Орунгал

Протигрибкове.

Орунгал - синтетичний протигрибковий засіб широкого спектра дії, що містить ітраконазол, похідне триазолу. Механізм дії ітраконазолу полягає в інгібуванні біосинтезу ергостеролу - основного компонента клітинної мембрани гриба, що бере участь у підтриманні структурної цілісності мембрани. Порушення синтезу ергостеролу призводить до зміни проникності мембрани і лізису клітини, що і обумовлює протигрибковий ефект препарату.

Ітраконазол активний щодо інфекцій, викликаних грибами:
Candida spp. (включаючи Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis і Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporiun spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., включаючи H. capsulation, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii і Trichosporon spp. Ітраконазол також показав активність щодо Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. та інших дріжджових і грибкових інфекцій.

Candida krusei, Candida glabrata і Candida tropicalis є найменш чутливими до дії ітраконазолу видами Candida. In vitro рід Candida дещо ізольовано показував однозначну резистентність до ітраконазолу. Основними типами грибів, розвиток яких не пригнічується ітраконазолом, є Zygomyces (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. і Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. і Scopulariopsis spp.

Стійкість до азолів розвивається повільно і часто є результатом кількох генетичних мутацій. Описані механізми розвитку стійкості включають в себе гіперекспресію гена ERG11, що кодує фермент 14α-деметилазу, який є основною мішенню дії азолів, і точкові мутації ERG11, що призводять до зменшення зв'язування ферментів з азолами і/або до активації транспортних систем, що призводить до збільшення виведення азолів. Спостерігалася перехресна стійкість Candida spp. до препаратів групи азолів, хоча стійкість до одного препарату цієї групи не обов'язково означає наявність стійкості до інших препаратів групи азолів. Повідомлялося про штами Aspergillus fumigates, стійкі до ітраконазолу.

Максимальна концентрація ітраконазолу в плазмі досягається протягом 2-5 год після перорального прийому. Внаслідок нелінійної фармакокінетики, ітраконазол накопичується в плазмі крові при багаторазовому прийомі. Рівноважна концентрація ітраконазолу, як правило, досягається протягом приблизно 15 днів, при цьому значення максимальної концентрації (Сmах) ітраконазолу становлять 0.5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл і 2,0 мкг/мл відповідно після перорального введення 100 мг 1 раз на день, 200 мг 1 раз на день 200 мг 2 рази на день. Кінцевий період напіввиведення зазвичай становить 16-28 год при одноразовому прийомі і 34-42 год при багаторазовому прийомі. Концентрація ітраконазолу в плазмі крові знижується до практично невизначуваного значення протягом 7-14 днів після припинення терапії в залежності від призначеної дози і тривалості лікування. Загальне середнє значення кліренсу ітраконазолу в плазмі при внутрішньовенному введенні становить 278 мл/хв. Кліренс ітраконазолу зменшується при більш високих дозах у зв'язку з насиченням шляхів його метаболізації в печінці.
Абсорбція
Ітраконазол швидко абсорбується після прийому всередину. Максимальні концентрації незміненого ітраконазолу в плазмі досягаються протягом 2-5 годин після перорального прийому. Абсолютна біодоступність ітраконазолу після перорального прийому становить близько 55%. При пероральному застосуванні максимальна біодоступність ітраконазолу відзначається при прийомі капсул відразу після їжі.
Всасування ітраконазолу в капсулах знижено у пацієнтів з пониженою кислотністю шлункового соку, наприклад, на фоні прийому препаратів, що пригнічують секрецію соляної кислоти в шлунку (таких як антагоністи Н2-гістамінових рецепторів, інгібітори протонної помпи), або у пацієнтів з ахлоргідрією на фоні різних захворювань. Всасування ітраконазолу натщесерце у таких пацієнтів збільшується при прийомі препарату Орунгал®, капсули одночасно з кислими напоями (такими як недієтична кола). При прийомі препарату Орунгал®, капсули, в дозі 200 мг одноразово натщесерце разом з недієтичною колою після попереднього прийому антагоніста Н2-гістамінових рецепторів ранітидину всасування ітраконазолу було співставним з всасуванням препарату Орунгал®, капсули, при прийомі тільки даного препарату.
Експозиція ітраконазолу нижча при прийомі ітраконазолу у вигляді капсул порівняно з експозицією ітраконазолу при прийомі тієї ж дози у вигляді розчину для прийому всередину.
Розподіл
Ітраконазол на 99,8% зв'язується з білками плазми, в основному, з альбуміном (гідроксиітраконазол зв'язується з альбуміном на 99,6%). Також відзначено спорідненість до ліпідів. У незв'язаному вигляді в плазмі залишається тільки 0,2% ітраконазолу. Уявний об'єм розподілу > 700 л, що свідчить про його значний розподіл у тканинах. Концентрації в легенях, нирках, кістках, шлунку, селезінці і м'язах, в 2-3 рази вище, ніж відповідні концентрації в плазмі, при цьому концентрація препарату в тканинах, що містять кератин, особливо в шкірі, приблизно в 4 рази перевищує концентрацію в плазмі. Концентрація в спинномозковій рідині значно нижча, ніж в плазмі крові, тим не менш була продемонстрована ефективність ітраконазолу проти збудників інфекцій, присутніх в цереброспінальній рідині.
Метаболізм
Як було показано в дослідженнях in vitro, CYP3A4 є основним ізоферментом, що бере участь у метаболізмі ітраконазолу. Ітраконазол піддається активному метаболізму в печінці з утворенням безлічі метаболітів. Основним метаболітом є гідроксиітраконазол, який in vitro має протигрибкову активність, співставну з ітраконазолом. Концентрації гідроксиітраконазолу в плазмі приблизно в 2 рази перевищують концентрацію ітраконазолу.
Екскреція
Ітраконазол виводиться переважно у формі неактивних метаболітів з сечею (35%) і калом (54%) протягом одного тижня після прийому розчину для прийому всередину. Ниркова екскреція ітраконазолу і його активного метаболіту гідроксиітраконазолу становить менше 1% від дози препарату, введеної внутрішньовенно. На підставі результатів вивчення фармакокінетики 14С-меченого препарату після перорального прийому виведення незміненого ітраконазолу з калом варіює від 3% до 18% від прийнятої дози.
Оскільки перерозподіл ітраконазолу з тканин, що містять кератин, є незначним, виведення ітраконазолу з цих тканин пов'язане з регенерацією епідермісу. На відміну від плазми крові, концентрація ітраконазолу в шкірі зберігається протягом від 2 до 4 тижнів після припинення 4-тижневого лікування, а концентрація в кератині нігтя, де ітраконазол може бути виявлений вже через 1 тиждень після початку лікування, зберігається, принаймні, протягом шести місяців після закінчення 3-місячного курсу лікування.

