Седжаро

Гіпоглікемічний.

Тірзепатид є агоністом рецепторів ГІП та ГПП-1 тривалої дії. Обидва рецептори присутні на α- та β-ендокринних клітинах підшлункової залози, серця, судинної системи, імунних клітинах (лейкоцитах), у кишечнику та нирках. Рецептори ГІП також присутні на адипоцитах. Крім того, рецептори ГІП і ГПП-1 експресуються в областях мозку, що беруть участь у регуляції апетиту.
Тірзепатид має високу селективність щодо рецепторів ГІП і ГПП-1 людини. Тірзепатид має високу афінність до рецепторів як ГІП, так і ГПП-1.

Активність тірзепатиду щодо рецептора ГІП аналогічна активності нативного гормону ГІП. Активність тірзепатиду щодо рецептора ГПП-1 нижча порівняно з нативним гормоном ГПП-1.
Тірзепатид покращує контроль глікемії за рахунок зниження концентрації глюкози в крові як натще, так і після прийому їжі у пацієнтів з ЦД2 за рахунок кількох механізмів.

Тірзепатид знижує масу тіла та масу жиру в організмі. Механізми, пов'язані зі зменшенням маси тіла та жирової маси, включають зниження споживання їжі за рахунок регуляції апетиту. За даними клінічних досліджень, тірзепатид знижує споживання енергії та апетит за рахунок посилення відчуття ситості та насичення, а також притуплення відчуття голоду.

Тірзепатид складається з 39 амінокислот і має приєднаний компонент жирної двоосновної кислоти C20, що забезпечує зв'язування з альбуміном і подовжує T1/2. Cmax тірзепатиду досягається через 8-72 год після застосування дози. Рівноважна експозиція досягається через 4 тижні застосування 1 раз/тиждень. Експозиція тірзепатиду збільшується пропорційно дозі. При п/ш введенні тірзепатиду в передню черевну стінку, стегно або плече досягається схожа експозиція. Абсолютна біодоступність тірзепатиду при п/ш введенні становила 80%.

Середній уявний Vd тірзепатиду в рівноважному стані після п/ш введення у пацієнтів з ЦД2 становить приблизно 10.3 л, а у пацієнтів з ожирінням – 9.7 л.

Тірзепатид має високий ступінь зв'язування з альбуміном плазми (99%). Тірзепатид метаболізується шляхом протеолізу пептидного остова, бета-окислення компонента жирної двоосновної кислоти С20 та гідролізу аміду.

Середній кліренс тірзепатиду в популяції становить близько 0.06 л/год, T1/2 становить близько 5 днів.

. Метаболіти тірзепатиду виводяться в основному з сечею та калом. Тірзепатид у незміненому вигляді в сечі або калі не виявляється.

Для дорослих:

Препарат Седжаро застосовується для лікування дорослих у віці від 18 років з погано контрольованим ЦД2 як доповнення до дієти та фізичної активності:

• у вигляді монотерапії, якщо метформін не підходить через непереносимість або протипоказання;
• додатково до інших лікарських препаратів для лікування ЦД2.

Препарат Седжаро застосовується як додаткова терапія при дотриманні дієти з пониженим вмістом калорій та збільшенні фізичної активності для зниження маси тіла та контролю маси тіла у дорослих старше 18 років з початковим індексом маси тіла (ІМТ):

• ≥ 30 кг/м2 (ожиріння); або
• ≥ 27 кг/м2 до < 30 кг/м (надмірна маса тіла) за наявності як мінімум одного пов'язаного з надмірною масою тіла супутнього захворювання (наприклад, гіпертонія (підвищений артеріальний тиск), дисліпідемія (порушення нормального співвідношення жирів у крові), обструктивне сонне апное (зупинка дихання під час сну), серцево-судинні захворювання, переддіабет або ЦД2).

Підвищена чутливість до тірзепатиду; медулярний рак щитовидної залози (МРЩЗ) в анамнезі, в т.ч. сімейному; множинна ендокринна неоплазія (МЕН) 2 типу; цукровий діабет 1 типу (ЦД1); діабетичний кетоацидоз; вагітність, період грудного вигодовування; вік до 18 років.

У щурів обох статей тірзепатид викликав дозозалежне і залежне від тривалості лікування збільшення частоти виникнення пухлини С-клітин щитовидної залози (аденоми та карциноми) у дворічному дослідженні при клінічно значущому впливі плазми. Невідомо, чи викликає тірзепатид С-клітинні пухлини щитовидної залози, включаючи МРЩЗ, у людей, оскільки значущість індукованих тірзепатидом C-клітинних пухлин щитовидної залози гризунів для людини остаточно не встановлена.

