Кардіоліп
Cardiolip
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: "Cardiolip" 10 mg
D.t.d. № 30 in tabl.
S. По 1 таблетці 1 раз на день
D.t.d. № 30 in tabl.
S. По 1 таблетці 1 раз на день
Фармакологічні властивості
Кардіоліп - це гіполіпідемічний препарат, селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази.
Ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією, з або без гіпертригліцеридемії (незалежно від расової приналежності, статі або віку), в тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом і сімейною гіперхолестеринемією.
Адитивний ефект відзначається в комбінації з фенофібратом (щодо зниження концентрації ТГ) і нікотиновою кислотою в ліпідознижуючих дозах (щодо зниження концентрації ХС-ЛПВП).
Ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією, з або без гіпертригліцеридемії (незалежно від расової приналежності, статі або віку), в тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом і сімейною гіперхолестеринемією.
Адитивний ефект відзначається в комбінації з фенофібратом (щодо зниження концентрації ТГ) і нікотиновою кислотою в ліпідознижуючих дозах (щодо зниження концентрації ХС-ЛПВП).
Фармакодинаміка
Епідеміологічні, клінічні та експериментальні дослідження показали, що високий рівень Хс-ЛПНП, низький рівень Хс-ЛПВП і високий рівень тригліцеридів (ТГ) у плазмі крові сприяють розвитку атеросклерозу у людини і є факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Деякі дослідження також показали, що співвідношення загального Хс і Хс-ЛПНП є кращим предиктором розвитку ІХС. На противагу цьому, підвищений рівень Хс-ЛПВП асоціюється зі зниженням ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Лікарська терапія, спрямована на зниження рівня Хс-ЛПНП або ТГ при одночасному підвищенні рівня Хс-ЛПВП, продемонструвала зниження показників серцево-судинної смертності і захворюваності.
Розувастатин знижує підвищений рівень загального Хс, Хс-ЛПНП, ТГ і підвищує рівень Хс-ЛПВП у пацієнтів з гомозиготною і гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії і змішаними дисліпідеміями. У цих пацієнтів розувастатин також знижує рівень апо B, Хс-не-ЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП, співвідношення Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, загальний Хс/Хс-ЛПВП, Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП, апо B/апо A1 і збільшує рівень апо A1.
Терапевтична відповідь настає протягом 1 тижня після початку терапії, і 90% рівня максимального відповіді зазвичай досягається через 2 тижні. Максимальна відповідь зазвичай досягається через 4 тижні і зберігається до 1 року.
Розувастатин знижує підвищений рівень загального Хс, Хс-ЛПНП, ТГ і підвищує рівень Хс-ЛПВП у пацієнтів з гомозиготною і гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії і змішаними дисліпідеміями. У цих пацієнтів розувастатин також знижує рівень апо B, Хс-не-ЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП, співвідношення Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, загальний Хс/Хс-ЛПВП, Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП, апо B/апо A1 і збільшує рівень апо A1.
Терапевтична відповідь настає протягом 1 тижня після початку терапії, і 90% рівня максимального відповіді зазвичай досягається через 2 тижні. Максимальна відповідь зазвичай досягається через 4 тижні і зберігається до 1 року.
Фармакокінетика
Абсорбція
Після перорального застосування розувастатин швидко всмоктується, Tmax у плазмі крові становить 3–5 год.
Cmax і AUC розувастатину збільшуються пропорційно дозі. Абсолютна біодоступність розувастатину становить приблизно 20%, і при повторному дозуванні не відбувається накопичення. Розувастатин можна приймати з їжею або незалежно від неї. Прийом вранці або ввечері не впливав на швидкість і ступінь абсорбції, а також на здатність розувастатину знижувати рівень Хс-ЛПНП.
Розподіл
Для розувастатину характерна висока ступінь екстракції в печінці, яка є основним місцем синтезу Хс і виведення Хс-ЛПНП. Середній Vss розувастатину становить приблизно 134 л. Розувастатин приблизно на 90% зв'язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном. Це зв'язування оборотне і не залежить від концентрації розувастатину в плазмі крові.
Метаболізм
Розувастатин не піддається екстенсивному метаболізму, приблизно 10% радіоактивно міченої дози визначалося як метаболіт. Основним метаболітом розувастатину є N-десметилрозувастатин, який утворюється головним чином за участю CY2C9, дослідження in vitro показали, що його активність становить приблизно половину інгібуючої активності розувастатину щодо ГМГ-КоА-редуктази. Початкове з'єднання відповідає за більш ніж 87% циркулюючої інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази.
Виведення
Після перорального прийому розувастатин і його метаболіти в основному виводяться з фекаліями (90%), решта — з сечею. У калі виявляються абсорбована речовина, її біліарні метаболіти і неабсорбована речовина. T1/2 розувастатину становить приблизно 19 год і не збільшується з підвищенням дози.
Особливі групи пацієнтів і умови
Діти (10–17 років). Не було виявлено клінічно значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була аналогічна такій у дорослих добровольців. Після одноразового застосування розувастатину в дозі 10 мг значення Cmax у двох дослідженнях за участю здорових дорослих добровольців становило 5,8 (n=12) і 3,8 (n=18) нг/мл порівняно з 6,3 нг/мл (n=6) у педіатричних пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Значення AUC0–t у здорових дорослих добровольців становило 45,9 (n=12) і 31,6 (n=18) нг·год/мл порівняно з 52,2 нг·год/мл у педіатричних пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією.