Особливі категорії пацієнтів
Порушення функції печінки
Ітраконазол переважно метаболізується в печінці. В ході дослідження фармакокінетики порівнювали фармакокінетичні показники пацієнтів з цирозом печінки і здорових добровольців. У пацієнтів з цирозом печінки при одноразовому прийомі 100 мг ітраконазолу середня максимальна концентрація ітраконазолу в плазмі (Сmах) була значно нижча (на 47%), ніж у здорових пацієнтів. Середній період напіввиведення при прийомі одноразової дози був збільшений у пацієнтів з цирозом печінки і становив в цьому дослідженні 37±17 годин в порівнянні з 16±5 годин для здорових добровольців. Середня експозиція ітраконазолу (площа під кривою "концентрація-час" - AUC) була аналогічною у пацієнтів з цирозом печінки і у здорових добровольців. Дані про тривале застосування ітраконазолу у пацієнтів з цирозом печінки відсутні.

Порушення функції нирок
Дані про пероральне застосування ітраконазолу для лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок обмежені. У пацієнтів з уремією, у яких середній кліренс креатиніну становив 13 мл/хв х 1,73 м2, системний вплив ітраконазолу (AUC) був дещо нижчий порівняно з основною популяцією. Не виявлено значного впливу гемодіалізу або тривалого перитонеального діалізу, що проводиться в амбулаторних умовах, на показники фармакокінетики ітраконазолу (Тmах, Сmах і AUC0-8ч).
Після одноразового внутрішньовенного введення препарату кінцевий період напіввиведення ітраконазолу у пацієнтів з незначним (визначається в дослідженні як кліренс креатиніну 50-79 мл/хв), середнім (кліренс креатиніну 20- 49 мл/хв) або вираженим порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 20 мл/хв) схожий з таким у здорових людей (діапазон середніх значень 42-49 годин в порівнянні з 48 годинами у пацієнтів з порушеннями функції нирок і здорових добровольців, відповідно). Загальна експозиція ітраконазолу, на підставі оцінки показника AUC, була знижена у пацієнтів з помірними і вираженими порушеннями функції нирок приблизно на 30% і 40% відповідно в порівнянні з пацієнтами, у яких функція нирок не порушена.
Дані про тривале використання ітраконазолу пацієнтами з порушеннями функції нирок не доступні. Проведення діалізу не впливає на період напіввиведення або кліренс ітраконазолу або гідроксиітраконазолу.

