Еврісді
Evrisdi
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Рисдиплам
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Немає збігів по групі
Рецепт латинською
Rp.: Pulv. "Evrisdi" 0,75 mg/ml
D.S. приймають всередину один раз на добу приблизно в один і той же час кожного дня за допомогою наданого перорального шприца по 8 мл
D.S. приймають всередину один раз на добу приблизно в один і той же час кожного дня за допомогою наданого перорального шприца по 8 мл
Фармакологічні властивості
Геномодулююче, нейромодулююче, стимулююче нервово-м'язову передачу.
Фармакодинаміка
Рисдиплам є модифікатором сплайсингу попередника матричної рибонуклеїнової кислоти (пре-мРНК) гена виживання рухових нейронів 2 (SMN2), розроблений для лікування спінальної м'язової атрофії (СМА), причиною якої є мутації в хромосомі 5q, що призводять до недостатності білка SMN. Недостатність функціонального білка SMN є патофізіологічним механізмом розвитку СМА всіх типів. Рисдиплам коригує сплайсинг SMN2, зміщуючи баланс з виключення екзона 7 на включення екзона 7 в транскрипті мРНК, що призводить до утворення функціонального і стабільного білка SMN. Таким чином, рисдиплам лікує СМА шляхом збільшення і збереження рівнів функціонального білка SMN.
Рисдиплам рівномірно розподіляється по всьому організму, в т.ч. в ЦНС, проникаючи через ГЕБ і відповідно приводячи до збільшення рівня білка SMN в ЦНС і по всьому організму. Концентрації рисдиплама в плазмі і білка SMN в крові відображають розподіл і фармакодинамічні ефекти рисдиплама в тканинах, а саме в м'язовій тканині і тканинах мозку.
У всіх клінічних дослідженнях застосування рисдиплама приводило до стійкого і тривалого збільшення рівня білка SMN. Протягом 4 тижнів після початку лікування медіанний рівень білка SMN був більш ніж в 2 рази вищий порівняно з вихідним значенням, згідно з вимірюваннями в крові. Підвищення рівня білка SMN зберігалося протягом періоду лікування <2 років у пацієнтів з маніфестацією СМА в дитячому віці і у пацієнтів з пізньою маніфестацією СМА.
Рисдиплам рівномірно розподіляється по всьому організму, в т.ч. в ЦНС, проникаючи через ГЕБ і відповідно приводячи до збільшення рівня білка SMN в ЦНС і по всьому організму. Концентрації рисдиплама в плазмі і білка SMN в крові відображають розподіл і фармакодинамічні ефекти рисдиплама в тканинах, а саме в м'язовій тканині і тканинах мозку.
У всіх клінічних дослідженнях застосування рисдиплама приводило до стійкого і тривалого збільшення рівня білка SMN. Протягом 4 тижнів після початку лікування медіанний рівень білка SMN був більш ніж в 2 рази вищий порівняно з вихідним значенням, згідно з вимірюваннями в крові. Підвищення рівня білка SMN зберігалося протягом періоду лікування <2 років у пацієнтів з маніфестацією СМА в дитячому віці і у пацієнтів з пізньою маніфестацією СМА.
Фармакокінетика
Фармакокінетичні параметри препарату Еврісді були вивчені у здорових дорослих добровольців і у пацієнтів зі СМА.
Після прийому препарату Еврісді у вигляді розчину всередину фармакокінетика рисдиплама була приблизно лінійною між 0,6 і 18 мг. Фармакокінетика рисдиплама найкраще описувалася за допомогою популяційної фармакокінетичної моделі з всмоктуванням з трьома транзитними камерами, двокамерним розподілом і виведенням першого порядку. Було виявлено, що маса тіла і вік мають значний вплив на фармакокінетику.
При застосуванні рисдиплама в терапевтичній дозі 0,2 мг/кг один раз на добу у пацієнтів з маніфестацією СМА в дитячому віці (від 2 до 7 місяців при наборі в дослідження) розрахована експозиція (середня площа під кривою "концентрація-час" (AUC0-24ч) склала 1930 нг.ч/мл. У дослідженні SUNFISH (частина 2) при застосуванні рисдиплама в терапевтичній дозі 0,25 мг/кг один раз на добу у пацієнтів з масою тіла СМА від 2 до 25 років при наборі в дослідження), розрахована експозиція склала 2070 нг.ч/мл. Спостережувана максимальна концентрація (середня Сmах) склала 194 нг.ч/мл при застосуванні в дозі 0.2 мг/кг у дослідженні FIREFISH і 120 нг.ч/мл у дослідженні SUNFISH частина 2.
