Еспіро

Діуретичне.

Еплеренон має високу селективність щодо мінералокортикоїдних рецепторів у людини на відміну від глюкокортикоїдних, прогестеронових та андрогенних рецепторів і перешкоджає зв'язуванню мінералокортикоїдних рецепторів з альдостероном — ключовим гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), який бере участь у регуляції артеріального тиску (АТ) та патогенезі серцево-судинних захворювань.

Еплеренон викликає стійке збільшення активності реніну в плазмі крові та альдостерону в сироватці крові. В подальшому секреція реніну пригнічується альдостероном за механізмом зворотного зв'язку. При цьому підвищення активності реніну або концентрації циркулюючого альдостерону не впливає на ефекти еплеренону. Істотного впливу еплеренону на частоту серцевих скорочень (ЧСС), тривалість інтервалів QRS, PR або QT у здорових добровольців не виявлено.

Всмоктування і розподіл. Абсолютна біодоступність еплеренону становить 69% після прийому 100 мг еплеренону внутрішньо у вигляді таблеток. Максимальна концентрація (Cmax) в плазмі крові досягається приблизно через 2 години після прийому внутрішньо. Cmax і площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) лінійно залежать від дози в діапазоні від 10 до 100 мг і нелінійно — у дозі понад 100 мг. Рівноважний стан досягається протягом 2 днів. Прийом їжі не впливає на абсорбцію.

Еплеренон приблизно на 50% зв'язується з білками плазми крові, переважно з альфа1-кислотною групою глікопротеїнів. Розрахунковий об'єм розподілу в рівноважному стані становить (50±7) л. Еплеренон не зв'язується з еритроцитами.

Метаболізм і виведення. Метаболізм еплеренону здійснюється в основному під дією ізоферменту CYP3A4. Активні метаболіти еплеренону в плазмі крові не ідентифіковані. У незміненому вигляді через нирки і кишечник виводиться менше 5% дози еплеренону. Після одноразового прийому внутрішньо міченого еплеренону близько 32% дози виводилося через кишечник і близько 67% — через нирки. Період напіввиведення еплеренону становить близько 3–5 годин, кліренс з плазми крові — приблизно 10 л/год.

Особливі групи пацієнтів

Вік, стать і раса. Фармакокінетика еплеренону в дозі 100 мг/добу вивчалася у літніх пацієнтів (старше 65 років) — чоловіків і жінок. Параметри фармакокінетики еплеренону у чоловіків і жінок суттєво не відрізнялися. У рівноважному стані у літніх пацієнтів Cmax і AUC були відповідно на 22 і 45% вищі, ніж у молодих пацієнтів (18–45 років).

Ниркова недостатність. Фармакокінетику еплеренону вивчали у пацієнтів з нирковою недостатністю різного ступеня тяжкості і у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі. Порівняно з пацієнтами контрольної групи у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю виявили збільшення рівноважних AUC і Cmax на 38 і 24% відповідно, а у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, їх зниження на 26 і 3% відповідно. Кореляції між кліренсом еплеренону з плазми крові і кліренсом креатиніну не виявлено. Еплеренон не видаляється при гемодіалізі.

Печінкова недостатність. Фармакокінетику еплеренону в дозі 400 мг порівнювали у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7–9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) і здорових добровольців. Рівноважні Cmax і AUC еплеренону були збільшені на 3,6 і 42% відповідно. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю еплеренон не вивчався, тому його застосування в цій групі пацієнтів протипоказано.

Серцева недостатність. Фармакокінетику еплеренону в дозі 50 мг вивчали у пацієнтів з серцевою недостатністю (II–IV функціональний клас за класифікацією NYHA). Рівноважні AUC і Cmax у пацієнтів з серцевою недостатністю були відповідно на 38 і 30% вищі, ніж у здорових добровольців, підібраних за віком, масою тіла і статтю. Кліренс еплеренону у пацієнтів з серцевою недостатністю схожий з таким у здорових літніх людей.

Для дорослих:

- хронічна серцева недостатність – призначається як додатковий засіб до стандартної терапії для зниження серцево-судинної смертності і захворюваності у хворих з хронічною серцевою недостатністю II функціонального класу за класифікацією NYHA на тлі зниженої фракції викиду лівого шлуночка (< 35%);

- інфаркт міокарда – призначається як додатковий засіб до стандартної терапії для зниження ймовірності серцево-судинної смертності і захворюваності у хворих зі стабільною дисфункцією лівого шлуночка (з фракцією викиду менше 40%) і наявністю клінічних ознак серцевої недостатності після перенесеного інфаркту міокарда.

- підвищена чутливість до еплеренону або інших компонентів препарату;

- клінічно значуща гіперкаліємія;

- вміст калію в сироватці крові на початку лікування більше 5 ммоль/л;

- помірна або тяжка ниркова недостатність (Cl креатиніну 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю);

- одночасний прийом калійзберігаючих діуретиків, препаратів калію або сильних інгібіторів ізоферменту CYP3A4, в т.ч. ітраконазолу, кетоконазолу, ритонавіру, нелфінавіру, кларитроміцину, телітроміцину і нефазодону;

- концентрація креатиніну в плазмі крові >2 мг/дл (або >177 ммоль/л) у чоловіків або >1,8 мг/дл (або >159 ммоль/л) у жінок;

- недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція;

- вік до 18 років (досвіду застосування препарату немає, тому його призначення пацієнтам цієї вікової групи не рекомендується).