Раса. Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці розувастатину у пацієнтів європеоїдної раси і представників іспаномовної, і афроамериканської або афрокарибської етнічних груп. Однак фармакокінетичні дослідження розувастатину, в т.ч. одне проведене в Північній Америці, продемонстрували приблизно двократне збільшення середньої експозиції (AUC і Cmax) у пацієнтів монголоїдної раси порівняно з європеоїдною контрольною групою
Генетичний поліморфізм. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, включаючи розувастатин, зв'язуються з білками-переносниками OATP1B1 і BCRP. У пацієнтів з генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) і/або ABCG2 (BCRP) існує ризик збільшення експозиції розувастатину. Носії поліморфізму SLCO1B1 c.521CC і ABCG2 c.421AA асоціюються з збільшенням експозиції розувастатину (AUC) приблизно в 1,7 і 2,4 рази відповідно вище порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT або ABCG2 c.421CC.
Первинна дисбеталіпопротеїнемія (гіперліпопротеїнемія III типу за Фредріксоном). У рандомізованому багатоцентровому подвійному сліпому перехресному дослідженні 32 пацієнти (27 з ε2/ε2 генотипом і 4 з мутацією апо E (Arg145Cys) з дисбеталіпопротеїнемією отримували розувастатин у дозі 10 або 20 мг щодня протягом 6 тижнів. Розувастатин у дозі 10 і 20 мг знижував Хс-не-ЛПВП (первинна кінцева точка) на 48 (95% ДІ: 45,6, 56,7) і 56% (95% ДІ:48,5, 61,4) відповідно. Крім того, також відповідно знижувалися рівні загального Хс (43 і 48%), ТГ (40 і 43%), Хс-ЛПОНП + Хс ліпопротеїнів проміжної щільності (47 і 56%), Хс-ЛПНП (54 і 57%), Хс ремнантних ліпопротеїнів (56 і 65%), апо E (43 і 43%) і підвищувався рівень Хс-ЛПВП (10 і 11%). Вплив розувастатину на захворюваність і смертність у цій популяції пацієнтів не вивчався.
Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність
У 104-тижневому дослідженні канцерогенності у щурів при рівнях доз 2, 20, 60 або 80 мг/кг/добу захворюваність поліпами матки статистично значимо збільшувалася у самок тільки щурів при дозі 80 мг/кг/добу. При цій дозі значення AUC0–24 у плазмі крові приблизно в 8 разів вище (після поправки на міжвидові відмінності у зв'язуванні з білками), ніж у людини після дози 40 мг у стані рівноваги. Підвищена частота розвитку поліпів спостерігалася при дозах 2, 20 і 60 мг/кг/добу і статистично не відрізнялася від такої у контрольній групі, не підданій впливу розувастатину. При дозі 60 мг/кг/добу значення AUC0–24 у плазмі крові було приблизно в 5 разів вище (з поправкою на міжвидові відмінності у зв'язуванні з білками), ніж середня експозиція у людини після дози 40 мг у стані рівноваги. Поліпи матки, що виникають у літніх самок щурів, вважаються доброякісними пухлинами і позначаються як непухлинні у людей.
У 107-тижневому дослідженні канцерогенності у мишей, які отримували 10, 60, 200 або 400 мг/кг/добу, доза 400 мг/кг/добу погано переносилася, що призвело до передчасного припинення введення цієї дози. Підвищена частота розвитку гепатоцелюлярної карциноми спостерігалася при дозі 200 мг/кг/добу, і збільшення випадків розвитку гепатоцелюлярних аденом — при дозах 60 і 200 мг/кг/добу. При дозі 200 мг/кг/добу значення AUC0–24 у плазмі крові було приблизно в 37 разів вище (після поправки на міжвидові відмінності у зв'язуванні з білками), ніж середня експозиція у людини після дози 40 мг у стані рівноваги. Підвищеної частоти розвитку гепатоцелюлярних пухлин не спостерігалося при дозі 10 мг/кг/добу. При дозі 60 мг/кг/добу значення AUC0–24 у плазмі крові було приблизно в 4,9 рази вище (після поправки на міжвидові відмінності у зв'язуванні з білками), ніж середня експозиція у людини після дози 40 мг у стані рівноваги. Відомо, що гепатоцелюлярні ефекти виникають у гризунів, які отримували статини, за відсутності аналогічних випадків у людей.
In vitro розувастатин не проявляв мутагенності або кластогенності з метаболічною активацією або без неї в тесті Еймса з Salmonella typhimurium і Escherichia coli, в клітинах мишачих лімфом і при аналізі хромосомних аберацій в клітинах легень китайського хом'яка. Розувастатин показав негативний результат в мікроядерному тесті на мишах in vivo.
Репродуктивна токсичність і вплив розувастатину на фертильність оцінювалися на щурах і кроликах. В цілому розувастатин не проявляв токсичності щодо репродуктивної системи або розвитку плода.
Після перорального застосування розувастатин швидко всмоктується, Tmax у плазмі крові становить 3–5 год.
Cmax і AUC розувастатину збільшуються пропорційно дозі. Абсолютна біодоступність розувастатину становить приблизно 20%, і при повторному дозуванні не відбувається накопичення. Розувастатин можна приймати з їжею або незалежно від неї. Прийом вранці або ввечері не впливав на швидкість і ступінь абсорбції, а також на здатність розувастатину знижувати рівень Хс-ЛПНП.
