Ліраглутид

Гіпоглікемічний

Ліраглутид є ацилированим аналогом людського ГПП-1, виробленим методом біотехнології рекомбінантної ДНК з використанням штаму Saccharomyces cerevisiae, має 97% гомологічності з людським ГПП-1, який зв'язується і активує рецептор ГПП-1 (ГПП-1 P) у людини.

Тривалий період напіввиведення препарату з плазми забезпечується трьома механізмами: самоасоціацією, в результаті якої відбувається уповільнене всмоктування препарату, зв'язуванням з альбуміном і вищим рівнем ферментативної стабільності щодо дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) і ферменту нейтральної ендопептидази (НЕП).

ГПП-1 є фізіологічним регулятором апетиту і споживання калорій, а рецептори ГПП-1 P розташовані в декількох областях головного мозку, що беруть участь у процесах регуляції апетиту.

В дослідженнях на тваринах периферичне введення ліраглутиду призводило до захоплення препарату в специфічних областях головного мозку, включаючи гіпоталамус, де ліраглутид шляхом специфічної активації рецепторів ГПП-1 P посилював сигнали насичення і ослаблював сигнали голоду, тим самим приводячи до зменшення маси тіла.

Рецептори ГПП-1 P представлені також в специфічних областях серця, судин, імунної системи та нирок. Дослідження на тваринах показали, що ліраглутид попереджав подальший розвиток аортальних бляшок і знижував у них запалення. Крім того, ліраглутид мав сприятливий ефект на ліпіди в плазмі. При цьому ліраглутид не зменшував розмір вже існуючих бляшок.

Ліраглутид стимулює секрецію інсуліну і зменшує невиправдано високу секрецію глюкагону глюкозозалежним чином, а також покращує функцію бета-клітин підшлункової залози, що призводить до зниження концентрації глюкози натще і після прийому їжі. Механізм зниження концентрації глюкози також включає невелику затримку випорожнення шлунка.

Ліраглутид зменшує масу тіла у людини переважно шляхом зменшення маси жирової тканини. Зменшення маси тіла відбувається за рахунок зменшення споживання їжі. Ліраглутид не збільшує 24-годинний витрат енергії. Ліраглутид регулює апетит за допомогою посилення відчуття наповнення шлунка і насичення, одночасно ослаблюючи відчуття голоду і зменшуючи передбачуване споживання їжі.

В довгострокових клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з надмірною масою тіла і ожирінням застосування ліраглутиду в поєднанні з низькокалорійною дієтою і посиленою фізичною активністю призводило до значного зниження маси тіла.

Всмоктування ліраглутиду після п/к введення відбувається повільно, Tmax в плазмі - 8-12 год. Cmax ліраглутиду в плазмі після п/к ін'єкції в одноразовій дозі 600 мкг становить 9.4 нмоль/л. При введенні ліраглутиду в дозі 1.8 мг середній показник його Css в плазмі досягає приблизно 34 нмоль/л. Експозиція ліраглутиду підвищується пропорційно введеній дозі. Після введення ліраглутиду в одноразовій дозі внутрішньопопуляційний коефіцієнт варіації AUC становить 11%. Абсолютна біодоступність ліраглутиду після п/к введення становить приблизно 55%.

Ліраглутид значною мірою зв'язується з білками плазми крові (>98%).

Протягом 24 год після введення здоровим добровольцям одноразової дози міченого радіоактивним ізотопом [3Н]-ліраглутиду головним компонентом плазми залишався незмінений ліраглутид. Були виявлені два метаболіти в плазмі (≤ 9% і ≤ 5% від рівня загальної радіоактивності в плазмі крові).

Ліраглутид метаболізується ендогенно без участі якогось специфічного органу як основного шляху виведення. Після введення дози [3Н]-ліраглутиду, незмінений ліраглутид не визначався в сечі або калі. Лише незначна частина введеної радіоактивності у вигляді пов'язаних з ліраглутидом метаболітів (6% і 5% відповідно) виводилася нирками або через кишечник. Радіоактивні речовини нирками або через кишечник виводяться, в основному, протягом перших 6-8 днів після введення дози препарату, і представляють собою три метаболіти. Середній кліренс з організму після п/к введення ліраглутиду в одноразовій дозі становить приблизно 1.2 л/год з елімінаційним T1/2 приблизно 13 год.

Для дорослих:

- Як допоміжний засіб на фоні дієти і фізичних вправ для досягнення глікемічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.

- Для досягнення глікемічного контролю в складі комбінованої терапії з метформіном або похідними сульфонілсечовини у пацієнтів з недостатнім глікемічним контролем, незважаючи на максимально переносимі дози метформіну або похідних сульфонілсечовини в монотерапії; з метформіном і похідними сульфонілсечовини або метформіном і тіазолідиндіонами у пацієнтів з недостатнім глікемічним контролем, незважаючи на комбіновану терапію двома препаратами.

