Отріо

Гіполіпідемічний.

Езетиміб є представником нового класу гіполіпідемічних засобів, які селективно інгібують абсорбцію холестерину (Хс) та деяких рослинних стеролів у кишечнику.

Препарат Отріо ефективний при прийомі внутрішньо. Механізм дії езетимібу відрізняється від механізму дії інших класів гіполіпідемічних засобів (наприклад, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів), секвестрантів жовчних кислот, фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є транспортний білок (Niemann-Pick Cl-Like 1, NPC1L1), відповідальний за всмоктування в кишечнику холестерину та фітостеролів.

Езетиміб локалізується в щітковій каймі тонкого кишечника і перешкоджає всмоктуванню Хс, що призводить до зниження надходження Хс з кишечника в печінку, за рахунок чого знижуються запаси Хс в печінці і посилюється виведення Хс з крові. Езетиміб не посилює екскрецію жовчних кислот (на відміну від секвестрантів жовчних кислот) і не інгібує синтез Хс в печінці (на відміну від статинів).

У клінічному дослідженні, в яке були включені пацієнти з гіперхолестеринемією, езетиміб знижував абсорбцію Хс в кишечнику на 54% порівняно з плацебо. Інгібуючи абсорбцію Хс в кишечнику, езетиміб знижує надходження Хс в печінку. Статини знижують синтез Хс в печінці. При одночасному застосуванні препарати цих двох груп забезпечують додаткове зниження концентрації Хс. Езетиміб, прийнятий одночасно зі статинами, знижує концентрацію загального холестерину (ОХс), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (Хс-ЛПНЩ), аполіпопротеїну В (апо-B), холестерину ліпопротеїнів невисокої щільності (Хс-неЛПВЩ, розраховується як різниця між концентрацією ОХс і концентрацією Хс-ЛПВЩ) і тригліцеридів (ТГ), а також підвищує концентрацію холестерину ліпопротеїнів високої щільності (Хс-ЛПВЩ) в плазмі крові у пацієнтів з гіперхолестеринемією в більшій мірі, ніж езетиміб або статин, прийняті в монотерапії. Одночасне застосування езетимібу з фенофібратом знижує концентрацію ОХс, Хс ЛПНЩ, апо-B, ТГ і Хс-неЛПВЩ, а також підвищує концентрацію Хс-ЛПВЩ в плазмі крові у пацієнтів зі змішаною гіперхолестеринемією.

Клінічні дослідження показали, що підвищені концентрації ОХс, Хс-ЛПНЩ і апо-B (головного білкового компонента ЛПНЩ) сприяють розвитку атеросклерозу. Крім того, знижена концентрація Хс-ЛПВЩ також асоціюється з розвитком атеросклерозу. Результати епідеміологічних досліджень показали, що серцево-судинна захворюваність і смертність знаходяться в прямій залежності від концентрацій ОХс і Хс-ЛПНЩ і в зворотній залежності від концентрацій Хс-ЛПВЩ. Як і ЛПНЩ, ліпопротеїни, багаті Хс і ТГ, включаючи ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПОНЩ), ліпопротеїни проміжної щільності (ЛППЩ) і ремнанти також можуть сприяти розвитку атеросклерозу.

Для визначення селективності езетимібу щодо інгібування всмоктування Хс була проведена серія доклінічних досліджень. Езетиміб інгібував всмоктування [14С]-холестерину і не впливав на всмоктування ТГ, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.

Всмоктування

Після прийому внутрішньо езетиміб швидко всмоктується і інтенсивно метаболізується в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон'югації у фармакологічно активний фенольний глюкуронід (езетиміб-глюкуронід). Cmax в плазмі крові езетиміб-глюкуроніда спостерігається через 1-2 год, езетиміба - через 4-12 год. Абсолютна біодоступність езетиміба не може бути визначена, оскільки ця речовина практично нерозчинна в жодному з водних розчинників, що використовуються для приготування розчинів для ін'єкцій.

Прийом їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливав на біодоступність езетиміба при прийомі внутрішньо у формі таблеток по 10 мг. Препарат Отріо можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Езетиміб і езетиміб-глюкуронід зв'язуються з білками плазми крові на 99.7% і 88-92% відповідно.

Метаболізм

Метаболізм езетиміба відбувається головним чином у тонкому кишечнику і печінці шляхом кон'югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням з жовчю. Езетиміб мінімально піддається окислювальному метаболізму (реакція I фази). Езетиміб і езетиміб-глюкуронід (основні похідні езетиміба, визначені в плазмі крові) складають 10-20% і 80-90% відповідно від загальної концентрації езетиміба в плазмі крові. Езетиміб і езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції.