Діти
Дані про фармакокінетику ітраконазолу у пацієнтів дитячого віку обмежені. Клінічні дослідження фармакокінетики у дітей і підлітків у віці від 5 місяців до 17 років проводилися з застосуванням ітраконазолу в капсулах, розчином для прийому всередину і розчином для внутрішньовенного введення. Індивідуальні дози препарату у формі капсул і розчину для прийому всередину варіювали від 1,5 до 12,5 мг/кг/день при прийомі один або два рази на день. При прийомі препарату в одній і тій же добовій дозі два рази на день в порівнянні з прийомом один раз на день максимальна і мінімальна плазмова концентрація була співставною з такою у дорослих пацієнтів при прийомі ітраконазолу один раз на день. Не було зареєстровано суттєвих вікових відмінностей показників AUC ітраконазолу і його загального кліренсу; в рідкісних випадках спостерігалася незначна взаємозв'язок між віком пацієнтів і значеннями об'єму розподілу препарату, Сmах і кінцевого періоду напіввиведення. Встановлений кліренс ітраконазолу і його об'єм розподілу залежать від маси тіла пацієнтів.

Для дорослих:

Лікування мікозів, викликаних чутливими до препарату збудниками, в т.ч.:

• дерматомікози;
• грибковий кератит;
• оніхомікози, викликані дерматофітами і/або дріжджовими і пліснявими грибами;
• системні мікози: системний аспергільоз і кандидоз, криптококоз (включаючи криптококовий менінгіт; у пацієнтів з імунодефіцитом і у всіх пацієнтів з криптококозом ЦНС Орунгал слід призначати тільки в випадках, якщо препарати першої лінії лікування не застосовні в даному випадку або неефективні), гістоплазмоз, споротрихоз, паракокцидіоїдомікоз, бластомікоз і інші системні і тропічні мікози;
• кандидомікози з ураженням шкіри і слизових оболонок (в т.ч. вульвовагінальний кандидоз);
• глибокі вісцеральні кандидози;
• висівкоподібний лишай.

• одночасний прийом препаратів, метаболізованих за участю ферменту CYP3A4 і здатних збільшити QT-інтервал, в т.ч. терфенадину, астемізолу, мізоластину, цизаприду, дофетиліду, хінідину, пімозиду, сертиндолу, левометадону;
• одночасний прийом мідазоламу для прийому всередину і триазоламу;
• одночасний прийом метаболізованих за участю ферменту CYP3A4 інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, таких як симвастатин і ловастатин;
• одночасний прийом алкалоїдів ріжків таких як дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін і метилергометрин;
• підвищена чутливість до ітраконазолу і інших компонентів препарату.

З обережністю слід призначати препарат при цирозі печінки, хронічній нирковій недостатності, хронічній серцевій недостатності, підвищеній чутливості до інших препаратів групи азолів, а також дітям і літнім пацієнтам.

При дослідженні лікарської форми препарату Орунгал для в/в введення, проведеному на здорових добровольцях, відзначалося тимчасове безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночка, що нормалізувалося до наступної інфузії препарату. Клінічне значення отриманих даних для пероральних лікарських форм невідоме.

Виявлено, що ітраконазол має негативний інотропний ефект. Повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатності, пов'язані з прийомом Орунгала, у зв'язку з чим препарат не слід приймати пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю або з наявністю цього захворювання в анамнезі за винятком випадків, коли можлива користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користі і ризику слід враховувати такі фактори як серйозність показань, режим дозування і індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Фактори ризику включають в себе наявність захворювань серця, таких як ІХС або ураження клапанів серця; серйозні захворювання легень, такі як обструктивні ураження легень; ниркову недостатність або інші захворювання, що супроводжуються набряками. Таких пацієнтів необхідно проінформувати про ознаки і симптоми застійної серцевої недостатності. Лікування повинно проводитися з обережністю, при цьому необхідно моніторити хворого на предмет виникнення симптомів застійної серцевої недостатності. При їх появі прийом Орунгала необхідно припинити.

