Ліпобон

Гіполіпідемічне.

Селективно інгібує абсорбцію холестерину та деяких рослинних стиролів у кишечнику.

При надходженні в тонкий відділ кишечника езетиміб локалізується в щітковій облямівці тонкої кишки і перешкоджає всмоктуванню холестерину (Хс), що призводить до зменшення надходження Хс з кишечника в печінку, за рахунок цього знижуються запаси Хс в печінці і збільшується виведення Хс з крові. Езетиміб не підвищує екскрецію жовчних кислот (на відміну від препаратів, що зв'язують жовчні кислоти) і не інгібує синтез Хс в печінці (на відміну від статинів).

За рахунок зниження абсорбції Хс в кишечнику езетиміб зменшує надходження Хс в печінку. Статини знижують синтез Хс в печінці. За рахунок двох різних механізмів дії препарати цих двох класів при спільному призначенні забезпечують додаткове зниження рівня Хс.

Клінічні дослідження показали, що підвищений рівень загального Хс, Хс-ЛПНЩ і аполіпопротеїну-В - головного білкового компонента ЛПНЩ - сприяє розвитку атеросклерозу. Крім того, знижений рівень Хс-ЛПВЩ асоціюється з розвитком атеросклерозу. В епідеміологічних дослідженнях встановлено, що серцево-судинна захворюваність і смертність знаходяться в прямій залежності від рівня загального Хс і Хс-ЛПНЩ і в зворотній залежності від рівня Хс-ЛПВЩ. Як і ЛПНЩ, ліпопротеїни, багаті холестерином і тригліцеридами, включаючи ЛПОНЩ, ЛППП і ремнанти, також можуть сприяти розвитку атеросклерозу.

В серії доклінічних досліджень показано, що езетиміб інгібує всмоктування 14C-холестерину і не впливає на всмоктування тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу, жиророзчинних вітамінів А і D.

Після прийому всередину езетиміб швидко всмоктується і інтенсивно кон'югує в тонкій кишці і печінці з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуроніду). Сmax езетиміб-глюкуроніду досягається через 1-2 год, езетимібу – через 4-12 год. Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки це з'єднання практично нерозчинне у воді.

Одночасний прийом їжі (як з високим вмістом жиру, так і нежирної) не впливає на біодоступність езетимібу при прийомі всередину в дозі 10 мг.

Зв'язування з білками плазми крові езетимібу і езетиміб-глюкуроніду становить 99.7% і 88-92% відповідно.

Езетиміб метаболізується головним чином у тонкій кишці і печінці шляхом кон'югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням з жовчю. Мінімальний окислювальний метаболізм (реакція I фази) спостерігається у всіх досліджених видів. Езетиміб і езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, виявленими в плазмі крові, і складають приблизно 10-20% і 80-90% від загального вмісту препарату в плазмі відповідно. Езетиміб і езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми в умовах інтенсивної кишково-печінкової рециркуляції.

Т1/2 езетимібу і езетиміб-глюкуроніду становить близько 22 год. Протягом 10 днів від загальної кількості прийнятої дози з калом виводиться близько 78%, з сечею - близько 11%.

Для дорослих:

Первинна гіперхолестеринемія

Езетиміб у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (статинами) або в монотерапії на додаток до дієти показаний для зниження підвищеної концентрації ОХС, ХС ЛПНЩ, апо-В, ТГ і ХС не-ЛПВЩ, а також для підвищення концентрації ХС ЛПВЩ у дорослих і підлітків (10-17 років) з первинною (гетерозиготною сімейною і несімейною) гіперхолестеринемією.

Езетиміб у комбінації з фенофібратом на додаток до дієти показаний для зниження підвищеної концентрації ОХС, ХС ЛПНЩ, апо-В і ХС не-ЛПВЩ у пацієнтів зі змішаною гіперхолестеринемією.