Всмоктування
Рисдиплам швидко всмоктувався при прийомі натщесерце, при цьому час досягнення максимальної концентрації (tmах) в плазмі варіював від 1 до 4 годин після прийому всередину. Прийом їжі (висококалорійний сніданок з високим вмістом жирів) не мав значного впливу на експозицію рисдиплама.
Розподіл
Встановлені популяційні фармакокінетичні параметри склали 98 л для уявного центрального об'єму розподілу, 93 л для периферичного об'єму і 0.68 л/год для міжкамерного кліренсу.
Рисдиплам переважно зв'язувався з сироватковим альбуміном без будь-якого зв'язування з альфа-1-кислим глікопротеїном, вільна фракція склала 11%.
Метаболізм
Рисдиплам в основному метаболізується флавін-монооксигеназою 1 і 3 (FMO 1 і 3), а також ізоферментами цитохрому (CYP) 1А1, 2J2, 3А4 і 3А7.
Одночасний прийом ітраконазолу, потужного інгібітора CYP3A, в дозі 200 мг два рази на добу з одноразовим пероральним прийомом рисдиплама в дозі 6 мг не виявив клінічно значущого впливу на фармакокінетику рисдиплама (показник AUC підвищений на 11%, показник Сmах знижений на 9%).
Виведення
В ході популяційного фармакокінетичного аналізу був встановлений уявний кліренс (CL/F) рисдиплама 2.6 л/год.
Ефективний період напіввиведення рисдиплама склав приблизно 50 годин у пацієнтів зі СМА.
Рисдиплам не є субстратом білка множинної лікарської стійкості 1 (MDR1) у людини.
Приблизно 53% дози (14% незміненого рисдиплама) виводилося з калом і 28% з сечею (8% незміненого рисдиплама). Початковий препарат був основним компонентом в плазмі, що склало 83% від загальних компонентів препарату, що знаходяться в кровотоці. Фармакологічно неактивний метаболіт М1 був визначений як основний циркулюючий метаболіт.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти дитячого віку
Маса тіла і вік були визначені як коваріати в популяційному фармакокінетичному аналізі. Таким чином, доза визначається в залежності від віку (молодше і старше 2 років) і маси тіла (до 20 кг) для досягнення схожих експозицій серед пацієнтів всіх вікових груп і з різною масою тіла. Дані у пацієнтів молодше 2 місяців відсутні.
Пацієнти похилого віку
Спеціальних досліджень з вивчення фармакокінетики препарату Еврісді у пацієнтів зі СМА старше 60 років не проводилося. Пацієнти зі СМА ≤60 років брали участь у дослідженні JEWELFISH. Суб'єкти без СМА ≤69 років брали участь у клінічних дослідженнях з фармакокінетики. Згідно з результатами цих досліджень корекції дози у пацієнтів ≤69 років не потрібно.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Досліджень з вивчення фармакокінетики рисдиплама у пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилося. Рисдиплам у вигляді незміненого з'єднання виводиться нирками в малій мірі (8%).
Пацієнти з порушенням функції печінки
Порушення функції печінки легкої або середньої тяжкості не мало впливу на фармакокінетику рисдиплама. Після застосування 5 мг рисдиплама середні співвідношення для Сmах і AUC склали 0,95 і 0,80 у суб'єктів з порушенням функції печінки легкої тяжкості (n=8), а також 1,20 і 1,08 у суб'єктів з порушенням функції печінки середньої тяжкості (n=8) порівняно з відповідними здоровими добровольцями (n=10). Безпека і фармакокінетика у пацієнтів з порушенням функції печінки важкої тяжкості не вивчалися.
Етнічна приналежність
Фармакокінетика рисдиплама у японських суб'єктів і суб'єктів європеоїдної раси не відрізнялася.
Після прийому препарату Еврісді у вигляді розчину всередину фармакокінетика рисдиплама була приблизно лінійною між 0,6 і 18 мг. Фармакокінетика рисдиплама найкраще описувалася за допомогою популяційної фармакокінетичної моделі з всмоктуванням з трьома транзитними камерами, двокамерним розподілом і виведенням першого порядку. Було виявлено, що маса тіла і вік мають значний вплив на фармакокінетику.