При одночасному прийомі ітраконазолу і блокаторів кальцієвих каналів слід дотримуватися обережності.
При зниженій кислотності шлункового соку абсорбція ітраконазолу порушується. Пацієнтам, які приймають антацидні препарати (наприклад, гідроксид алюмінію), рекомендується використовувати їх не раніше, ніж через 2 год після прийому Орунгала. Пацієнтам з ахлоргідрією або застосовують блокатори гістамінових Н2-рецепторів або інгібітори протонної помпи, рекомендується приймати капсули, запиваючи колою.

У дуже рідкісних випадках при застосуванні Орунгала розвивалося важке токсичне ураження печінки, в т.ч. випадки гострої печінкової недостатності з летальним результатом. У більшості випадків це спостерігалося у пацієнтів, які вже мали захворювання печінки, або отримували терапію ітраконазолом за системними показаннями, або мали інші важкі захворювання, а також у пацієнтів, які отримували інші лікарські засоби, що мають гепатотоксичну дію. У деяких пацієнтів не виявлялися очевидні фактори ризику щодо ураження печінки. Кілька таких випадків виникли в перший місяць терапії, а деякі – в перший тиждень лікування. У зв'язку з цим рекомендується регулярно контролювати функцію печінки у пацієнтів, які отримують Орунгал. Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно проінформувати лікаря в разі виникнення симптомів, що припускають виникнення гепатиту (анорексії, нудоти, блювоти, слабкості, болю в животі і потемніння сечі). У разі появи таких симптомів необхідно негайно припинити терапію і провести дослідження функції печінки. Пацієнтам з підвищеними рівнями печінкових ферментів або захворюваннями печінки в активній фазі, або при перенесеному токсичному ураженні печінки при прийомі інших препаратів не слід призначати лікування Орунгалом за винятком тих випадків, коли очікувана користь виправдовує ризик ураження печінки. У цих випадках необхідно під час лікування контролювати рівень печінкових ферментів.

У пацієнтів з порушеннями функції печінки і/або функції нирок препарат застосовують під контролем рівня ітраконазолу в плазмі і, при необхідності, проводять корекцію дози Орунгала.
Внаслідок фармакокінетичних характеристик не рекомендується призначати Орунгал у формі капсул для початку лікування системних мікозів, що становлять загрозу для життя пацієнтів.
Лікуючий лікар повинен оцінити необхідність призначення підтримуючої терапії пацієнтам зі СНІД, раніше отримували лікування з приводу системних грибкових інфекцій, наприклад, споротрихозу, бластомікозу, гістоплазмозу або криптококозу (як менінгеального, так і неменінгеального), у яких існує ризик рецидиву.

При виникненні периферичної невропатії, якщо вона обумовлена прийомом Орунгала, препарат відміняють.
Немає даних про перехресну гіперчутливість до ітраконазолу і інших азолових протигрибкових препаратів.

Використання в педіатрії
Оскільки клінічних даних про застосування Орунгала у дітей недостатньо, не рекомендується призначати його дітям, за винятком випадків, коли очікувана користь перевищує можливий ризик.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
Прийом Орунгала не впливає на здатність керувати автомобілем і працювати з технікою.

З боку травної системи: диспепсія (нудота, блювота, запор, діарея, зниження апетиту), болі в животі, транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів в плазмі крові, гепатит. У дуже рідкісних випадках розвивалося важке токсичне ураження печінки (в т.ч. випадки гострої печінкової недостатності з летальним результатом).

З боку ЦНС і периферичної нервової системи: головний біль, запаморочення, периферична невропатія.

Алергічні реакції: в окремих випадках - шкірний свербіж, висип, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона, анафілактичні і анафілактоїдні реакції.

Дерматологічні реакції: в окремих випадках - алопеція, фотосенсибілізація.

З боку серцево-судинної системи: набряки, застійна серцева недостатність і набряк легень.

Інші: порушення менструального циклу, гіпокаліємія.

Про випадки передозування препарату Орунгал не повідомлялося.

Лікування: при випадковій передозуванні протягом першої години після прийому препарату слід провести промивання шлунка і, якщо це необхідно, призначити активоване вугілля. Ітраконазол не виводиться при гемодіалізі. Специфічного антидоту не існує.

Лікарські засоби, що впливають на абсорбцію ітраконазолу
Лікарські засоби, що зменшують кислотність шлункового вмісту, знижують абсорбцію ітраконазолу, що пов'язано з розчинністю оболонок капсул.