З обережністю: цукровий діабет типу 2 і мікроальбумінурія; одночасне застосування еплеренону та інгібіторів АПФ або АРА II, препаратів, що містять літій, циклоспорин або такролімус, дигоксин або варфарин у дозах, близьких до максимальних терапевтичних, сильних індукторів ізоферменту CYP3A4; похилий вік; порушення функції нирок (Cl креатиніну

Гіперкаліємія

При лікуванні препаратом Еспіро може розвинутися гіперкаліємія, яка обумовлена його механізмом дії. На початку лікування і при зміні дози препарату у всіх пацієнтів слід контролювати концентрацію калію в сироватці крові. Надалі періодичний контроль вмісту калію рекомендується проводити у пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку гіперкаліємії, наприклад, у літніх пацієнтів, пацієнтів з нирковою недостатністю і цукровим діабетом. Враховуючи підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, призначення препаратів калію після початку лікування препаратом Еспіро не рекомендується. Зниження дози препарату Еспіро призводить до зниження концентрації калію в сироватці крові. В одному дослідженні додавання гідрохлоротіазиду до еплеренону перешкоджало збільшенню концентрації калію в сироватці крові.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок, в т.ч. діабетичною мікроальбумінурією, рекомендується регулярно контролювати концентрацію калію в сироватці крові. Ризик розвитку гіперкаліємії збільшується при зниженні функції нирок. Хоча число пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу і мікроальбумінурією в дослідженнях було обмеженим, тим не менш, у цій невеликій вибірці було відзначено збільшення частоти гіперкаліємії. У зв'язку з цим у таких пацієнтів лікування слід проводити з обережністю. Еплеренон не видаляється при гемодіалізі. Застосування препарату Еспіро протипоказано при нирковій недостатності тяжкого ступеня.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки (5-6 і 7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) збільшення концентрації калію в сироватці крові більше 5.5 ммоль/л виявлено не було. У таких пацієнтів слід контролювати вміст електролітів. У пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки еплеренон не вивчався, тому його застосування протипоказано.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування препарату Еспіро з сильними індукторами CYP3A4 не рекомендується.

Циклоспорин, такролімус, препарати, що містять літій

Під час лікування препаратом Еспіро слід уникати призначення цих засобів.

Лактоза

Таблетки містять лактозу, тому їх не слід призначати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість лактози, недостатність лактази і синдром мальабсорбції глюкози-галактози.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

Вплив препарату Еспіро на здатність керувати автотранспортом або користуватися складною технікою не вивчався. Однак, враховуючи можливість препарату викликати запаморочення і непритомні стани, слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортними засобами або використанні складної техніки на тлі прийому препарату Еспіро.

Інфекційні захворювання: нечасто — пієлонефрит, гінекомастія.

З боку крові та лімфатичної системи: нечасто — еозинофілія.

З боку ендокринної системи: нечасто — гіпотиреоз.

З боку обміну речовин і харчування: часто — гіперкаліємія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, дегідратація; нечасто — гіпонатріємія.

Порушення психіки: нечасто — безсоння.

З боку нервової системи: часто — запаморочення, непритомність, головний біль; нечасто — гіпестезія.

З боку серця: часто — фібриляція передсердь, лівошлуночкова недостатність; нечасто — тахікардія.

З боку судин: часто — виражене зниження АТ; нечасто — ортостатична гіпотензія, тромбоз артерій нижніх кінцівок.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто — кашель.

З боку ШКТ: часто — діарея, нудота, запор; нечасто — метеоризм.

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто — шкірний свербіж, шкірний висип; нечасто — підвищене потовиділення, ангіоневротичний набряк.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: часто — біль у спині, судоми в литкових м'язах; нечасто — м'язово-скелетні болі.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: часто — порушення функції нирок.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто — холецистит.

З боку статевих органів та молочної залози: нечасто — гінекомастія.

Загальні розлади та порушення в місці введення: часто — астенія; нечасто — нездужання.

Лабораторні та інструментальні дані: часто — підвищення концентрації залишкового азоту сечовини, креатиніну; нечасто — зниження експресії рецептора ЕФР, підвищення концентрації глюкози в сироватці крові.

Випадків передозування еплеренону у людини не описано.

Найбільш ймовірні симптоми: виражене зниження АТ і гіперкаліємія.

Лікування: при розвитку вираженого зниження АТ необхідно призначити підтримуюче лікування. У разі розвитку гіперкаліємії показана стандартна терапія. Еплеренон не видаляється при гемодіалізі. Встановлено, що еплеренон активно зв'язується з активованим вугіллям.

Фармакодинамічні взаємодії

Калійзберігаючі діуретики і препарати калію. Враховуючи підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, еплеренон не слід призначати пацієнтам, які отримують калійзберігаючі діуретики і препарати калію. Калійзберігаючі діуретики можуть посилити ефекти гіпотензивних засобів та інших діуретиків.