Розподіл
Для розувастатину характерна висока ступінь екстракції в печінці, яка є основним місцем синтезу Хс і виведення Хс-ЛПНП. Середній Vss розувастатину становить приблизно 134 л. Розувастатин приблизно на 90% зв'язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном. Це зв'язування оборотне і не залежить від концентрації розувастатину в плазмі крові.
Метаболізм
Розувастатин не піддається екстенсивному метаболізму, приблизно 10% радіоактивно міченої дози визначалося як метаболіт. Основним метаболітом розувастатину є N-десметилрозувастатин, який утворюється головним чином за участю CY2C9, дослідження in vitro показали, що його активність становить приблизно половину інгібуючої активності розувастатину щодо ГМГ-КоА-редуктази. Початкове з'єднання відповідає за більш ніж 87% циркулюючої інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази.
Виведення
Після перорального прийому розувастатин і його метаболіти в основному виводяться з фекаліями (90%), решта — з сечею. У калі виявляються абсорбована речовина, її біліарні метаболіти і неабсорбована речовина. T1/2 розувастатину становить приблизно 19 год і не збільшується з підвищенням дози.
Особливі групи пацієнтів і умови
Діти (10–17 років). Не було виявлено клінічно значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була аналогічна такій у дорослих добровольців. Після одноразового застосування розувастатину в дозі 10 мг значення Cmax у двох дослідженнях за участю здорових дорослих добровольців становило 5,8 (n=12) і 3,8 (n=18) нг/мл порівняно з 6,3 нг/мл (n=6) у педіатричних пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Значення AUC0–t у здорових дорослих добровольців становило 45,9 (n=12) і 31,6 (n=18) нг·год/мл порівняно з 52,2 нг·год/мл у педіатричних пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією.
Раса. Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці розувастатину у пацієнтів європеоїдної раси і представників іспаномовної, і афроамериканської або афрокарибської етнічних груп. Однак фармакокінетичні дослідження розувастатину, в т.ч. одне проведене в Північній Америці, продемонстрували приблизно двократне збільшення середньої експозиції (AUC і Cmax) у пацієнтів монголоїдної раси порівняно з європеоїдною контрольною групою
Генетичний поліморфізм. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, включаючи розувастатин, зв'язуються з білками-переносниками OATP1B1 і BCRP. У пацієнтів з генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) і/або ABCG2 (BCRP) існує ризик збільшення експозиції розувастатину. Носії поліморфізму SLCO1B1 c.521CC і ABCG2 c.421AA асоціюються з збільшенням експозиції розувастатину (AUC) приблизно в 1,7 і 2,4 рази відповідно вище порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT або ABCG2 c.421CC.
Первинна дисбеталіпопротеїнемія (гіперліпопротеїнемія III типу за Фредріксоном). У рандомізованому багатоцентровому подвійному сліпому перехресному дослідженні 32 пацієнти (27 з ε2/ε2 генотипом і 4 з мутацією апо E (Arg145Cys) з дисбеталіпопротеїнемією отримували розувастатин у дозі 10 або 20 мг щодня протягом 6 тижнів. Розувастатин у дозі 10 і 20 мг знижував Хс-не-ЛПВП (первинна кінцева точка) на 48 (95% ДІ: 45,6, 56,7) і 56% (95% ДІ:48,5, 61,4) відповідно. Крім того, також відповідно знижувалися рівні загального Хс (43 і 48%), ТГ (40 і 43%), Хс-ЛПОНП + Хс ліпопротеїнів проміжної щільності (47 і 56%), Хс-ЛПНП (54 і 57%), Хс ремнантних ліпопротеїнів (56 і 65%), апо E (43 і 43%) і підвищувався рівень Хс-ЛПВП (10 і 11%). Вплив розувастатину на захворюваність і смертність у цій популяції пацієнтів не вивчався.
Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність
У 104-тижневому дослідженні канцерогенності у щурів при рівнях доз 2, 20, 60 або 80 мг/кг/добу захворюваність поліпами матки статистично значимо збільшувалася у самок тільки щурів при дозі 80 мг/кг/добу. При цій дозі значення AUC0–24 у плазмі крові приблизно в 8 разів вище (після поправки на міжвидові відмінності у зв'язуванні з білками), ніж у людини після дози 40 мг у стані рівноваги. Підвищена частота розвитку поліпів спостерігалася при дозах 2, 20 і 60 мг/кг/добу і статистично не відрізнялася від такої у контрольній групі, не підданій впливу розувастатину. При дозі 60 мг/кг/добу значення AUC0–24 у плазмі крові було приблизно в 5 разів вище (з поправкою на міжвидові відмінності у зв'язуванні з білками), ніж середня експозиція у людини після дози 40 мг у стані рівноваги. Поліпи матки, що виникають у літніх самок щурів, вважаються доброякісними пухлинами і позначаються як непухлинні у людей.
У 107-тижневому дослідженні канцерогенності у мишей, які отримували 10, 60, 200 або 400 мг/кг/добу, доза 400 мг/кг/добу погано переносилася, що призвело до передчасного припинення введення цієї дози. Підвищена частота розвитку гепатоцелюлярної карциноми спостерігалася при дозі 200 мг/кг/добу, і збільшення випадків розвитку гепатоцелюлярних аденом — при дозах 60 і 200 мг/кг/добу. При дозі 200 мг/кг/добу значення AUC0–24 у плазмі крові було приблизно в 37 разів вище (після поправки на міжвидові відмінності у зв'язуванні з білками), ніж середня експозиція у людини після дози 40 мг у стані рівноваги. Підвищеної частоти розвитку гепатоцелюлярних пухлин не спостерігалося при дозі 10 мг/кг/добу. При дозі 60 мг/кг/добу значення AUC0–24 у плазмі крові було приблизно в 4,9 рази вище (після поправки на міжвидові відмінності у зв'язуванні з білками), ніж середня експозиція у людини після дози 40 мг у стані рівноваги. Відомо, що гепатоцелюлярні ефекти виникають у гризунів, які отримували статини, за відсутності аналогічних випадків у людей.