Профілактика серцево-судинних захворювань

Езетиміб, прийнятий у комбінації зі статинами, показаний для зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (серцево-судинна смерть, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт, госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії або при потребі проведення реваскуляризації) у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС).

Профілактика основних серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з хронічною хворобою нирок

Езетиміб, прийнятий у комбінації з симвастатином, показаний для зниження ризику розвитку серйозних серцево-судинних подій (нефатальний інфаркт міокарда або серцева смерть, інсульт або будь-яка процедура реваскуляризації) у пацієнтів з хронічною хворобою нирок.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Езетиміб у комбінації зі статином показаний для зниження підвищеної концентрації ОХС і ХС ЛПНЩ у дорослих і підлітків (10-17 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Пацієнти можуть також отримувати допоміжне лікування (наприклад, ЛПНЩ-аферез).

Помірна (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) і важка (>9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) ступінь печінкової недостатності; одночасне застосування з фібратами (ефективність і безпека не встановлені); підвищена чутливість до езетимібу.

Перед початком лікування пацієнти повинні перейти до відповідної дієти і продовжувати дотримуватися цієї дієти протягом усього періоду терапії препаратом Ліпобон.

Якщо препарат Ліпобон призначається в комбінації зі статином або фенофібратом, слід уважно ознайомитися з інструкцією з медичного застосування додаткового препарату.

Ферменти печінки

У клінічних дослідженнях з одночасним застосуванням препарату езетимібу і статину у пацієнтів спостерігалося послідовне підвищення активності печінкових ферментів (в 3 рази вище ВГН). Якщо езетиміб призначається в комбінації зі статином, контроль функції печінки слід проводити на початку лікування і далі відповідно до рекомендацій для цього статину.

У клінічному дослідженні пацієнти з ІХС приймали симвастатин + езетиміб у дозі 40+10 мг щодня або симвастатин у дозі 40 мг щодня (медіана тривалості спостереження становила 6 років). Частота послідовних підвищень активності печінкових трансаміназ (не менше ніж в 3 рази вище ВГН) була 2,5% в групі пацієнтів, які приймали симвастатин + езетиміб, і 2,3 % — в групі пацієнтів, які приймали симвастатин.

У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з хронічною хворобою нирок частота послідовних підвищень активності печінкових трансаміназ (в 3 і більше разів вище ВГН) становила 0,7% в групі пацієнтів, які приймали комбінований гіполіпідемічний препарат з фіксованими дозами езетимібу (10 мг) і симвастатину (20 мг) 1 раз на добу, 0,6% — в групі пацієнтів, які приймали плацебо.

Скелетна мускулатура

У клінічних дослідженнях частота виникнення міопатії або рабдоміолізу, пов'язаних із застосуванням езетимібу, не перевищувала таку в порівнянні з відповідною контрольною групою (плацебо або монотерапії статином), однак міопатія і рабдоміоліз є відомими небажаними реакціями статинів та інших ліпідознижувальних засобів. У клінічних дослідженнях частота підвищення активності КФК, більш ніж в 10 разів перевищуюча ВГН, становила 0,2% в групі езетимібу в порівнянні з 0,1% в групі плацебо, і 0,1% в групі одночасного застосування езетимібу зі статином в порівнянні з 0,4% в групі монотерапії статином.

До початку лікування препаратом Ліпобон лікар повинен попередити пацієнта про ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу і про те, що пацієнт повинен повідомляти лікаря про будь-які незрозумілі м'язові болі, болючість і слабкість.

У постреєстраційному періоді застосування езетимібу були отримані повідомлення про випадки розвитку міопатії і рабдоміолізу незалежно від причини їх розвитку. Більшість пацієнтів, у яких розвивався рабдоміоліз, приймали статины до початку прийому езетимібу. Тим не менш дуже рідко повідомлялося про розвиток рабдоміолізу при застосуванні езетимібу в монотерапії і одночасному застосуванні езетимібу і лікарських препаратів, застосування яких, як відомо, асоційоване з підвищеним ризиком розвитку рабдоміолізу.