При застосуванні рисдиплама в терапевтичній дозі 0,2 мг/кг один раз на добу у пацієнтів з маніфестацією СМА в дитячому віці (від 2 до 7 місяців при наборі в дослідження) розрахована експозиція (середня площа під кривою "концентрація-час" (AUC0-24ч) склала 1930 нг.ч/мл. У дослідженні SUNFISH (частина 2) при застосуванні рисдиплама в терапевтичній дозі 0,25 мг/кг один раз на добу у пацієнтів з масою тіла СМА від 2 до 25 років при наборі в дослідження), розрахована експозиція склала 2070 нг.ч/мл. Спостережувана максимальна концентрація (середня Сmах) склала 194 нг.ч/мл при застосуванні в дозі 0.2 мг/кг у дослідженні FIREFISH і 120 нг.ч/мл у дослідженні SUNFISH частина 2.
Всмоктування
Рисдиплам швидко всмоктувався при прийомі натщесерце, при цьому час досягнення максимальної концентрації (tmах) в плазмі варіював від 1 до 4 годин після прийому всередину. Прийом їжі (висококалорійний сніданок з високим вмістом жирів) не мав значного впливу на експозицію рисдиплама.
Розподіл
Встановлені популяційні фармакокінетичні параметри склали 98 л для уявного центрального об'єму розподілу, 93 л для периферичного об'єму і 0.68 л/год для міжкамерного кліренсу.
Рисдиплам переважно зв'язувався з сироватковим альбуміном без будь-якого зв'язування з альфа-1-кислим глікопротеїном, вільна фракція склала 11%.
Метаболізм
Рисдиплам в основному метаболізується флавін-монооксигеназою 1 і 3 (FMO 1 і 3), а також ізоферментами цитохрому (CYP) 1А1, 2J2, 3А4 і 3А7.
Одночасний прийом ітраконазолу, потужного інгібітора CYP3A, в дозі 200 мг два рази на добу з одноразовим пероральним прийомом рисдиплама в дозі 6 мг не виявив клінічно значущого впливу на фармакокінетику рисдиплама (показник AUC підвищений на 11%, показник Сmах знижений на 9%).
Виведення
В ході популяційного фармакокінетичного аналізу був встановлений уявний кліренс (CL/F) рисдиплама 2.6 л/год.
Ефективний період напіввиведення рисдиплама склав приблизно 50 годин у пацієнтів зі СМА.
Рисдиплам не є субстратом білка множинної лікарської стійкості 1 (MDR1) у людини.
Приблизно 53% дози (14% незміненого рисдиплама) виводилося з калом і 28% з сечею (8% незміненого рисдиплама). Початковий препарат був основним компонентом в плазмі, що склало 83% від загальних компонентів препарату, що знаходяться в кровотоці. Фармакологічно неактивний метаболіт М1 був визначений як основний циркулюючий метаболіт.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти дитячого віку
Маса тіла і вік були визначені як коваріати в популяційному фармакокінетичному аналізі. Таким чином, доза визначається в залежності від віку (молодше і старше 2 років) і маси тіла (до 20 кг) для досягнення схожих експозицій серед пацієнтів всіх вікових груп і з різною масою тіла. Дані у пацієнтів молодше 2 місяців відсутні.
Пацієнти похилого віку
Спеціальних досліджень з вивчення фармакокінетики препарату Еврісді у пацієнтів зі СМА старше 60 років не проводилося. Пацієнти зі СМА ≤60 років брали участь у дослідженні JEWELFISH. Суб'єкти без СМА ≤69 років брали участь у клінічних дослідженнях з фармакокінетики. Згідно з результатами цих досліджень корекції дози у пацієнтів ≤69 років не потрібно.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Досліджень з вивчення фармакокінетики рисдиплама у пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилося. Рисдиплам у вигляді незміненого з'єднання виводиться нирками в малій мірі (8%).