In vitro розувастатин не проявляв мутагенності або кластогенності з метаболічною активацією або без неї в тесті Еймса з Salmonella typhimurium і Escherichia coli, в клітинах мишачих лімфом і при аналізі хромосомних аберацій в клітинах легень китайського хом'яка. Розувастатин показав негативний результат в мікроядерному тесті на мишах in vivo.
Репродуктивна токсичність і вплив розувастатину на фертильність оцінювалися на щурах і кроликах. В цілому розувастатин не проявляв токсичності щодо репродуктивної системи або розвитку плода.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Препарат приймають всередину. Таблетку не розжовувати і не подрібнювати, ковтати цілою, запиваючи достатньою кількістю води, можливий прийом у будь-який час доби, незалежно від прийому їжі. При необхідності прийому препарату в дозі 5 мг слід розділити таблетку з дозуванням 10 мг.
До початку терапії Кардіоліпом пацієнт повинен почати дотримуватися стандартної гіпохолестеринемічної дієти і продовжувати дотримуватися її під час лікування. Доза препарату повинна підбиратися індивідуально залежно від цілей терапії і терапевтичної відповіді на лікування, беручи до уваги поточні рекомендації щодо цільових рівнів ліпідів.
Рекомендована початкова доза для пацієнтів, які починають приймати препарат, або для пацієнтів, переведених з прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, повинна становити 5 мг (1/2 таблетки по 10 мг) або 10 мг препарату 1 раз на добу.
При одночасному прийомі Кардіоліпу з гемфіброзилом, фібратами, нікотиновою кислотою в дозі більше 1 г/добу рекомендована початкова доза препарату становить 5 мг (1/2 таблетки по 10 мг).
При виборі початкової дози слід керуватися індивідуальним рівнем холестерину і брати до уваги можливий ризик серцево-судинних ускладнень, а також необхідно оцінювати потенційний ризик розвитку побічних ефектів. У разі необхідності, доза може бути збільшена до більшої через 4 тижні.
У зв'язку з можливим розвитком побічних ефектів при прийомі дози 40 мг, порівняно з нижчими дозами препарату, збільшення дози до 40 мг, після додаткового прийому дози вище рекомендованої початкової дози протягом 4-х тижнів терапії, може проводитися тільки у пацієнтів з важкою ступенем гіперхолестеринемії і з високим ризиком серцево-судинних ускладнень (особливо у пацієнтів з сімейною гіперхолестеринемією), у яких не був досягнутий бажаний результат терапії при прийомі дози 20 мг, і які будуть перебувати під наглядом лікаря. Рекомендується особливо ретельне спостереження за пацієнтами, які отримують препарат у дозі 40 мг.
Не рекомендується застосування дози 40 мг у пацієнтів, які раніше не зверталися до лікаря. Після 2-4-х тижнів терапії і/або при підвищенні дози препарату необхідний контроль показників ліпідного обміну (при необхідності потрібна корекція дози).
Літні пацієнти: не потрібно корекції дози.
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкої або середньої тяжкості корекція дози не потрібна. Протипоказано застосування всіх дозувань препарату у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв). Протипоказано застосування препарату в дозі 40 мг пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок (КК менше 60 мл/хв). Пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок рекомендується початкова доза препарату 5 мг (1/2 таблетки по 10 мг).
Пацієнти з печінковою недостатністю: розувастатин протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі. Досвід застосування препарату у пацієнтів з печінковою недостатністю вище 9 за шкалою Чайлд-П'ю відсутній.
Особливі популяції
При вивченні фармакокінетичних параметрів розувастатину у пацієнтів, що належать до різних етнічних груп, відзначено збільшення системної концентрації розувастатину серед японців і китайців. Слід враховувати цей факт при застосуванні Розувастатину у даної групи пацієнтів. При застосуванні доз 10 мг і 20 мг рекомендована початкова доза для пацієнтів азіатської раси становить 5 мг (1/2 таблетки по 10 мг). Протипоказано застосування препарату в дозі 40 мг у пацієнтів азіатської раси.
Пацієнти, схильні до міопатії
Протипоказано застосування препарату в дозі 40 мг у пацієнтів з факторами, що вказують на схильність до розвитку міопатії. При застосуванні доз 10 мг і 20 мг рекомендована початкова доза для даної групи пацієнтів становить 5 мг (1/2 таблетки по 10 мг).
При застосуванні з гемфіброзилом доза препарату не повинна перевищувати 10 мг/добу.
До початку терапії Кардіоліпом пацієнт повинен почати дотримуватися стандартної гіпохолестеринемічної дієти і продовжувати дотримуватися її під час лікування. Доза препарату повинна підбиратися індивідуально залежно від цілей терапії і терапевтичної відповіді на лікування, беручи до уваги поточні рекомендації щодо цільових рівнів ліпідів.
Рекомендована початкова доза для пацієнтів, які починають приймати препарат, або для пацієнтів, переведених з прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, повинна становити 5 мг (1/2 таблетки по 10 мг) або 10 мг препарату 1 раз на добу.