Якщо міопатія діагностована або підозрюється, застосування езетимібу і будь-якого статину, що приймається одночасно з езетимібом, повинно бути негайно припинено. Наявність цих симптомів і підвищення активності КФК (більш ніж в 10 разів вище ВГН) вказує на розвиток міопатії.

У клінічному дослідженні пацієнти з ІХС приймали симвастатин + езетиміб у дозі 40+10 мг щодня або симвастатин у дозі 40 мг щодня (медіана тривалості спостереження становила 6 років). Частота розвитку міопатії становила 0,2% в групі пацієнтів, які приймали симвастатин + езетиміб, і 0,1% — в групі пацієнтів, які приймали симвастатин, де міопатія визначалася як незрозуміла м'язова слабкість або м'язовий біль, що супроводжується підвищенням активності КФК не менше ніж в 10 разів вище ВГН або двома послідовними підвищеннями активності КФК від 5 до 10 разів вище ВГН.

Частота розвитку рабдоміолізу становила 0,1% в групі пацієнтів, які приймали симвастатин + езетиміб, і 0,2% в групі пацієнтів, які приймали симвастатин, де рабдоміоліз визначався як незрозуміла м'язова слабкість або м'язовий біль, що супроводжується підвищенням активності КФК не менше ніж в 10 разів вище ВГН з ознаками порушення функції нирок, двома послідовними підвищеннями активності КФК від 5 до 10 разів вище ВГН з ознаками порушення функції нирок або активністю КФК не менше 10000 МО/мл без ознак порушення функції нирок.

У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з хронічною хворобою нирок частота розвитку міопатії/рабдоміолізу становила 0,2% в групі пацієнтів, які приймали комбінований гіполіпідемічний препарат з фіксованими дозами езетимібу (10 мг) і симвастатину (20 мг) щодня, і 0,1% — в групі пацієнтів, які приймали плацебо.

Діти від 6 до 17 років

Безпека і ефективність езетимібу у дітей від 6 до 10 років з гетерозиготною сімейною або несімейною гіперхолестеринемією були вивчені в клінічному дослідженні тривалістю 12 тижнів. Профіль побічних явищ у дітей, які отримували препарат езетимібу, був порівнянний з профілем побічних явищ у дорослих пацієнтів, які отримували препарат езетимібу. У цьому клінічному дослідженні не спостерігалося явного впливу на ріст або статеве дозрівання хлопчиків або дівчаток. Однак вплив езетимібу на ріст і статеве дозрівання не були вивчені при лікуванні тривалістю більше 12 тижнів.

Безпека і ефективність езетимібу, прийнятого одночасно з симвастатином, у дітей від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією були вивчені в клінічному дослідженні у хлопчиків-підлітків і дівчаток, які були як мінімум один рік після менархе. Профіль побічних явищ у підлітків, які отримували езетиміб і до 40 мг/добу симвастатин, був порівнянний з профілем побічних явищ у дорослих пацієнтів, які отримували езетиміб і симвастатин. У цьому клінічному дослідженні не спостерігалося явного впливу на ріст або статеве дозрівання у хлопчиків або дівчаток-підлітків або будь-якого впливу на тривалість менструального циклу у дівчаток.

Печінкова недостатність

Оскільки наслідки збільшення значення AUC сумарного езетимібу невідомі, езетиміб не рекомендований пацієнтам з помірною і важкою ступенем печінкової недостатності.

Фібрати

Безпека і ефективність застосування езетимібу одночасно з фібратами (за винятком фенофібрату) не встановлена. Одночасне застосування езетимібу з фібратами (за винятком фенофібрату) не рекомендується.

Фенофібрат

Пацієнти, які приймають фенофібрат одночасно з препаратом езетимібу, повинні бути попереджені про можливий ризик виникнення жовчнокам'яної хвороби і захворювань жовчного міхура. Якщо лікар припускає можливий розвиток зазначених вище захворювань у пацієнта, необхідно провести дослідження жовчного міхура і призначити альтернативну ліпідознижувальну терапію.