Препарати, що містять літій. Взаємодія еплеренону з препаратами літію не вивчалася. Однак у пацієнтів, які отримували препарати літію в поєднанні з діуретиками та інгібіторами АПФ, описані випадки підвищення концентрації та інтоксикації літієм. Якщо подібна комбінація необхідна, доцільно контролювати вміст літію в плазмі крові.

Циклоспорин, такролімус. Циклоспорин і такролімус можуть викликати порушення функції нирок і підвищити ризик розвитку гіперкаліємії. Слід уникати одночасного застосування еплеренону і циклоспорину або такролімусу. Якщо під час лікування еплереноном буде потрібно призначення циклоспорину або такролімусу, рекомендується регулярно контролювати вміст калію в сироватці крові і функцію нирок.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Лікування НПЗП може призвести до гострої ниркової недостатності за рахунок прямого пригнічення клубочкової фільтрації, особливо у пацієнтів групи ризику (літні пацієнти і/або пацієнти з дегідратацією). При спільному застосуванні цих засобів до початку і під час лікування необхідно забезпечувати адекватний водний режим і контролювати функцію нирок.

Триметоприм. Одночасне застосування триметоприму з еплереноном підвищує ризик розвитку гіперкаліємії. Рекомендується контролювати вміст калію в сироватці крові і функцію нирок, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю і літніх пацієнтів.

Інгібітори АПФ і АРА II. При застосуванні еплеренону з інгібіторами АПФ або АРА II слід регулярно контролювати вміст калію в сироватці крові. Подібна комбінація може призвести до збільшення ризику розвитку гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок, в т.ч. літніх пацієнтів.

Не слід застосовувати потрійну комбінацію інгібітора АПФ і АРА II з еплереноном.

Альфа1-адреноблокатори (празозин, альфузозин). При одночасному застосуванні альфа1-адреноблокаторів з еплереноном може посилитися антигіпертензивна дія і/або збільшитися ризик розвитку ортостатичної гіпотензії, у зв'язку з чим рекомендується контролювати АТ при зміні положення тіла.

Трициклічні антидепресанти, нейролептики, амифостин, баклофен. При одночасному застосуванні цих засобів з еплереноном може посилитися антигіпертензивний ефект або збільшитися ризик розвитку ортостатичної гіпотензії.

Глюкокортикостероїди, тетракозактид. Одночасне застосування цих засобів з еплереноном може призвести до затримки натрію і рідини.

Фармакокінетичні взаємодії

Дослідження in vitro свідчать про те, що еплеренон не інгібує ізоферменти CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 і CYP3A4. Еплеренон не є субстратом або інгібітором глікопротеїну Р.

Дигоксин. AUC дигоксину при одночасному застосуванні з еплереноном збільшується на 16% (90% ДІ: 4–30%). Необхідно дотримуватися обережності, якщо дигоксин застосовується в дозах, близьких до максимальних терапевтичних.

Варфарин. Клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії з варфарином не виявлено. Необхідно дотримуватися обережності, якщо варфарин застосовується в дозах, близьких до максимальних терапевтичних.

Субстрати ізоферменту CYP3A4. У спеціальних дослідженнях ознак фармакокінетичної взаємодії еплеренону з субстратами ізоферменту CYP3A4, в т.ч. мідазоламом і цизапридом, виявлено не було.

Сильні інгібітори ізоферменту CYP3A4. При застосуванні еплеренону зі засобами, що інгібують ізофермент CYP3A4, можливе значиме фармакокінетичне взаємодія. Сильний інгібітор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 рази на добу) викликав збільшення AUC еплеренону на 441%. Одночасне застосування еплеренону з сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4, такими як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, нелфінавіру, кларитроміцин, телітроміцин і нефазадон, протипоказано.

Слабкі і помірні інгібітори ізоферменту CYP3A4. Одночасне застосування з еритроміцином, саквінавіром, аміодароном, дилтіаземом, верапамілом і флуконазолом супроводжувалося значимим фармакокінетичним взаємодією (ступінь збільшення AUC варіювала від 98 до 187%). При одночасному застосуванні цих засобів з еплереноном доза останнього не повинна перевищувати 25 мг.

Індуктори ізоферменту CYP3A4. Одночасний прийом препаратів, що містять звіробій продірявлений (сильний індуктор CYP3A4), з еплереноном викликав зниження AUC останнього на 30%. При застосуванні більш сильних індукторів CYP3A4, таких як рифампіцин, можливе більш виражене зниження AUC еплеренону. Враховуючи можливе зниження ефективності еплеренону, одночасне застосування сильних індукторів CYP3A4 (в т.ч. рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, препарати, що містять звіробій продірявлений) не рекомендується.

Антациди. На підставі фармакокінетичного клінічного дослідження значної взаємодії антацидів з еплереноном при їх одночасному застосуванні не передбачається.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 25 мг, 50 мг.
По 10 таблеток у блістері з плівки ПВХ та алюмінієвої фольги.
3 або 9 блістерів разом з інструкцією по застосуванню поміщають у пачку з картону.