Виведення

Після прийому внутрішньо езетиміба в дозі 20 мг, міченого 14С, в плазмі крові було виявлено 93% сумарного езетиміба (езетиміб + езетиміб-глюкуронід) від загального рівня радіоактивних продуктів. Протягом 10 днів приблизно 78% прийнятих радіоактивних продуктів було виведено через кишечник з жовчю, 11% - через нирки. Через 48 год радіоактивних продуктів в плазмі крові виявлено не було.

Т1/2 для езетиміба і езетиміб-глюкуроніда складає приблизно 22 год.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Фармакокінетичні показники езетиміба були однакові у дітей старше 6 років і дорослих. Фармакокінетичні дані для дітей молодше 6 років відсутні.

У літніх пацієнтів (старше 65 років) концентрація сумарного езетиміба в плазмі крові приблизно в 2 рази вища, ніж у молодших пацієнтів (від 18 до 45 років). Ступінь зниження концентрації Хс-ЛПНЩ і профіль безпеки були співставні у літніх і молодших пацієнтів, які приймали езетиміб. Для літніх пацієнтів підбір дози препарату не потрібен.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Після одноразового прийому езетиміба в дозі 10 мг середнє значення AUC сумарного езетиміба було в 1.7 рази більше у пацієнтів з легкою ступенем печінкової недостатності (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю), ніж у здорових добровольців. У 14-денному дослідженні застосування езетиміба в дозі 10 мг/добу за участю пацієнтів з помірною ступенем печінкової недостатності (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) середнє значення AUC сумарного езетиміба збільшувалося в 4 рази на 1-й і 14-й день порівняно зі здоровими добровольцями. Для пацієнтів з легкою ступенем печінкової недостатності корекція дози препарату не потрібна. Оскільки наслідки збільшення значення AUC сумарного езетиміба невідомі, езетиміб не рекомендований пацієнтам з помірною і важкою ступенем (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) печінкової недостатності.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Після одноразового прийому езетиміба в дозі 10 мг у пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок (n=8; КК не більше 30 мл/хв/1.73 м2), значення AUC сумарного езетиміба збільшилося приблизно в 1.5 рази порівняно зі здоровими добровольцями (n=9). Цей результат не є клінічно значущим. Для пацієнтів з порушенням функції нирок підбір дози препарату не потрібен. У пацієнта після трансплантації нирки, який отримував комплексну терапію, включаючи циклоспорин, значення AUC сумарного езетиміба збільшилося в 12 разів.

Стать. Концентрація сумарного езетиміба в плазмі крові трохи вища у жінок (менше 20%), ніж у чоловіків. Ступінь зниження Хс-ЛПНЩ і профіль безпеки однакові у чоловіків і жінок, які приймають езетиміб, тому для пацієнтів чоловічої або жіночої статі підбір дози препарату не потрібен.

Для дорослих:

Первинна гіперхолестеринемія

в комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (статинами) або в монотерапії на додаток до дієти для зниження підвищеної концентрації ОХс, Хс-ЛПНЩ, апо-В, ТГ і Хс-неЛПВЩ, а також для підвищення концентрації Хс-ЛПВЩ у дорослих і підлітків (10-17 років) з первинною (гетерозиготною сімейною і несімейною) гіперхолестеринемією;
в комбінації з фенофібратом на додаток до дієти для зниження підвищеної концентрації ОХс, Хс-ЛПНЩ, апо-В і Хс-неЛПВЩ у пацієнтів зі змішаною гіперхолестеринемією.

Профілактика серцево-судинних захворювань

в комбінації зі статинами для зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (серцево-судинна смерть, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт, госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії або при потребі проведення реваскуляризації) у пацієнтів з ІХС.

Профілактика основних серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з хронічною хворобою нирок

в комбінації з симвастатином для зниження ризику розвитку серйозних серцево-судинних подій (нефатальний інфаркт міокарда або серцева смерть, інсульт або будь-яка процедура реваскуляризації) у пацієнтів з хронічною хворобою нирок.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

в комбінації зі статином для зниження підвищеної концентрації ОХс і Хс-ЛПНЩ у дорослих і підлітків (10-17 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Пацієнти можуть також отримувати допоміжне лікування (наприклад, ЛПНЩ-аферез).

- підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату;

- езетиміб не рекомендується пацієнтам з помірною і важкою ступенем печінкової недостатності (7–9 і більше балів за шкалою Чайлд-П'ю, див. Особливі групи пацієнтів; «Спосіб застосування і дози»);

- непереносимість лактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція;

- дитячий вік до 6 років.

З обережністю: одночасне застосування препарату Отріо з фібратами, циклоспорином і непрямими антикоагулянтами (включаючи варфарин і флуіндіон). Пацієнти, які одночасно приймають препарат Отріо і фенофібрат, повинні знати про можливий ризик розвитку захворювань жовчного міхура

При призначенні езетиміба одночасно зі статином або фенофібратом необхідно дотримуватися інструкції щодо застосування додатково призначених препаратів.

Перед початком лікування пацієнти повинні перейти до відповідної ліпідознижувальної дієти і продовжувати дотримуватися цієї дієти протягом усього періоду терапії препаратом езетиміба.

Якщо езетиміб призначають у комбінації зі статином або фенофібратом, слід уважно ознайомитися з інструкцією щодо застосування призначеного додатково препарату.

Ферменти печінки

У клінічних дослідженнях з одночасним застосуванням езетиміба і статина у пацієнтів спостерігалося послідовне підвищення активності печінкових трансаміназ (в 3 і більше разів вище ВГН). Якщо езетиміб призначається у комбінації зі статином, контроль функції печінки слід проводити на початку лікування і далі відповідно до рекомендацій для даного статина.

У клінічному дослідженні пацієнти з ІХС приймали симвастатин + езетиміб у дозі 40 мг + 10 мг щодня або симвастатин у дозі 40 мг щодня (медіана тривалості спостереження становила 6 років). Частота послідовного підвищення активності печінкових трансаміназ (не менше ніж в 3 рази вище ВГН) була 2.5% у групі пацієнтів, які приймали симвастатин + езетиміб, і 2.3% у групі пацієнтів, які приймали симвастатин.

У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з хронічною хворобою нирок частота послідовного підвищення активності печінкових трансаміназ (в 3 і більше разів вище ВГН) становила 0.7% у групі пацієнтів, які приймали комбінований гіполіпідемічний препарат з фіксованими дозами езетиміба (10 мг) і симвастатина (20 мг) 1 раз/добу, і 0.6% у групі пацієнтів, які приймали плацебо.

Скелетна мускулатура

У клінічних дослідженнях частота виникнення міопатії або рабдоміолізу, пов'язаних із застосуванням езетиміба, не перевищувала таку в порівнянні з відповідною контрольною групою (плацебо або монотерапії статином), однак міопатія і рабдоміоліз є відомими небажаними реакціями статинів та інших ліпідознижувальних засобів. У клінічних дослідженнях частота підвищення активності КФК (більше ніж в 10 разів перевищує ВГН) становила 0.2% у групі езетиміба в порівнянні з 0.1% у групі плацебо і 0.1% у групі одночасного застосування езетиміба і статина в порівнянні з 0.4% у групі монотерапії статином.

У постреєстраційний період застосування езетиміба були отримані повідомлення про випадки розвитку міопатії і рабдоміолізу незалежно від причини їх розвитку. Більшість пацієнтів, у яких розвивався рабдоміоліз, приймали статины до початку прийому препарату езетиміба. Тим не менш, дуже рідко повідомлялося про розвиток рабдоміолізу при застосуванні езетиміба в монотерапії і при одночасному застосуванні езетиміба і лікарських препаратів, застосування яких, як відомо, асоційоване з підвищеним ризиком розвитку рабдоміолізу.

Усі пацієнти, яким призначається езетиміб, повинні бути попереджені про ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу і повинні повідомляти лікаря про будь-які незрозумілі м'язові болі, болючість або слабкість. Якщо міопатія діагностована або підозрюється, застосування езетиміба і будь-якого статина, прийнятого одночасно з езетимібом, слід негайно припинити. Наявність цих симптомів і підвищення активності КФК (більше ніж в 10 разів вище ВГН) вказує на розвиток міопатії.

