечасто - панкреатит, затримка випорожнення шлунка.
З боку печінки і жовчовивідних шляхів: часто - холелітіаз; нечасто - холецистит.
З боку шкіри і підшкірних тканин: нечасто - кропив'янка.
З боку сечовидільної системи: рідко - гостра ниркова недостатність, порушення функції нирок.
Загальні реакції: часто - реакції в місці введення, астенія, втомлюваність; нечасто - нездужання.
Вплив на результати лабораторних досліджень: часто - підвищення активності ліпази, підвищення активності амілази.
Передозування
Симптоми: за даними КІ і постреєстраційного застосування ліраглутиду, були зареєстровані випадки передозування при застосуванні препарату в дозі до 72 мг (в 24 рази більше рекомендованої дози для корекції маси тіла). Пацієнти відзначали сильну нудоту, сильну блювоту і важку гіпоглікемію.
Лікування: у разі передозування необхідно почати відповідну підтримуючу терапію відповідно до клінічних ознак і симптомів. Пацієнта слід спостерігати на предмет клінічних ознак дегідратації і контролювати концентрацію глюкози крові.
Лікування: у разі передозування необхідно почати відповідну підтримуючу терапію відповідно до клінічних ознак і симптомів. Пацієнта слід спостерігати на предмет клінічних ознак дегідратації і контролювати концентрацію глюкози крові.
Лікарняна взаємодія
In vitro ліраглутид показав дуже низьку здатність до лікарської фармакокінетичної взаємодії, обумовленої метаболізмом в системі цитохрому P450 (CYP), а також зв'язуванням з білками плазми. Невелика затримка випорожнення шлунка при застосуванні ліраглутиду може впливати на всмоктування одночасно застосовуваних препаратів для прийому всередину. Дослідження лікарської взаємодії не показали якогось клінічно значущого уповільнення всмоктування цих препаратів, тому корекції дози не потрібно.
Дослідження взаємодії проводили з застосуванням ліраглутиду в дозі 1.8 мг. Вплив на швидкість випорожнення шлунка був однаковим при застосуванні ліраглутиду в дозі 1.8 мг і 3.0 мг (AUC0-300 хв парацетамолу). У кількох пацієнтів, які отримували лікування ліраглутидом, відзначалося як мінімум по одному епізоду важкої діареї. Діарея може впливати на всмоктування пероральних лікарських препаратів, які застосовуються одночасно з ліраглутидом.
Варфарин і інші похідні кумарину
Дослідження по взаємодії не проводилися. Не може бути виключено клінічно значущу взаємодію з діючими речовинами з низькою розчинністю або вузьким терапевтичним індексом, такими як варфарин. На початку лікування ліраглутидом у пацієнтів, які отримують варфарин або інші похідні кумарину, рекомендується частіше проводити моніторинг МНО.
Парацетамол (ацетамінофен)
Ліраглутид не змінював загальну експозицію парацетамолу після введення одноразової дози парацетамолу 1000 мг. Cmax парацетамолу була знижена на 31%, а медіана tmax збільшена на 15 хв. Корекції дози при супутньому застосуванні парацетамолу не потрібно.
Аторвастатин
Ліраглутид не змінював загальну експозицію аторвастатину після застосування одноразової дози аторвастатину 40 мг. Тому корекції дози аторвастатину при застосуванні в поєднанні з ліраглутидом не потрібно. Cmax аторвастатину була знижена на 38%, а медіана Tmax збільшена з 1 год до 3 год при застосуванні ліраглутиду.
Гризеофульвін
Ліраглутид не змінював загальну експозицію гризеофульвіну після застосування одноразової дози гризеофульвіну 500 мг. Cmax гризеофульвіну була збільшена на 37%, а медіана Tmax не змінилася. Корекції дози гризеофульвіну і інших сполук з низькою розчинністю і високою проникаючою здатністю не потрібно.
Дигоксин
Застосування одноразової дози дигоксину 1 мг в поєднанні з ліраглутидом призвело до зменшення AUC дигоксину на 16%, зменшення Cmax на 31%. Медіана Tmax дигоксину збільшилася з 1 год до 1.5 год. З урахуванням даних результатів корекції дози дигоксину не потрібно.
Лізиноприл
Застосування одноразової дози лізиноприлу 20 мг в поєднанні з ліраглутидом призвело до зменшення AUC лізиноприлу на 15%, зменшення Cmax на 27%. При застосуванні ліраглутиду медіана Tmax лізиноприлу збільшилася з 6 год до 8 год. З урахуванням даних результатів корекції дози лізиноприлу не потрібно.
Пероральні контрацептиви
Ліраглутид призводив до зменшення Cmax етинілестрадіолу і левоноргестрелу на 12% і 13%, відповідно, після застосування одноразової дози перорального гормонального контрацептивного препарату. Tmax обох лікарських речовин на фоні застосування ліраглутиду збільшувалася на 1/5 год. Не було відзначено клінічно значущого впливу на системну експозицію етинілестрадіолу або левоноргестрелу. Таким чином, не очікується впливу на контрацептивний ефект при спільному застосуванні з ліраглутидом.
Діти і підлітки
Дослідження взаємодії проводилися тільки на дорослих пацієнтах.
Несумісність
Лікарські речовини, додані до ліраглутиду, можуть викликати руйнування ліраглутиду. У зв'язку з відсутністю досліджень сумісності даний лікарський препарат не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами.
Дослідження взаємодії проводили з застосуванням ліраглутиду в дозі 1.8 мг. Вплив на швидкість випорожнення шлунка був однаковим при застосуванні ліраглутиду в дозі 1.8 мг і 3.0 мг (AUC0-300 хв парацетамолу). У кількох пацієнтів, які отримували лікування ліраглутидом, відзначалося як мінімум по одному епізоду важкої діареї. Діарея може впливати на всмоктування пероральних лікарських препаратів, які застосовуються одночасно з ліраглутидом.