Лікарські засоби, що впливають на метаболізм ітраконазолу
В дослідженнях було встановлено, що при взаємодії Орунгала з рифампіцином, рифабутином і фенітоїном біодоступність ітраконазолу і гідроксиітраконазолу значно знижується, що призводить до суттєвого зменшення ефективності препарату. Одночасне застосування ітраконазолу з даними препаратами, що є потенційними індукторами печінкових ферментів, не рекомендується. Дослідження взаємодії з іншими індукторами печінкових ферментів, такими як карбамазепін, фенобарбітал і ізоніазид, не проводилися, однак аналогічні результати можна припустити.
Оскільки ітраконазол в основному метаболізується ізоферментом CYP3A4, потенційні інгібітори цього ферменту (ритонавір, індинавір, кларитроміцин і еритроміцин) можуть збільшувати біодоступність ітраконазолу.

Вплив ітраконазолу на метаболізм інших лікарських засобів
Ітраконазол може інгібувати метаболізм препаратів, метаболізованих ізоферментом CYP3A4. Результатом цього може бути посилення або пролонгування їх дії (в т.ч. побічних ефектів). Перед початком прийому супутніх лікарських препаратів необхідно проконсультуватися з лікуючим лікарем з приводу шляхів метаболізму даного препарату, зазначених в інструкції по медичному застосуванню. Після припинення лікування концентрації ітраконазолу в плазмі знижуються поступово в залежності від дози і тривалості лікування. Це слід враховувати при оцінці інгібуючого ефекту ітраконазолу на метаболізм одночасно призначених препаратів.

При проведенні курсу лікування Орунгалом не можна призначати:

• терфенадин, астемізол, мізоластин, цизаприд, дофетилід, хінідин, пімозид, сертиндол, левометадон, застосування яких спільно з Орунгалом може призвести до збільшення концентрації цих речовин в плазмі, що в свою чергу може викликати збільшення інтервалу QT і в рідкісних випадках - пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу "пірует" (torsade de pointes);
• мідазолам для прийому всередину і триазолам;
• метаболізовані ферментом CYP3A4 інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, такі як симвастатин і ловастатин;
• препарати алкалоїдів ріжків, такі як дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін і метилергометрин;
• блокатори кальцієвих каналів - на додаток до можливого фармакокінетичного взаємодії, пов'язаного із загальним шляхом метаболізму за участю ферменту CYP3A4, блокатори кальцієвих каналів мають негативний інотропний ефект, який може посилювати подібний ефект ітраконазолу.

При одночасному призначенні з Орунгалом слід стежити за рівнями в плазмі, дією, побічними ефектами пероральних антикоагулянтів; інгібіторів ВІЛ-протеази (таких як ритонавір, індинавір, саквінавір); деяких протипухлинних препаратів (таких як алкалоїди барвінку рожевого, бусульфан, доцетаксел, триметрексат); метаболізуються ізоферментом CYP3A4 блокаторів кальцієвих каналів (дигідропіридин і верапаміл); деяких імуносупресивних засобів (таких як циклоспорин, такролімус, сиролімус); деяких метаболізованих ферментом CYP3A4 інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, таких як аторвастатин; деяких ГКС, таких як будесонід, дексаметазон і метилпреднізолон; а також дигоксину, карбамазепіну, буспірону, альфентанілу, алпразоламу, бротизоламу, мідазоламу (в/в), рифабутину, метилпреднізолону, ебастину, ребоксетину, репаглініду, дизопіраміду, цилостазолу, елетриптану, галофантрину. При одночасному застосуванні з Орунгалом дозу вище перерахованих препаратів, якщо необхідно, слід зменшувати.

Взаємодії між ітраконазолом і зидовудином і флувастатином не виявлено.
Не відзначалося впливу ітраконазолу на метаболізм етинілестрадіолу і норетистерону.

Вплив на зв'язування з білками
Дослідження in vitro продемонстрували відсутність взаємодії, обумовленого конкуренцією за зв'язування з білками плазми, між ітраконазолом і такими препаратами як іміпрамін, пропранолол, діазепам, циметидин, індометацин, толбутамід і сульфаметазин.

Капсули 100 мг.
По 4, 5, 6 і 14 капсул в блістер з ПВХ-ПЕ-ПВДХ і алюмінієвої фольги.
По 1 блістеру (по 4, 6 або 14 капсул) або 3 блістера (по 5 капсул) або по 2, 3 або 6 блістерів (по 14 капсул) разом з інструкцією по застосуванню в картонну пачку.

Розчин для прийому всередину, 10 мг/мл. 
По 150 мл розчину у флаконі темного скла, з навинчивающейся кришкою з механізмом захисту від випадкового відкривання дітьми.
По 1 фл. в комплекті з мірною чашкою на 10 мл в картонній пачці.