Сіртуро

Протитуберкульозне.

Бедаквілін належить до групи діарилхінолінів - нового класу протитуберкульозних сполук. Бактерицидна дія препарату обумовлена специфічним інгібуванням протонної помпи АТФ-синтази мікобактерій (аденозин 5'трифосфат-синтази) - ферменту, що відіграє основну роль у процесі клітинного дихання Mycobacterium tuberculosis. Пригнічення синтезу АТФ призводить до порушення вироблення енергії і, як результат, до загибелі мікробної клітини.

Бедаквілін in vitro активний щодо лікарсько чутливих і лікарсько стійких (в тому числі з множинною і широкою лікарською стійкістю) штамів Mycobacterium tuberculosis з мінімальною інгібуючою концентрацією (МІК) в діапазоні < 0,008-0,12 мкг/мл (МІК50 - 0,03 мкг/мл і МІК90 - 0,06 мкг/мл).

Механізми розвитку резистентності

Механізми, що визначають резистентність Mycobacterium tuberculosis до бедаквіліну, включають щонайменше 6 варіантів мутацій (заміни амінокислотної послідовності) гена-мішені atpE. Не всі штами мають мутації гена atpE, що припускає існування як мінімум ще одного механізму розвитку резистентності до препарату. In vitro частота спонтанних мутацій становила 10-7-10-8 і знижувалася при зростанні концентрації препарату. У низьких концентраціях бедаквілін може проявляти бактеріостатичний ефект і потенціювати ризик розвитку резистентності, у високих концентраціях - чинить бактерицидний ефект.

Всмоктування

При пероральному прийомі відзначена висока абсорбція бедаквіліну. Максимальна концентрація в плазмі (Cmax) досягається приблизно через 5 годин після прийому препарату. Cmax і площа під кривою "концентрація-час" (AUC) збільшуються пропорційно зростанню дози аж до найвищих досліджених доз (700 мг на добу одноразово і 400 мг у кілька прийомів) без зміни часу досягнення максимальної концентрації (Тmax) і періоду напіввиведення (T1/2). Найбільша біодоступність досягається при прийомі з їжею (до 95%), яка приблизно в 2 рази перевищує біодоступність при прийомі натщесерце. Таким чином, для підвищення біодоступності бедаквіліну препарат слід приймати під час їжі.

Розподіл

Бедаквілін і його активний метаболіт N-монодезметил (М2) характеризуються високим об'ємом розподілу (приблизно 164 л), співвідношення концентрації в тканинах до концентрації в плазмі = 30. Зв'язування з білками плазми становить > 99,9%. Найвищі концентрації створюються в легеневій тканині, лімфатичних вузлах, селезінці, нирках і печінці. Проникнення через гематоенцефалічний бар'єр незначне.

Метаболізм

Бедаквілін піддається метаболізму в першу чергу шляхом окислення, що призводить до утворення М2. Основним ізоферментом сімейства Р450, що бере участь у метаболізмі бедаквіліну і утворенні М2 in vitro є CYP3A4.

У дослідженнях in vitro бедаквілін не чинить значного впливу на активність відомих ізоферментів сімейства цитохрому Р450 (не інгібує CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5, CYP4A і не індукує активність CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4).

Метаболіт М2 не чинить суттєвого клінічного ефекту з урахуванням його слабшої антибактеріальної активності (в 4-6 разів нижче) порівняно з вихідною сполукою.

Виведення

Бедаквілін виводиться з організму головним чином кишечником. У клінічних дослідженнях виведення незміненого бедаквіліну нирками становило ≤0,001% від введеної дози, що свідчить про незначний нирковий кліренс незміненого препарату. Після досягнення Cmax концентрація бедаквіліну в плазмі знижується три-експоненційним чином. Термінальний період напіввиведення (T1/2терм) бедаквіліну і М2 становить близько 5,5 місяців, що, ймовірно, відображає повільне вивільнення бедаквіліну і М2 з периферичних тканин.

Фармакокінетика в різних групах

Вік, стать і етнічна приналежність
За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу пацієнтів, з діагнозом туберкульоз легень, не встановлено вікових, статевих і етнічних клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці бедаквіліну.