При одночасному прийомі Кардіоліпу з гемфіброзилом, фібратами, нікотиновою кислотою в дозі більше 1 г/добу рекомендована початкова доза препарату становить 5 мг (1/2 таблетки по 10 мг).
При виборі початкової дози слід керуватися індивідуальним рівнем холестерину і брати до уваги можливий ризик серцево-судинних ускладнень, а також необхідно оцінювати потенційний ризик розвитку побічних ефектів. У разі необхідності, доза може бути збільшена до більшої через 4 тижні.
У зв'язку з можливим розвитком побічних ефектів при прийомі дози 40 мг, порівняно з нижчими дозами препарату, збільшення дози до 40 мг, після додаткового прийому дози вище рекомендованої початкової дози протягом 4-х тижнів терапії, може проводитися тільки у пацієнтів з важкою ступенем гіперхолестеринемії і з високим ризиком серцево-судинних ускладнень (особливо у пацієнтів з сімейною гіперхолестеринемією), у яких не був досягнутий бажаний результат терапії при прийомі дози 20 мг, і які будуть перебувати під наглядом лікаря. Рекомендується особливо ретельне спостереження за пацієнтами, які отримують препарат у дозі 40 мг.
Не рекомендується застосування дози 40 мг у пацієнтів, які раніше не зверталися до лікаря. Після 2-4-х тижнів терапії і/або при підвищенні дози препарату необхідний контроль показників ліпідного обміну (при необхідності потрібна корекція дози).
Літні пацієнти: не потрібно корекції дози.
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкої або середньої тяжкості корекція дози не потрібна. Протипоказано застосування всіх дозувань препарату у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв). Протипоказано застосування препарату в дозі 40 мг пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок (КК менше 60 мл/хв). Пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок рекомендується початкова доза препарату 5 мг (1/2 таблетки по 10 мг).
Пацієнти з печінковою недостатністю: розувастатин протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі. Досвід застосування препарату у пацієнтів з печінковою недостатністю вище 9 за шкалою Чайлд-П'ю відсутній.
Особливі популяції
При вивченні фармакокінетичних параметрів розувастатину у пацієнтів, що належать до різних етнічних груп, відзначено збільшення системної концентрації розувастатину серед японців і китайців. Слід враховувати цей факт при застосуванні Розувастатину у даної групи пацієнтів. При застосуванні доз 10 мг і 20 мг рекомендована початкова доза для пацієнтів азіатської раси становить 5 мг (1/2 таблетки по 10 мг). Протипоказано застосування препарату в дозі 40 мг у пацієнтів азіатської раси.
Пацієнти, схильні до міопатії
Протипоказано застосування препарату в дозі 40 мг у пацієнтів з факторами, що вказують на схильність до розвитку міопатії. При застосуванні доз 10 мг і 20 мг рекомендована початкова доза для даної групи пацієнтів становить 5 мг (1/2 таблетки по 10 мг).
При застосуванні з гемфіброзилом доза препарату не повинна перевищувати 10 мг/добу.
Показання
Гіперхолестеринемія у дорослих (як доповнення до дієти для зниження підвищеного рівня загального Хс, Хс-ЛПНП, апо B, співвідношення загальний Хс/Хс-ЛПНП і ТГ і для збільшення рівня Хс-ЛПВП при недостатній відповіді на дієту і фізичні вправи):
- первинна гіперхолестеринемія (тип IIa, включаючи гетерозиготну сімейну і важку несімейну гіперхолестеринемію);
- комбінована (змішана) дисліпідемія (тип IIb);
- гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія, при застосуванні розувастатину окремо або як доповнення до дієти і інших ліпідознижуючих заходів, таких як аферез.
Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у дітей 10–17 років (як доповнення до дієти для зниження підвищеного рівня загального Хс, Хс-ЛПНП і апо B у хлопчиків і дівчаток (не менше ніж через 1 рік після менархе) при неадекватній реакції тільки на дієту).
Профілактика серйозних серцево-судинних ускладнень у дорослих пацієнтів без документально підтверджених серцево-судинних або цереброваскулярних ускладнень в анамнезі, але які мають як мінімум два загальноприйнятих фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань:
- зниження ризику розвитку нефатального інфаркту міокарда;
- зниження ризику розвитку нефатального інсульту;
- зниження ризику розвитку ускладнень при реваскуляризації коронарної артерії.
- первинна гіперхолестеринемія (тип IIa, включаючи гетерозиготну сімейну і важку несімейну гіперхолестеринемію);
- комбінована (змішана) дисліпідемія (тип IIb);
- гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія, при застосуванні розувастатину окремо або як доповнення до дієти і інших ліпідознижуючих заходів, таких як аферез.
Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у дітей 10–17 років (як доповнення до дієти для зниження підвищеного рівня загального Хс, Хс-ЛПНП і апо B у хлопчиків і дівчаток (не менше ніж через 1 рік після менархе) при неадекватній реакції тільки на дієту).
Профілактика серйозних серцево-судинних ускладнень у дорослих пацієнтів без документально підтверджених серцево-судинних або цереброваскулярних ускладнень в анамнезі, але які мають як мінімум два загальноприйнятих фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань:
- зниження ризику розвитку нефатального інфаркту міокарда;
- зниження ризику розвитку нефатального інсульту;
- зниження ризику розвитку ускладнень при реваскуляризації коронарної артерії.