Пацієнти з порушенням функції печінки
Порушення функції печінки легкої або середньої тяжкості не мало впливу на фармакокінетику рисдиплама. Після застосування 5 мг рисдиплама середні співвідношення для Сmах і AUC склали 0,95 і 0,80 у суб'єктів з порушенням функції печінки легкої тяжкості (n=8), а також 1,20 і 1,08 у суб'єктів з порушенням функції печінки середньої тяжкості (n=8) порівняно з відповідними здоровими добровольцями (n=10). Безпека і фармакокінетика у пацієнтів з порушенням функції печінки важкої тяжкості не вивчалися.
Етнічна приналежність
Фармакокінетика рисдиплама у японських суб'єктів і суб'єктів європеоїдної раси не відрізнялася.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Розчин для прийому всередину повинен бути приготований медичним працівником перед його видачею пацієнту.
Загальні рекомендації
Лікування СМА слід почати якомога раніше після постановки діагнозу.
Препарат Еврісді приймають всередину один раз на добу приблизно в один і той же час кожного дня за допомогою наданого перорального шприца.
Рекомендована добова доза препарату Еврісді у пацієнтів зі СМА визначається в залежності від віку і маси тіла (див. таблицю 3).
Таблиця 3. Режим дозування в залежності від віку і маси тіла
Вік і маса тіла Рекомендована добова доза
від 2 місяців 0,20 мг/кг
≥2 років (маса тіла 20 кг) 0,5 мг/кг
Зміни дози повинні проводитися під контролем медичного працівника. Терапія препаратом у дозах вище 5 мг на добу не вивчалася. Дані у немовлят молодше 2 місяців відсутні.
Спосіб застосування
Для прийому добової дози препарату Еврісді слід використовувати наданий багаторазовий пероральний шприц. Медичний працівник перед початком лікування повинен обговорити з пацієнтом або особою, що здійснює догляд за пацієнтом, як підготувати призначену добову дозу для прийому.
Пацієнту необхідно випити воду після прийому препарату Еврісді для гарантії, що препарат ковтнутий повністю. У випадку, якщо пацієнт не може ковтати і у нього встановлена назогастральна або гастростомічна трубка, слід ввести препарат через трубку. Після введення препарату Еврісді необхідно промити трубку водою.
Затримка введення або пропуск дози
Якщо прийом препарату Еврісді був пропущений і пройшло не більше 6 годин з моменту запланованого прийому, слід прийняти препарат якомога швидше.
Якщо пройшло більше 6 годин з моменту запланованого прийому, слід пропустити прийом і прийняти препарат у звичайний запланований час на наступний день.
Якщо препарат не був ковтнутий повністю або після його прийому сталася блювота, не слід приймати препарат повторно для відновлення неповної дози. Необхідно дочекатися наступного дня і прийняти препарат у звичайний запланований час.
Дозування в особливих випадках
Пацієнти дитячого віку
Ефективність і безпека препарату Еврісді у пацієнтів
Загальні рекомендації
Лікування СМА слід почати якомога раніше після постановки діагнозу.
Препарат Еврісді приймають всередину один раз на добу приблизно в один і той же час кожного дня за допомогою наданого перорального шприца.
Рекомендована добова доза препарату Еврісді у пацієнтів зі СМА визначається в залежності від віку і маси тіла (див. таблицю 3).
Таблиця 3. Режим дозування в залежності від віку і маси тіла
Вік і маса тіла Рекомендована добова доза
від 2 місяців 0,20 мг/кг
≥2 років (маса тіла 20 кг) 0,5 мг/кг
Зміни дози повинні проводитися під контролем медичного працівника. Терапія препаратом у дозах вище 5 мг на добу не вивчалася. Дані у немовлят молодше 2 місяців відсутні.
Спосіб застосування
Для прийому добової дози препарату Еврісді слід використовувати наданий багаторазовий пероральний шприц. Медичний працівник перед початком лікування повинен обговорити з пацієнтом або особою, що здійснює догляд за пацієнтом, як підготувати призначену добову дозу для прийому.
Пацієнту необхідно випити воду після прийому препарату Еврісді для гарантії, що препарат ковтнутий повністю. У випадку, якщо пацієнт не може ковтати і у нього встановлена назогастральна або гастростомічна трубка, слід ввести препарат через трубку. Після введення препарату Еврісді необхідно промити трубку водою.
Затримка введення або пропуск дози
Якщо прийом препарату Еврісді був пропущений і пройшло не більше 6 годин з моменту запланованого прийому, слід прийняти препарат якомога швидше.