Педіатричні пацієнти (<18 років)
Фармакокінетика препарату Сіртуро в педіатричній практиці не оцінювалася.

Пацієнти похилого віку (> 65 років)
Дані про фармакокінетику препарату Сіртуро у пацієнтів, з діагнозом туберкульоз легень, у віці 65 років і старше обмежені.

Пацієнти з недостатністю функції нирок

Препарат Сіртуро досліджували головним чином серед пацієнтів з нормальною функцією нирок. Виведення незміненого бедаквіліну через нирки незначне (<0,001%). За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу пацієнтів, які отримували по 200 мг препарату Сіртуро 3 рази на тиждень, кліренс креатиніну не впливав на фармакокінетичні параметри бедаквіліну. Тому передбачається, що ниркова недостатність легкого або помірного ступеня не матиме клінічно значущого впливу на фармакокінетику бедаквіліну. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв/1,73 м2) або термінальною стадією ниркової недостатності з необхідністю застосування гемодіалізу або перитонеального діалізу концентрація бедаквіліну може збільшуватися за рахунок зміни всмоктування, розподілу і метаболізму препарату на тлі порушення функції нирок. Оскільки бедаквілін значною мірою зв'язується з білками плазми, ефективність гемодіалізу або перитонеального діалізу для видалення препарату з плазми буде низькою

Пацієнти з недостатністю функції печінки

Після одноразового прийому препарату Сіртуро (400 мг) у 8 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю), AUC672 год для бедаквіліну і М2 була приблизно на 20% нижче порівняно зі здоровими добровольцями. Фармакокінетика бедаквіліну у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не вивчалася.

ВІЛ-інфіковані пацієнти

Дані про фармакокінетику препарату Сіртуро у ВІЛ-інфікованих пацієнтів обмежені

Для дорослих:

Для дітей:

У складі комбінованої терапії туберкульозу легень, викликаного штамами Mycobacterium tuberculosis з множинною лікарською стійкістю, у дорослих (>18 років).

- Гіперчутливість до препарату та/або будь-якого іншого компонента препарату;
- вагітність;
- період грудного вигодовування;
- дитячий вік до 18 років;
- маса тіла менше 30 кг;
- тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв/1,73 м2);
- тяжка печінкова недостатність (у зв'язку з відсутністю клінічних даних щодо безпеки препарату в цій групі);
- вроджена непереносимість лактози, дефіцит лактази, глюкозо-галактозна мальабсорбція.

З обережністю:
- Подовження інтервалу QT з корекцією за формулою Фредеріка (QTcF) >450 мс (з підтвердженням за допомогою повторного ЕКГ-дослідження);
- декомпенсована серцева недостатність;
- у пацієнтів з особистим або сімейним анамнезом вродженого подовження інтервалу QT, або з розвитком аритмії за типом «torsade de pointes»;
- у пацієнтів з брадиаритмією, в тому числі в анамнезі;
- у пацієнтів з електролітними порушеннями (гіпокальціємія, гіпомагніємія, гіпокаліємія);
- у пацієнтів з гіпотиреозом, в тому числі в анамнезі;
- одночасне застосування з препаратами, що подовжують інтервал QT (зокрема з антибіотиками групи фторхінолонів: з гатифлоксацином, моксифлоксацином, спарфлоксацином).

Лікування повинно здійснюватися під безпосереднім наглядом спеціаліста.

Штами М. tuberculosis, виділені від пацієнта, у якого не відбулася конверсія мокротиння на тлі терапії або відзначено випадок рецидиву після завершення лікування, повинні бути досліджені на чутливість до бедаквіліну (МІК).

Вплив на летальність

У клінічному дослідженні 2 фази протягом 120 тижнів спостереження в групі бедаквіліну відзначено достовірне збільшення ризику летального результату (9/79 (11.4%)) порівняно з групою плацебо (2/81 (2.5%)). Медіана часу розвитку смерті для 9 з 10 пацієнтів у групі досліджуваного препарату становила 344 дні після прийому останньої дози. Найбільш частою причиною смерті в групі бедаквіліну був туберкульоз (5 випадків), у 4 випадках відзначені летальні результати від інших причин. Препарат слід використовувати у випадку, коли не може бути призначений інший ефективний режим терапії.