Варфарин і інші похідні кумарину
Дослідження по взаємодії не проводилися. Не може бути виключено клінічно значущу взаємодію з діючими речовинами з низькою розчинністю або вузьким терапевтичним індексом, такими як варфарин. На початку лікування ліраглутидом у пацієнтів, які отримують варфарин або інші похідні кумарину, рекомендується частіше проводити моніторинг МНО.
Парацетамол (ацетамінофен)
Ліраглутид не змінював загальну експозицію парацетамолу після введення одноразової дози парацетамолу 1000 мг. Cmax парацетамолу була знижена на 31%, а медіана tmax збільшена на 15 хв. Корекції дози при супутньому застосуванні парацетамолу не потрібно.
Аторвастатин
Ліраглутид не змінював загальну експозицію аторвастатину після застосування одноразової дози аторвастатину 40 мг. Тому корекції дози аторвастатину при застосуванні в поєднанні з ліраглутидом не потрібно. Cmax аторвастатину була знижена на 38%, а медіана Tmax збільшена з 1 год до 3 год при застосуванні ліраглутиду.
Гризеофульвін
Ліраглутид не змінював загальну експозицію гризеофульвіну після застосування одноразової дози гризеофульвіну 500 мг. Cmax гризеофульвіну була збільшена на 37%, а медіана Tmax не змінилася. Корекції дози гризеофульвіну і інших сполук з низькою розчинністю і високою проникаючою здатністю не потрібно.
Дигоксин
Застосування одноразової дози дигоксину 1 мг в поєднанні з ліраглутидом призвело до зменшення AUC дигоксину на 16%, зменшення Cmax на 31%. Медіана Tmax дигоксину збільшилася з 1 год до 1.5 год. З урахуванням даних результатів корекції дози дигоксину не потрібно.
Лізиноприл
Застосування одноразової дози лізиноприлу 20 мг в поєднанні з ліраглутидом призвело до зменшення AUC лізиноприлу на 15%, зменшення Cmax на 27%. При застосуванні ліраглутиду медіана Tmax лізиноприлу збільшилася з 6 год до 8 год. З урахуванням даних результатів корекції дози лізиноприлу не потрібно.
Пероральні контрацептиви
Ліраглутид призводив до зменшення Cmax етинілестрадіолу і левоноргестрелу на 12% і 13%, відповідно, після застосування одноразової дози перорального гормонального контрацептивного препарату. Tmax обох лікарських речовин на фоні застосування ліраглутиду збільшувалася на 1/5 год. Не було відзначено клінічно значущого впливу на системну експозицію етинілестрадіолу або левоноргестрелу. Таким чином, не очікується впливу на контрацептивний ефект при спільному застосуванні з ліраглутидом.
Діти і підлітки
Дослідження взаємодії проводилися тільки на дорослих пацієнтах.
Несумісність
Лікарські речовини, додані до ліраглутиду, можуть викликати руйнування ліраглутиду. У зв'язку з відсутністю досліджень сумісності даний лікарський препарат не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами.
Лікарська форма
Розчин для підшкірного введення, 6 мг/мл.
По 3 мл препарату в картриджі з безбарвного скла 1-го гідролітичного класу місткістю 3 мл, закупорені плунжерами з бромбутилової гуми з одного боку і дисками з бромбутилової гуми/поліізопрену, обкатані алюмінієвими ковпачками, з іншого боку.
Картриджі встановлюють в пластикову мультидозову одноразову шприц-ручку для багаторазових ін'єкцій.
Кожна пластикова мультидозова одноразова шприц-ручка для багаторазових ін'єкцій градуюється для можливості установки наступних варіантів доз на одне введення: 0,6 мг - 1,2 мг - 1,8 мг - 2,4 мг - 3,0 мг (крок: 0,6 мг).
На кожну шприц-ручку наклеюють самоклеючу етикетку.
По 1, 2, 3, 4, 5 або 6 пластикових мультидозових одноразових шприц-ручок для багаторазових ін'єкцій разом з інструкцією по медичному застосуванню поміщають в картонну пачку з контролем першого розкриття або без нього.
Додатково пачка з пластиковими мультидозовими одноразовими шприц-ручками для багаторазових ін'єкцій може комплектуватися стерильними голками для мультидозової одноразової шприц-ручки для одноразового використання в кількості 10, 15, 20, 25, 30 штук.
По 3 мл препарату в картриджі з безбарвного скла 1-го гідролітичного класу місткістю 3 мл, закупорені плунжерами з бромбутилової гуми з одного боку і дисками з бромбутилової гуми/поліізопрену, обкатані алюмінієвими ковпачками, з іншого боку.
Картриджі встановлюють в пластикову мультидозову одноразову шприц-ручку для багаторазових ін'єкцій.
Кожна пластикова мультидозова одноразова шприц-ручка для багаторазових ін'єкцій градуюється для можливості установки наступних варіантів доз на одне введення: 0,6 мг - 1,2 мг - 1,8 мг - 2,4 мг - 3,0 мг (крок: 0,6 мг).
На кожну шприц-ручку наклеюють самоклеючу етикетку.
По 1, 2, 3, 4, 5 або 6 пластикових мультидозових одноразових шприц-ручок для багаторазових ін'єкцій разом з інструкцією по медичному застосуванню поміщають в картонну пачку з контролем першого розкриття або без нього.
Додатково пачка з пластиковими мультидозовими одноразовими шприц-ручками для багаторазових ін'єкцій може комплектуватися стерильними голками для мультидозової одноразової шприц-ручки для одноразового використання в кількості 10, 15, 20, 25, 30 штук.