Регулярний моніторинг рівня кальцитоніну в сироватці крові або ультразвукове дослідження щитовидної залози мають невизначене значення для раннього виявлення МРЩЗ у пацієнтів, які отримують тірзепатид. Такий моніторинг може збільшити ризик непотрібних процедур через низьку специфічність тесту на кальцитонін сироватки та високу фонову захворюваність щитовидної залози. Значно підвищені значення кальцитоніну в сироватці крові можуть вказувати на МРЩЗ, а у пацієнтів з МРЩЗ рівень кальцитоніну зазвичай >50 нг/л. Якщо при вимірюванні рівня кальцитоніну в сироватці крові виявлено підвищення, пацієнт повинен пройти додаткове обстеження. Пацієнти з вузлами щитовидної залози, виявленими при фізичному огляді або візуалізації шиї, також повинні пройти подальше обстеження.

При підозрі на панкреатит застосування тірзепатиду слід припинити. При підтвердженні діагнозу панкреатит відновлювати застосування тірзепатиду не слід. При відсутності інших ознак і симптомів гострого панкреатиту підвищення активності ферментів підшлункової залози не є прогностичним фактором розвитку гострого панкреатиту.

У пацієнтів, які отримують тірзепатид разом з препаратами, що підсилюють секрецію інсуліну (наприклад, сульфонілсечовини) або інсуліном, може спостерігатися підвищений ризик розвитку гіпоглікемії. Ризик гіпоглікемії можна знизити шляхом зниження дози стимулятора секреції інсуліну або самого інсуліну.
Тірзепатид пов'язують з небажаними реакціями з боку ШКТ, включаючи нудоту, блювоту та діарею. Ці небажані реакції можуть призвести до зневоднення організму, що може викликати погіршення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність. Пацієнтів, які отримують тірзепатид, слід інформувати про потенційний ризик зневоднення через небажані реакції з боку ШКТ і вжити заходів обережності, щоб уникнути гіповолемії та порушень електролітного балансу. Це особливо слід враховувати у осіб похилого віку, які можуть бути більш схильні до таких ускладнень.
Тірзепатид не вивчався у пацієнтів з тяжкими захворюваннями ШКТ, в т.ч. при тяжкому гастропарезі, у таких пацієнтів його слід застосовувати з обережністю.
Тірзепатид викликає небажані реакції з боку ШКТ, включаючи нудоту, блювоту та діарею. Ці явища можуть призвести до зневоднення, яке в тяжких випадках може викликати гостре пошкодження нирок.

У пацієнтів, які отримували агоністи рецепторів ГПП-1, надходили постмаркетингові повідомлення про гостре пошкодження нирок і погіршення хронічної ниркової недостатності, що іноді може вимагати проведення гемодіалізу. Деякі з цих явищ були зареєстровані у пацієнтів без відомих супутніх захворювань нирок. Більшість зареєстрованих випадків сталося у пацієнтів, які відчували нудоту, блювоту, діарею або зневоднення. Слід контролювати функції нирок на початку лікування або при підвищенні дози тірзепатиду у пацієнтів з нирковою недостатністю, які повідомляють про серйозні небажані реакції з боку ШКТ.
При підозрі на жовчнокам'яну хворобу показані діагностичні дослідження жовчного міхура та відповідне клінічне спостереження.

Тірзепатид не вивчався у пацієнтів з непроліферативною діабетичною ретинопатією, що вимагає невідкладної терапії, проліферативною діабетичною ретинопатією або діабетичним макулярним набряком, у цих пацієнтів його слід застосовувати з обережністю при відповідному контролі.

При проведенні оперативних втручань під загальною анестезією або глибокою седацією у пацієнтів, які отримують агоністи рецепторів ГПП-1, можливий ризик розвитку легеневої аспірації через затримку спорожнення шлунка та наявність залишкового шлункового вмісту.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
При спільному застосуванні з препаратами сульфонілсечовини або інсуліном рекомендується дотримуватися заходів обережності для запобігання гіпоглікемії при керуванні транспортним засобом та роботі з механізмами.

З боку імунної системи: часто - реакції гіперчутливості; рідко - анафілактична реакція, ангіоневротичний набряк (набряк Квінке).