Протипоказання
- Гіперчутливість;
- активне захворювання печінки або стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові з невідомих причин, що перевищує 3×ВГН;
- одночасне застосування циклоспорину і комбінації софосбувір + велпатасвір + воксілапревір;
- вагітність;
- годування груддю.
Розувастатин у дозі 40 мг додатково протипоказаний пацієнтам монголоїдної раси і пацієнтам з факторами, що передбачають розвиток міопатії/рабдоміолізу, такими як спадкові м'язові захворювання в особистому або сімейному анамнезі, історія м'язової токсичності при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, одночасне застосування фібрату або ніацину, важка печінкова недостатність, важка ниркова недостатність (Cl креатиніну
- активне захворювання печінки або стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові з невідомих причин, що перевищує 3×ВГН;
- одночасне застосування циклоспорину і комбінації софосбувір + велпатасвір + воксілапревір;
- вагітність;
- годування груддю.
Розувастатин у дозі 40 мг додатково протипоказаний пацієнтам монголоїдної раси і пацієнтам з факторами, що передбачають розвиток міопатії/рабдоміолізу, такими як спадкові м'язові захворювання в особистому або сімейному анамнезі, історія м'язової токсичності при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, одночасне застосування фібрату або ніацину, важка печінкова недостатність, важка ниркова недостатність (Cl креатиніну
Особливі вказівки
З обережністю застосовувати при наявності факторів ризику розвитку рабдоміолізу (включаючи ниркову недостатність, гіпотиреоз, особистий або сімейний анамнез спадкових м'язових захворювань і попередній анамнез м'язової токсичності при використанні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів), при хронічному алкоголізмі, у пацієнтів віком старше 65 років, при захворюваннях печінки в анамнезі, сепсисі, артеріальній гіпотензії, при проведенні обширних хірургічних втручань, травмах, важких метаболічних ендокринних або електролітних порушеннях, при неконтрольованій епілепсії, у осіб азіатського походження (китайці, японці).
Терапію слід припинити, якщо рівень КФК значно збільшений (більше ніж у 5 разів порівняно з ВГН) або якщо м'язові симптоми різко виражені і викликають щоденний дискомфорт (навіть якщо рівень КФК у 5 разів менше порівняно з ВГН).
При застосуванні розувастатину в дозі 40 мг рекомендується контролювати показники функції нирок.
У більшості випадків протеїнурія зменшується або зникає в процесі терапії і не означає виникнення гострого або прогресування існуючого захворювання нирок.
Повідомлялося про збільшення числа випадків міозиту і міопатії у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в поєднанні з похідними фібринової кислоти (включаючи гемфіброзил), циклоспорин, нікотинову кислоту, азольні протигрибкові препарати, інгібітори протеаз і макролідні антибіотики. Гемфіброзил підвищує ризик виникнення міопатії при поєднаному призначенні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Таким чином, не рекомендується одночасне призначення розувастатину і гемфіброзилу. Слід ретельно зважити співвідношення ризику і можливої користі при спільному застосуванні розувастатину і фібратів або ніацину.
Рекомендується проводити визначення показників функції печінки до початку терапії і через 3 міс після початку терапії. Застосування розувастатину слід припинити або зменшити дозу, якщо рівень активності трансаміназ у сироватці крові в 3 рази перевищує ВГН.
У пацієнтів з гіперхолестеринемією внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому терапію основних захворювань слід проводити до початку лікування розувастатином.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
При занятті потенційно небезпечними видами діяльності пацієнти повинні враховувати, що під час терапії може виникати запаморочення.
Терапію слід припинити, якщо рівень КФК значно збільшений (більше ніж у 5 разів порівняно з ВГН) або якщо м'язові симптоми різко виражені і викликають щоденний дискомфорт (навіть якщо рівень КФК у 5 разів менше порівняно з ВГН).
При застосуванні розувастатину в дозі 40 мг рекомендується контролювати показники функції нирок.
У більшості випадків протеїнурія зменшується або зникає в процесі терапії і не означає виникнення гострого або прогресування існуючого захворювання нирок.
Повідомлялося про збільшення числа випадків міозиту і міопатії у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в поєднанні з похідними фібринової кислоти (включаючи гемфіброзил), циклоспорин, нікотинову кислоту, азольні протигрибкові препарати, інгібітори протеаз і макролідні антибіотики. Гемфіброзил підвищує ризик виникнення міопатії при поєднаному призначенні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Таким чином, не рекомендується одночасне призначення розувастатину і гемфіброзилу. Слід ретельно зважити співвідношення ризику і можливої користі при спільному застосуванні розувастатину і фібратів або ніацину.
Рекомендується проводити визначення показників функції печінки до початку терапії і через 3 міс після початку терапії. Застосування розувастатину слід припинити або зменшити дозу, якщо рівень активності трансаміназ у сироватці крові в 3 рази перевищує ВГН.
У пацієнтів з гіперхолестеринемією внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому терапію основних захворювань слід проводити до початку лікування розувастатином.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
При занятті потенційно небезпечними видами діяльності пацієнти повинні враховувати, що під час терапії може виникати запаморочення.
Побічні ефекти
З боку ЦНС: часто - головний біль, запаморочення, астенічний синдром; можливо – тривожність, депресія, безсоння, невралгія, парестезії.
З боку травної системи: часто - запор, нудота, абдомінальний біль; можливі – зворотне тимчасове дозозалежне підвищення активності печінкових трансаміназ, диспепсія (в т.ч. діарея, метеоризм, блювота), гастрит, гастроентерит.