- Цукровий діабет 1 типу;
- Діабетичний кетоацидоз;
- Вагітність;
- Період лактації (грудного вигодовування);
- Тяжкі порушення функції нирок;
- Порушення функції печінки;
- Серцева недостатність III і IV функціонального класу за класифікацією NYHA;
- Запальні захворювання кишечника;
- Парез шлунка;
- Дитячий і підлітковий вік до 18 років;
- Підвищена чутливість до ліраглутиду.

У пацієнтів з цукровим діабетом не можна застосовувати ліраглутид як заміну інсуліну.

Діабетичний кетоацидоз відзначався у пацієнтів, які отримували терапію інсуліном, після швидкого припинення або зниження дози інсуліну.

Застосування агоністів рецепторів ГПП-1 асоціювалося з розвитком гострого панкреатиту. Пацієнти повинні бути проінформовані про характерні симптоми гострого панкреатиту. У разі підозри на розвиток панкреатиту застосування ліраглутиду слід припинити; у разі підтвердження гострого панкреатиту терапію ліраглутидом відновлювати не слід.

Холелітіаз і холецистит можуть призвести до госпіталізації і холецистектомії. Пацієнти повинні бути проінформовані про характерні симптоми холелітіазу і холециститу.

Необхідно проінформувати пацієнта про ризик медулярного раку щитовидної залози і про симптоми пухлини щитовидної залози (ущільнення в області шиї, дисфагія, задишка, непроходяча охриплість голосу).

В період лікування слід проводити контроль ЧСС з інтервалами, відповідними звичайній клінічній практиці. Пацієнтів слід проінформувати про симптоми тахікардії (відчуття серцебиття або відчуття частого серцебиття в спокої). У пацієнтів з клінічно значущою постійною тахікардією в стані спокою слід припинити терапію ліраглутидом.

Пацієнти, які отримують ліраглутид повинні бути проінформовані про потенційний ризик зневоднення, пов'язаний з побічними ефектами з боку ШКТ, і про необхідність профілактики гіповолемії.

Ризик розвитку гіпоглікемії може бути вищим у пацієнтів з СД2, які отримують в комбінації з похідними сульфонілсечовини. Цей ризик може бути зменшений шляхом зниження дози похідного сульфонілсечовини.

Пацієнтів необхідно контролювати щодо появи або погіршення депресії, суїцидальних думок або поведінки, і/або будь-яких несподіваних змін в настрої або поведінці. У пацієнтів з суїцидальними думками або поведінкою застосування ліраглутиду слід припинити.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами

Ліраглутид не впливає або незначно впливає на здатність до керування транспортними засобами і механізмами. У зв'язку з ризиком розвитку гіпоглікемії при застосуванні препарату, особливо при комбінованому застосуванні з препаратами сульфонілсечовини у пацієнтів з СД2, слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і механізмами.

З боку імунної системи: рідко - анафілактичні реакції.

З боку обміну речовин і харчування: часто - гіпоглікемія; нечасто - дегідратація.

Порушення психіки: часто - безсоння.

З боку нервової системи: часто - запаморочення, дисгевзія.

З боку серцево-судинної системи: нечасто - тахікардія.

З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювання, діарея, запор; часто - сухість у роті, диспепсія, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, біль у верхніх відділах живота, метеоризм, відрижка, здуття живота; нечасто - панкреатит, затримка випорожнення шлунка.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: часто - холелітіаз; нечасто - холецистит.

З боку шкіри і підшкірних тканин: нечасто - кропив'янка.

З боку сечовидільної системи: рідко - гостра ниркова недостатність, порушення функції нирок.

Загальні реакції: часто - реакції в місці введення, астенія, втомлюваність; нечасто - нездужання.

Вплив на результати лабораторних досліджень: часто - підвищення активності ліпази, підвищення активності амілази.

За даними КІ і постреєстраційного застосування ліраглутиду, були зареєстровані випадки передозування при застосуванні препарату в дозі 72 мг (в 24 рази більше рекомендованої для корекції маси тіла).

Симптоми: пацієнти відзначали сильну нудоту, сильну блювоту і важку гіпоглікемію.

Лікування: необхідно почати відповідну підтримуючу терапію відповідно до клінічних ознак і симптомів. Пацієнта слід спостерігати на предмет клінічних ознак зневоднення і контролювати концентрацію глюкози крові.

In vitro ліраглутид показав дуже низьку здатність до лікарської фармакокінетичної взаємодії, обумовленої метаболізмом в системі цитохрому Р450, а також зв'язуванням з білками плазми.

Діарея, яка іноді виникає при прийомі ліраглутиду, може впливати на всмоктування пероральних лікарських препаратів, які застосовуються одночасно.

На початку лікування ліраглутидом у пацієнтів, які отримують варфарин, рекомендується частіше проводити моніторинг MHO.

Розчин для підшкірного введення, 6 мг/мл.
По 3 мл в картриджах зі скла I гідролітичного класу, закупорених дисками з бромбутилової гуми/поліізопрену з одного боку і поршнями з бромбутилової гуми з іншого. Картридж запаяний в пластикову мультидозову одноразову шприц-ручку для багаторазових ін'єкцій.
По 3 або 5 мультидозових одноразових шприц-ручок разом з інструкцією по застосуванню в картонній пачці.