З боку обміну речовин: дуже часто - гіпоглікемія при застосуванні з препаратами сульфонілсечовини або інсуліном; часто - гіпоглікемія при застосуванні з метформіном та інгібітором SGLT2, зниження апетиту; нечасто - гіпоглікемія при застосуванні з метформіном, зменшення маси тіла.

З боку нервової системи: часто - запаморочення; нечасто - дисгевзія.

З боку серцево-судинної системи: часто - збільшення ЧСС, артеріальна гіпотензія.

З боку травної системи: дуже часто - нудота, діарея, блювота, біль у животі, запор; часто - диспепсія, здуття живота, відрижка, метеоризм, ГЕРХ; нечасто - жовчнокам'яна хвороба, гострий панкреатит

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто - випадіння волосся (алопеція).

Загальні порушення: часто - втомлюваність.

Місцеві реакції: нечасто - біль у місці введення.

Лабораторні та інструментальні дані: часто - підвищення рівня ліпази в крові, підвищення рівня амілази в крові, підвищення рівня кальцитоніну в крові.

Симптоми: небажані реакції з боку ШКТ, включаючи нудоту.

Лікування: відповідне підтримуюче, згідно з клінічними проявами та симптомами пацієнта. Специфічний антидот при передозуванні тірзепатиду відсутній. При цих симптомах може знадобитися тривалий період спостереження та лікування, враховуючи T1/2 тірзепатиду (близько 5 днів).

Тірзепатид затримує спорожнення шлунка і, таким чином, може впливати на швидкість всмоктування одночасно прийнятих пероральних лікарських препаратів. Цей ефект, що призводить до зниження Cmax і затримки медіани Tmax, найбільш виражений на початку лікування тірзепатидом.

На підставі результатів дослідження парацетамолу, який використовувався як модельний лікарський препарат для оцінки впливу тірзепатиду на спорожнення шлунка, необхідності коригування дози для більшості одночасно прийнятих пероральних лікарських засобів не встановлено. Однак рекомендується контролювати пацієнтів, які приймають пероральні лікарські препарати з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, варфарин, дигоксин), особливо на початку лікування тірзепатидом і після збільшення дози. Ризик уповільненої дії також слід враховувати щодо пероральних лікарських препаратів, для яких важлива швидка дія.

Після одноразового застосування тірзепатиду в дозі 5 мг Cmax парацетамолу в плазмі знижувалася на 50%, а Tmax затримувалася на 1 годину. Вплив тірзепатиду на пероральну абсорбцію парацетамолу залежить від дози і часу. При застосуванні низьких доз (0.5 і 1.5 мг) спостерігалося лише незначне зміна концентрації парацетамолу. Після застосування чотирьох послідовних щотижневих доз тірзепатиду (5/5/8/10 мг) впливу на Cmax і Tmax парацетамолу не спостерігалося. Вплив на AUC відсутній. При одночасному застосуванні тірзепатиду і парацетамолу корекції дози останнього не потрібно.

Прийом комбінованого перорального контрацептиву (0.035 мг етинілестрадіолу + 0.25 мг норгестимату, пропрепарату норелгестроміну) в присутності одноразової дози тірзепатиду (5 мг) призводив до зниження Cmax перорального контрацептиву і AUC. Показник Cmax етинілестрадіолу знижувався на 59%, а AUC – на 20% при затримці Tmax на 4 години. Показник Cmax норелгестроміну знижувався на 55%, а AUC – на 23% при затримці Tmax на 4.5 години. Показник Cmax норгестимату знижувався на 66%, а AUC – на 20% при затримці Tmax на 2.5 години. Це зниження концентрації після одноразового застосування тірзепатиду не вважається клінічно значущим.

Корекції дози пероральних контрацептивів не потрібно.

Розчин для підшкірного введення
По 2,4 мл у безбарвні скляні картриджі нейтрального скла (1 гідролітичний клас) з плунжерами гумовими з бромбутилкаучуку, обкатані ковпачками комбінованими з алюмінію з дисками гумовими з бромбутилкаучуку.

Картридж встановлюють у пластикову мультидозову одноразову шприц-ручку для багаторазових ін'єкцій, що дозволяє вносити дози 2,5/ 5/ 7,5/ 10/ 12,5/ 15 мг/доза. На корпус кожної шприц-ручки наклеюють етикетку з плівки поліпропіленової.

По 1 попередньо заповненій мультидозовій одноразовій шприц-ручці для багаторазових ін'єкцій і 1 пачці картонній, що містить 4 одноразові голки, з листком-вкладишем, що включає інструкцію по використанню шприц-ручки, поміщають у пачку з картону.