У клінічному дослідженні пацієнти з ІХС приймали симвастатин + езетиміб у дозі 40 мг + 10 мг щодня або симвастатин у дозі 40 мг щодня (медіана тривалості спостереження становила 6 років). Частота розвитку міопатії становила 0.2% у групі пацієнтів, які приймали симвастатин + езетиміб, і 0.1% у групі пацієнтів, які приймали симвастатин, де міопатія визначалася як незрозуміла м'язова слабкість або м'язовий біль, що супроводжується підвищенням активності КФК не менше ніж в 10 разів вище ВГН або двома послідовними підвищеннями активності КФК від 5 до 10 разів вище ВГН. Частота розвитку рабдоміолізу становила 0.1% у групі пацієнтів, які приймали симвастатин + езетиміб, і 0.2% у групі пацієнтів, які приймали симвастатин, де рабдоміоліз визначався як незрозуміла м'язова слабкість або м'язовий біль, що супроводжується підвищенням активності КФК не менше ніж в 10 разів вище ВГН з ознаками порушення функції нирок, двома послідовними підвищеннями активності КФК від 5 до 10 разів вище ВГН з ознаками порушення функції нирок, або активністю КФК не менше 10000 МО/мл без ознак порушення функції нирок.

У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з хронічною хворобою нирок частота розвитку міопатії/рабдоміолізу становила 0.2% у групі пацієнтів, які приймали комбінований гіполіпідемічний препарат з фіксованими дозами езетиміба (10 мг) і симвастатина (20 мг) щодня, і 0.1% у групі пацієнтів, які приймали плацебо.

Використання в педіатрії

Безпека і ефективність езетиміба у дітей віком від 6 до 10 років з гетерозиготною сімейною або несімейною гіперхолестеринемією були вивчені в клінічному дослідженні тривалістю 12 тижнів. Профіль побічних явищ у дітей, які отримували езетиміб, був співставний з профілем побічних явищ у дорослих пацієнтів, які отримували езетиміб. У цьому клінічному дослідженні не спостерігалося явного впливу на ріст або статеве дозрівання хлопчиків або дівчаток. Однак вплив езетиміба на ріст і статеве дозрівання не були вивчені при лікуванні тривалістю більше 12 тижнів.

Безпека і ефективність езетиміба, прийнятого одночасно з симвастатином, у дітей віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією були вивчені в клінічному дослідженні у хлопчиків-підлітків і дівчаток (як мінімум один рік після менархе). Профіль побічних явищ у підлітків, які отримували езетиміб і симвастатин у дозі до 40 мг/добу, був співставний з профілем побічних явищ у дорослих пацієнтів, які отримували езетиміб і симвастатин. У цьому клінічному дослідженні не спостерігалося явного впливу на ріст або статеве дозрівання у підлітків (хлопчиків або дівчаток), або будь-якого впливу на тривалість менструального циклу у дівчаток.

Печінкова недостатність

Оскільки наслідки збільшення значення AUC сумарного езетиміба невідомі, препарат не рекомендується пацієнтам з помірною і важкою ступенем печінкової недостатності.

Фібрати

Безпека і ефективність застосування езетиміба одночасно з фібратами (за винятком фенофібрату) не встановлена. Одночасне застосування препарату Ортіо з фібратами (за винятком фенофібрату) не рекомендується.

Фенофібрат

Пацієнти, які приймають фенофібрат одночасно з езетимібом, повинні бути попереджені про можливий ризик виникнення жовчнокам'яної хвороби і захворювань жовчного міхура. Якщо лікар припускає можливий розвиток зазначених вище захворювань у пацієнта, необхідно провести дослідження жовчного міхура і призначити альтернативну ліпідознижувальну терапію.

Циклоспорин

При призначенні езетиміба пацієнтам, які приймають циклоспорин, слід дотримуватися заходів обережності. Необхідний регулярний контроль концентрації циклоспорину в плазмі крові при одночасному застосуванні езетиміба і циклоспорину.

Непрямі антикоагулянти

При одночасному застосуванні езетиміба з непрямими антикоагулянтами, включаючи варфарин або флуіндіон, необхідно контролювати значення показника МНО.

Вплив на здатність до управління транспортними засобами і механізмами

Не проводилося досліджень для оцінки впливу на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами, однак деякі небажані ефекти, що спостерігалися при прийомі езетиміба, можуть впливати на здатність деяких пацієнтів керувати транспортними засобами і працювати з механізмами.

У клінічних дослідженнях, в яких пацієнти приймали езетиміб у дозі 10 мг/добу в монотерапії, одночасно зі статином або одночасно з фенофібратом, езетиміб показав хорошу переносимість. Небажані реакції зазвичай були легкими і минущими; загальна частота небажаних ефектів і частота випадків відміни лікування у зв'язку з небажаними ефектами при прийомі препарату езетиміба були співставні з цими показниками при прийомі плацебо.

Наступні небажані реакції (часто (≥1/100 і

Повідомлялося про кілька випадків передозування, більшість з яких не супроводжувалося виникненням небажаних явищ, а в разі їх виникнення небажані явища не були серйозними.