Вплив на подовження інтервалу QT

У клінічному дослідженні 2 фази спостерігалося середнє збільшення QT, з корекцією за формулою Фредеріка (QTcF), починаючи з 1 тижня терапії (в групі Сіртуро - на 9,9 мс і на 3,5 мс в групі плацебо). Найбільше збільшення середнього значення QTcF протягом 24 тижнів терапії спостерігалося на 18-му тижні і становило 15,7 мс в групі прийому препарату Сіртуро в порівнянні з 6,2 мс в групі плацебо. Після закінчення прийому препарату Сіртуро (тобто після 24-го тижня) інтервал QTcF не досяг нормальних величин у цій групі. Під час клінічного дослідження не відзначено чіткої кореляції клінічно значущого подовження інтервалу QT або порушень ритму серед пацієнтів з летальним результатом

Перед початком терапії препаратом Сіртуро і через 2, 12 і 24 тижні лікування необхідно проведення ЕКГ-дослідження для динамічного контролю за інтервалом QTc.

Перед початком терапії препаратом Сіртуро необхідно провести оцінку концентрації калію, магнію і кальцію сироватки крові і скоригувати показники у разі відхилення від нормальних значень.

Наступні стани можуть збільшувати ризик подовження інтервалу QT на тлі прийому препарату Сіртуро, що вимагає більш частого ЕКГ моніторингу на тлі проведеної терапії бедаквіліном:
- інтервал QT з корекцією за формулою Фредеріка (QTcF) >450 мс (з підтвердженням за допомогою повторного ЕКГ-дослідження);
- декомпенсована серцева недостатність;
- особистий або сімейний анамнез вродженого подовження інтервалу QT або розвиток аритмії за типом "torsade de points";
- клінічно значуща брадикардія;
- електролітні порушення (гіпокальціємія, гіпомагніємія, гіпокаліємія);
- вказівки в анамнезі на гіпотиреоз.

Відсутні дані щодо застосування препарату Сіртуро у пацієнтів з шлуночковими аритміями і нещодавно перенесеним інфарктом міокарда.

Терапію препаратом Сіртуро і будь-якими іншими препаратами, що подовжують інтервал QT, слід припинити, якщо у пацієнта розвиваються клінічно значуща шлуночкова аритмія або інтервал QT з корекцією за формулою Фредеріка (QTcF) > 500 мс (з підтвердженням за допомогою повторного ЕКГ-дослідження). Слід проводити частий ЕКГ моніторинг доти, поки значення інтервалу QT не повернеться до норми. У разі розвитку нападу короткочасної втрати свідомості, необхідно проведення ЕКГ дослідження для підтвердження подовження інтервалу QT.

При спільному застосуванні бедаквіліну з препаратами, що викликають подовження інтервалу QT (зокрема з антибіотиками групи фторхінолонів, макролідів, клофазиміном), слід проявляти обережність, оскільки не можна виключати адитивний або синергетичний ефект, який може призводити до значного подовження інтервалу QT. У разі, якщо спільне застосування таких лікарських препаратів з бедаквіліном необхідно, рекомендується клінічне спостереження пацієнта, в тому числі регулярний моніторинг ЕКГ.

Спільне застосування з індукторами/інгібіторами CYP3A4

Слід уникати спільного застосування бедаквіліну і антибіотиків групи рифампіцину (рифампіцин, рифапентин і рифабутин) або інших потужних індукторів CYP3A4, призначених системно, оскільки можливо зниження його системної дії. Слід уникати одночасного прийому бедаквіліну з помірними або потужними інгібіторами CYP3A4, призначеними системно, більше 14 днів поспіль, оскільки можливо збільшення часу системної дії бедаквіліну і ризику виникнення небажаних реакцій. У разі необхідності більш тривалого (>14 діб) прийому інгібіторів CYP3A4 з препаратом Сіртуро слід оцінювати співвідношення ризику до користі такої комбінації препаратів і адекватний моніторинг можливих небажаних реакцій, пов'язаних із застосуванням Сіртуро.