З боку дихальної системи: часто – фарингіт; можливо – риніт, синусит, бронхіальна астма, бронхіт, кашель, диспное, пневмонія.
З боку серцево-судинної системи: можливо – стенокардія, підвищення АТ, серцебиття, вазодилатація.
З боку кістково-м'язової системи: часто – міалгія; можливі – артралгія, артрит, м'язовий гіпертонус, біль у спині, патологічний перелом кінцівки (без пошкоджень); рідко – міопатія, рабдоміоліз (одночасно з порушенням функції нирок, на фоні прийому препарату в дозі 40 мг).
З боку сечовидільної системи: канальцева протеїнурія (в менш ніж 1% випадків – для доз 10 і 20 мг, 3% випадків – для дози 40 мг); можливо – периферичні набряки (рук, ніг, щиколоток, гомілок), біль внизу живота, інфекції сечовивідної системи.
Алергічні реакції: можливі – шкірний висип, шкірний свербіж; рідко – ангіоневротичний набряк.
З боку лабораторних показників: тимчасове дозозалежне підвищення активності КФК (при підвищенні активності КФК більше ніж у 5 разів порівняно з ВГН терапія повинна бути тимчасово призупинена).
Інші: часто – астенічний синдром; можливо - випадкова травма, анемія, біль у грудній клітці, цукровий діабет, екхімози, грипоподібний синдром, періодонтальний абсцес.
З боку травної системи: часто - запор, нудота, абдомінальний біль; можливі – зворотне тимчасове дозозалежне підвищення активності печінкових трансаміназ, диспепсія (в т.ч. діарея, метеоризм, блювота), гастрит, гастроентерит.
З боку дихальної системи: часто – фарингіт; можливо – риніт, синусит, бронхіальна астма, бронхіт, кашель, диспное, пневмонія.
З боку серцево-судинної системи: можливо – стенокардія, підвищення АТ, серцебиття, вазодилатація.
З боку кістково-м'язової системи: часто – міалгія; можливі – артралгія, артрит, м'язовий гіпертонус, біль у спині, патологічний перелом кінцівки (без пошкоджень); рідко – міопатія, рабдоміоліз (одночасно з порушенням функції нирок, на фоні прийому препарату в дозі 40 мг).
З боку сечовидільної системи: канальцева протеїнурія (в менш ніж 1% випадків – для доз 10 і 20 мг, 3% випадків – для дози 40 мг); можливо – периферичні набряки (рук, ніг, щиколоток, гомілок), біль внизу живота, інфекції сечовивідної системи.
Алергічні реакції: можливі – шкірний висип, шкірний свербіж; рідко – ангіоневротичний набряк.
З боку лабораторних показників: тимчасове дозозалежне підвищення активності КФК (при підвищенні активності КФК більше ніж у 5 разів порівняно з ВГН терапія повинна бути тимчасово призупинена).
Інші: часто – астенічний синдром; можливо - випадкова травма, анемія, біль у грудній клітці, цукровий діабет, екхімози, грипоподібний синдром, періодонтальний абсцес.
Передозування
Специфічного лікування передозування розувастатином не існує.
У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично і при необхідності приймати підтримуючі заходи.
Гемодіаліз не призводить до значного збільшення кліренсу розувастатину.
У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично і при необхідності приймати підтримуючі заходи.
Гемодіаліз не призводить до значного збільшення кліренсу розувастатину.
Лікарняна взаємодія
При одночасному застосуванні розувастатину і циклоспорину AUC розувастатину була в середньому в 7 разів вище значення, яке відзначалося у здорових добровольців, плазмова концентрація циклоспорину при цьому не змінювалася.
Початок терапії розувастатином або підвищення дози препарату у пацієнтів, які отримують одночасно антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин), може призводити до збільшення протромбінового часу і МНО, а відміна розувастатину або зниження дози може призводити до зменшення МНО (в таких випадках рекомендується моніторинг МНО).
Спільне застосування розувастатину і гемфіброзилу призводить до збільшення в 2 рази Cmax у плазмі крові і AUC розувастатину.
Одночасне застосування розувастатину і антацидів, що містять алюмінію і магнію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатину приблизно на 50%. Цей ефект виражений слабше, якщо антациди застосовуються через 2 год після прийому розувастатину (клінічне значення невідоме).
Одночасне застосування розувастатину і еритроміцину призводить до зменшення AUC розувастатину на 20% і Cmax розувастатину на 30% (ймовірно, в результаті посилення моторики кишечника, викликаного прийомом еритроміцину).
Одночасне застосування розувастатину і пероральних контрацептивів збільшує AUC етинілестрадіолу і AUC норгестрела на 26% і 34% відповідно. Не можна виключити таку взаємодію при одночасному застосуванні розувастатину і проведенні гормонозамісної терапії.
Гемфіброзил, інші фібрати і гіполіпідемічні дози нікотинової кислоти (≥1 г/добу) збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази можливо у зв'язку з тим, що вони можуть викликати міопатію і при застосуванні в якості монотерапії.
Спільне застосування розувастатину і ітраконазолу (інгібітора CYP3A4) збільшує AUC розувастатину на 28% (клінічно незначимо).
Початок терапії розувастатином або підвищення дози препарату у пацієнтів, які отримують одночасно антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин), може призводити до збільшення протромбінового часу і МНО, а відміна розувастатину або зниження дози може призводити до зменшення МНО (в таких випадках рекомендується моніторинг МНО).