У клінічних дослідженнях, в яких езетиміб призначався 15 здоровим добровольцям у дозі 50 мг на добу протягом 14 днів, 18 пацієнтам з первинною гіперхолестеринемією у дозі 40 мг на добу протягом 56 днів або 27 пацієнтам з гомозиготною ситостеролемією у дозі 40 мг на добу протягом 26 тижнів, була продемонстрована хороша переносимість препарату.

У разі передозування слід проводити симптоматичне лікування і підтримуючу терапію.

У доклінічних дослідженнях було показано, що езетиміб не індукує ізоферменти цитохрому Р450, які беруть участь у метаболізмі лікарських засобів. Між езетимібом і засобами, що метаболізуються під дією ізоферментів 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 і 3А4 цитохрому Р450 або N-ацетилтрансферази, клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося.

При одночасному застосуванні езетиміб не впливає на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу), гліпізиду, толбутаміду, мідазоламу. Одночасне застосування циметидину і езетиміба не впливає на біодоступність езетиміба.

Антациди: одночасний прийом антацидів знижує швидкість всмоктування езетиміба, але не впливає на його біодоступність. Це зниження швидкості всмоктування не розглядається як клінічно значуще.

Колестирамін: одночасний прийом колестирамина зменшує середнє значення AUC сумарного езетиміба (езетиміб + езетиміб-глюкуронід) приблизно на 55%. Ефект додаткового зниження концентрації Хс-ЛПНЩ за рахунок одночасного застосування езетиміба і колестирамина може бути зменшений цією взаємодією.

Циклоспорин: у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, з КК більше 50 мл/хв, які приймали циклоспорин у постійній дозі, одноразовий прийом езетиміба в дозі 10 мг призводив до збільшення значення AUC сумарного езетиміба в середньому в 3.4 рази (від 2.3 до 7.9 рази) порівняно з цим показником у здорових добровольців. У одного пацієнта після трансплантації нирки і з важкою нирковою недостатністю (КК 13.2 мл/хв/1.73 м2), який приймав комплексну терапію, включаючи циклоспорин, спостерігалося 12-кратне збільшення концентрації сумарного езетиміба порівняно з контрольною групою. У перехресному дослідженні з двома періодами за участю 12 здорових добровольців, які приймали протягом 8 днів езетиміб у дозі 20 мг 1 раз/добу з прийомом одноразової дози 100 мг циклоспорину на 7-й день терапії езетимібом, було виявлено збільшення значення AUC циклоспорину в середньому на 15% (від зниження на 10% до збільшення на 51%) у порівнянні з цим показником у здорових добровольців, які приймали циклоспорин одноразово в дозі 100 мг в монотерапії.

Фібрати: безпека і ефективність застосування езетиміба одночасно з фенофібратом були оцінені в клінічних дослідженнях. Безпека і ефективність застосування езетиміба одночасно з іншими фібратами не вивчені. Фібрати можуть підвищувати виділення Хс з жовчю, що може призвести до жовчнокам'яної хвороби. У доклінічному дослідженні на собаках езетиміб підвищував концентрацію Хс в жовчі. Хоча значення цих даних для людини поки невідоме, одночасне застосування езетиміба з фібратами (за винятком фенофібрату) до отримання додаткових даних за результатами клінічних досліджень не рекомендується. Одночасний прийом езетиміба і фенофібрату або гемфіброзилу підвищує концентрацію сумарного езетиміба приблизно в 1.5 і 1.7 рази відповідно, однак ці підвищення не розглядаються як клінічно значущі.

Статини: при одночасному прийомі езетиміба з аторвастатином, ловастатином, правастатином, симвастатином, флувастатином і розувастатином клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося.

Непрямі антикоагулянти: одночасне застосування езетиміба в дозі 10 мг 1 раз/добу і варфарину не впливало на біодоступність варфарину і протромбіновий час у дослідженні за участю 12 здорових добровольців. У постреєстраційний період були отримані повідомлення про збільшення МНО у пацієнтів, які приймали одночасно езетиміб з варфарином або флуіндіоном. Ці пацієнти також приймали інші лікарські засоби.

Таблетки, 10 мг.
По 10 табл. в контурній чарунковій упаковці з фольги алюмінієвої і плівки ПВХ/Аклар або плівки ПВХ.
1, 2, 3, 6 або 9 контурних чарункових упаковок разом з інструкцією по застосуванню поміщають в пачку з картону.