Якщо пройшло більше 6 годин з моменту запланованого прийому, слід пропустити прийом і прийняти препарат у звичайний запланований час на наступний день.
Якщо препарат не був ковтнутий повністю або після його прийому сталася блювота, не слід приймати препарат повторно для відновлення неповної дози. Необхідно дочекатися наступного дня і прийняти препарат у звичайний запланований час.
Дозування в особливих випадках
Пацієнти дитячого віку
Ефективність і безпека препарату Еврісді у пацієнтів
Показання
Лікування спінальної м'язової атрофії у дорослих і дітей з 2 місяців.
Протипоказання
Підвищена чутливість до рисдипламу; вагітність, період грудного вигодовування; дитячий вік до 2 місяців.
Особливі вказівки
При вивченні застосування препарату у тварин спостерігалася ембріофетальна токсичність. Пацієнтів з репродуктивним потенціалом слід проінформувати про ризик і необхідність використання високоефективних методів контрацепції під час лікування і протягом, як мінімум, 1 місяця після прийому останньої дози рисдипламу пацієнткою і протягом, як мінімум, 4 місяців після прийому останньої дози рисдипламу пацієнтом-чоловіком.
Зворотний вплив рисдипламу на чоловічу фертильність було показано в дослідженні у тварин. У зв'язку з цим пацієнти-чоловіки не повинні бути донорами сперми під час лікування і протягом 4 місяців після прийому останньої дози рисдипламу.
Зворотний вплив рисдипламу на чоловічу фертильність було показано в дослідженні у тварин. У зв'язку з цим пацієнти-чоловіки не повинні бути донорами сперми під час лікування і протягом 4 місяців після прийому останньої дози рисдипламу.
Побічні ефекти
З боку травної системи: дуже часто - діарея.
З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: дуже часто - макуло-папульозний висип, еритема, дерматит, алергічний дерматит, папульозний висип, фолікуліт.
З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: дуже часто - макуло-папульозний висип, еритема, дерматит, алергічний дерматит, папульозний висип, фолікуліт.
Передозування
Випадків передозування препарату Еврісді в клінічних дослідженнях не було.
Лікування
Відомого антидоту для застосування у випадку передозування препарату Еврісді немає.
У випадку передозування слід ретельно спостерігати за пацієнтом і провести підтримуючу терапію.
Лікування
Відомого антидоту для застосування у випадку передозування препарату Еврісді немає.
У випадку передозування слід ретельно спостерігати за пацієнтом і провести підтримуючу терапію.
Лікарняна взаємодія
Клінічно значущої взаємодії з іншими лікарськими засобами не встановлено.
Лікарська форма
Порошок для приготування розчину для прийому всередину, 0,75 мг/мл.
По 2 г порошку у флакон темного скла (гідролітичний клас III Ф.США/ЄФ) з загвинчувальною пластиковою кришкою, оснащеною ущільнювальним диском, з захистом від дітей і кільцем першого відкриття.
1 флакон разом з розміщеними в окремому прозорому пакеті адаптером з поліетилену, 2 пероральними шприцами з поліпропілену місткістю 6 мл (поміщеними в непрозорий пакет з маркуванням, що позначає об'єм дозування), 2 пероральними шприцами з поліпропілену місткістю 12 мл (поміщеними в непрозорий пакет з маркуванням, що позначає об'єм дозування), інструкцію по застосуванню і керівництво по розведенню (тільки для медичних працівників) поміщають в картонну пачку.
З метою контролю першого відкриття на пачку наноситься захисна голографічна наклейка.
По 2 г порошку у флакон темного скла (гідролітичний клас III Ф.США/ЄФ) з загвинчувальною пластиковою кришкою, оснащеною ущільнювальним диском, з захистом від дітей і кільцем першого відкриття.
1 флакон разом з розміщеними в окремому прозорому пакеті адаптером з поліетилену, 2 пероральними шприцами з поліпропілену місткістю 6 мл (поміщеними в непрозорий пакет з маркуванням, що позначає об'єм дозування), 2 пероральними шприцами з поліпропілену місткістю 12 мл (поміщеними в непрозорий пакет з маркуванням, що позначає об'єм дозування), інструкцію по застосуванню і керівництво по розведенню (тільки для медичних працівників) поміщають в картонну пачку.
З метою контролю першого відкриття на пачку наноситься захисна голографічна наклейка.