Спільне застосування розувастатину і гемфіброзилу призводить до збільшення в 2 рази Cmax у плазмі крові і AUC розувастатину.
Одночасне застосування розувастатину і антацидів, що містять алюмінію і магнію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатину приблизно на 50%. Цей ефект виражений слабше, якщо антациди застосовуються через 2 год після прийому розувастатину (клінічне значення невідоме).
Одночасне застосування розувастатину і еритроміцину призводить до зменшення AUC розувастатину на 20% і Cmax розувастатину на 30% (ймовірно, в результаті посилення моторики кишечника, викликаного прийомом еритроміцину).
Одночасне застосування розувастатину і пероральних контрацептивів збільшує AUC етинілестрадіолу і AUC норгестрела на 26% і 34% відповідно. Не можна виключити таку взаємодію при одночасному застосуванні розувастатину і проведенні гормонозамісної терапії.
Гемфіброзил, інші фібрати і гіполіпідемічні дози нікотинової кислоти (≥1 г/добу) збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази можливо у зв'язку з тим, що вони можуть викликати міопатію і при застосуванні в якості монотерапії.
Спільне застосування розувастатину і ітраконазолу (інгібітора CYP3A4) збільшує AUC розувастатину на 28% (клінічно незначимо).
Лікарська форма
Одна таблетка, покрита плівковою оболонкою, 5 мг містить:
діюча речовина: розувастатин кальцію - 5,21 мг (в перерахунку на розувастатин 5,0 мг);
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 49,19 мг, крохмаль прежелатинізований - 24,00 мг, кремнію діоксид колоїдний (аеросил) - 0,80 мг, магнію стеарат - 0,80 мг;
оболонка таблетки: опадрай II рожевий 3,20 мг (полівініловий спирт - 1,28 мг, титану діоксид - 0,78 мг, макрогол (поліетиленгліколь) - 0,65 мг, тальк - 0,47 мг, барвник кармін червоний (Е120) - 0,02 мг).
Одна таблетка, покрита плівковою оболонкою, 10 мг містить:
діюча речовина: розувастатин кальцію - 10,42 мг (в перерахунку на розувастатин 10,0 мг);
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 98,38 мг, крохмаль прежелатинізований - 48,00 мг, кремнію діоксид колоїдний (аеросил) - 1,60 мг,
магнію стеарат - 1,60 мг;
оболонка таблетки: опадрай II рожевий 6,40 мг (полівініловий спирт - 2,56 мг, титану діоксид - 1,56 мг, макрогол (поліетиленгліколь) - 1,30 мг, тальк - 0,94 мг, барвник кармін червоний (Е120) - 0,04 мг).
Одна таблетка, покрита плівковою оболонкою, 20 мг містить:
діюча речовина: розувастатин кальцію - 20,84 мг (в перерахунку на розувастатин 20,0 мг);
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 196,76 мг, крохмаль прежелатинізований - 96,00 мг, кремнію діоксид колоїдний (аеросил) - 3,20 мг, магнію стеарат - 3,20 мг;
оболонка таблетки: опадрай II рожевий 12,80 мг (полівініловий спирт - 5,12 мг, титану діоксид - 3,12 мг, макрогол (поліетиленгліколь) - 2,60 мг, тальк - 1,88 мг, барвник кармін червоний (Е120) - 0,08 мг).
Опис
Круглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою від світло-рожевого до рожевого кольору. На поперечному розрізі - внутрішній шар білого або майже білого кольору.
діюча речовина: розувастатин кальцію - 5,21 мг (в перерахунку на розувастатин 5,0 мг);
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 49,19 мг, крохмаль прежелатинізований - 24,00 мг, кремнію діоксид колоїдний (аеросил) - 0,80 мг, магнію стеарат - 0,80 мг;
оболонка таблетки: опадрай II рожевий 3,20 мг (полівініловий спирт - 1,28 мг, титану діоксид - 0,78 мг, макрогол (поліетиленгліколь) - 0,65 мг, тальк - 0,47 мг, барвник кармін червоний (Е120) - 0,02 мг).
Одна таблетка, покрита плівковою оболонкою, 10 мг містить:
діюча речовина: розувастатин кальцію - 10,42 мг (в перерахунку на розувастатин 10,0 мг);
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 98,38 мг, крохмаль прежелатинізований - 48,00 мг, кремнію діоксид колоїдний (аеросил) - 1,60 мг,
магнію стеарат - 1,60 мг;
оболонка таблетки: опадрай II рожевий 6,40 мг (полівініловий спирт - 2,56 мг, титану діоксид - 1,56 мг, макрогол (поліетиленгліколь) - 1,30 мг, тальк - 0,94 мг, барвник кармін червоний (Е120) - 0,04 мг).
Одна таблетка, покрита плівковою оболонкою, 20 мг містить:
діюча речовина: розувастатин кальцію - 20,84 мг (в перерахунку на розувастатин 20,0 мг);
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 196,76 мг, крохмаль прежелатинізований - 96,00 мг, кремнію діоксид колоїдний (аеросил) - 3,20 мг, магнію стеарат - 3,20 мг;
оболонка таблетки: опадрай II рожевий 12,80 мг (полівініловий спирт - 5,12 мг, титану діоксид - 3,12 мг, макрогол (поліетиленгліколь) - 2,60 мг, тальк - 1,88 мг, барвник кармін червоний (Е120) - 0,08 мг).
Опис
Круглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою від світло-рожевого до рожевого кольору. На поперечному розрізі - внутрішній шар білого або майже білого кольору.