Циклоспорин

При призначенні езетимібу пацієнтам, які отримують циклоспорин, слід дотримуватися заходів обережності. Необхідний регулярний контроль концентрації циклоспорину в плазмі крові при одночасному застосуванні езетимібу і циклоспорину.

Непрямі антикоагулянти

При одночасному застосуванні езетимібу з непрямими антикоагулянтами, включаючи варфарин або флуіндіон, необхідно контролювати значення показника МНО.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами, механізмами. Не проводилося досліджень для оцінки впливу на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами, однак деякі небажані ефекти, що спостерігалися при прийомі езетимібу, можуть впливати на здатність деяких пацієнтів керувати транспортними засобами і працювати з механізмами.

У клінічних дослідженнях езетиміб у дозі 10 мг на добу в монотерапії або в комбінації зі статином або фенофібратом показав хорошу переносимість. Небажані реакції зазвичай були легкими і минущими. Загальна частота небажаних реакцій і частота випадків відміни лікування у зв'язку з небажаними ефектами при прийомі езетимібу були порівнянні з цими показниками при прийомі плацебо.

Наступні часті (≥1/100 і

Повідомлялося про кілька випадків передозування, більшість з яких не супроводжувалося виникненням небажаних явищ, а в разі їх виникнення небажані явища не були серйозними.

У клінічних дослідженнях, в одному з яких езетиміб призначався 15 здоровим добровольцям у дозі 50 мг/добу протягом 14 днів. 18 пацієнтам з первинною гіперхолестеринемією у дозі 40 мг/добу протягом 56 днів або 27 пацієнтам з гомозиготною ситостеролемією у дозі 40 мг/добу протягом 26 тижнів, була продемонстрована хороша переносимість препарату.

У разі передозування слід проводити симптоматичну і підтримуючу терапію.

Одночасний прийом антацидів знижує швидкість всмоктування езетимібу, але не впливає на його біодоступність; зниження швидкості всмоктування не є клінічно значущим.

При одночасному застосуванні з колестираміном AUC сумарного езетимібу (езетиміб + езетиміб-глюкуронід) зменшується приблизно на 55%. Додаткове зниження Хс-ЛПНЩ за рахунок приєднання езетимібу до колестираміну може бути зменшено цією взаємодією.

Одночасний прийом фенофібрату або гемфіброзилу підвищує сумарну концентрацію езетимібу приблизно в 1.5 і 1.7 рази відповідно (це підвищення не розглядається як клінічно значуще).

Безпека і ефективність езетимібу при застосуванні з фібратами не встановлена, одночасне застосування не рекомендується.

У пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, з КК більше 50 мл/хв, постійно отримують циклоспорин, одноразовий прийом езетимібу в дозі 10 мг супроводжувався в середньому 3.4-кратним (від 2.3 до 7.9 рази) збільшенням AUC езетимібу. У одного пацієнта, який переніс трансплантацію нирки і з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК 13.2 мл/хв/1.73 м2), який отримував комплексну терапію, включаючи циклоспорин, відзначалося 12-кратне збільшення концентрації езетимібу, порівняно з контрольною групою. У 12 здорових добровольців, які отримували протягом 8 днів езетиміб у дозі 20 мг/добу одночасно з циклоспорином у добовій дозі 100 мг, на 7-й день було виявлено збільшення AUC циклоспорину в середньому на 15% (від зниження на 10% до підвищення на 50%) порівняно з пацієнтами, у яких циклоспорин застосовувався у вигляді монотерапії у дозі 100 мг/добу.

Таблетки, 10 мг.
По 10 табл. в блістері з комбінованої плівки cold (поліамід/алюмінієва фольга/ПВХ)/алюмінієвої фольги. 3, 6 або 9 бл. в картонній пачці разом з інструкцією по застосуванню.