Слід призначати препарат Сіртуро спільно з лопінавіром/ритонавіром з обережністю - тільки після оцінки співвідношення ризику до користі такої комбінації препаратів і при регулярному моніторингу можливих небажаних реакцій, пов'язаних із застосуванням Сіртуро.

Вплив на функцію печінки

На тлі терапії Сіртуро (в комбінації з іншими протитуберкульозними препаратами) в клінічних дослідженнях відзначені більш часті побічні реакції з боку печінки в порівнянні з комбінованим режимом терапії протитуберкульозними препаратами без додавання Сіртуро (плацебо): підвищення рівня трансаміназ документовано у 7/79 (8.9%) пацієнтів у групі Сіртуро і у 1/81 (1.2%) пацієнтів у групі плацебо (див. розділ Побічна дія). У зв'язку з цим, слід проводити моніторинг клінічного стану пацієнта і біохімічний аналіз крові з визначенням активності «печінкових» ферментів (ACT, АЛТ) і показників холестазу (рівень лужної фосфатази, білірубіну) перед початком терапії препаратом Сіртуро, щомісяця в процесі лікування і за необхідності частіше. При підвищенні активності амінотрансфераз (АЛТ, ACT) більш ніж в 3 рази слід провести повторне дослідження показників не пізніше ніж через 48 годин, дослідити кров на маркери вірусних гепатитів і припинити прийом інших препаратів, що мають гепатотоксичність.

У пацієнтів, які приймають препарат Сіртуро, при появі раніше не документованих клінічно значущих змін функціональних показників роботи печінки або подальше погіршення її функції (оціненої за рівнем ACT, АЛТ і/або білірубіну), а також наявність клінічних симптомів (таких як втома, анорексія, нудота, жовтяниця, потемніння сечі, гепатомегалія) необхідно особливо ретельне спостереження за хворим.

Терапію препаратом Сіртуро слід припинити, якщо у пацієнта підвищення активності амінотрансфераз поєднується зі збільшенням загального білірубіну більш ніж в 2 рази або відзначено збільшення показників АЛТ і/або ACT більш ніж в 8 разів, або збереження підвищеної активності амінотрансфераз спостерігається більше 2 тижнів. У період лікування Сіртуро слід уникати прийому алкоголю і препаратів, що мають гепатотоксичний ефект.

Відсутній досвід спільного застосування антиретровірусних препаратів і препарату Сіртуро у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з МЛС ТБ, і є обмежені клінічні дані про використання препарату Сіртуро у пацієнтів (n=22) з ВІЛ-інфекцією і МЛС ТБ, які не приймають антиретровірусної терапії. Пацієнтам різних етнічних груп корекція дози препарату не потрібна.

Вплив на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами

При виникненні побічних реакцій з боку ЦНС на тлі застосування препарату пацієнтам рекомендується утриматися від керування автотранспортом і занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги, швидкості психомоторних і рухових реакцій.

Клінічні дослідження проводяться в найрізноманітніших умовах, тому частота небажаних побічних реакцій, що спостерігаються в клінічних дослідженнях одного препарату, не може порівнюватися безпосередньо з частотою небажаних реакцій в клінічних дослідженнях іншого препарату, і може не відображати частоти, що спостерігається в клінічній практиці.

Небажані побічні реакції (НПР) на препарат Сіртуро були визначені на підставі об'єднаних даних по пацієнтах, які отримували препарат Сіртуро в складі комбінованого режиму протитуберкульозної терапії в проведених контрольованих клінічних дослідженнях.

Небажані реакції на препарат Сіртуро перераховані відповідно до систем класів органів і частоти розвитку (дуже часті (> 1/10), часті (від > 1/100 до 1/1000 до < 1 /100), рідкісні (від > 1/10000 до < 1 /1000), дуже рідкісні ( 1/100 до

Інформація про випадки навмисного або випадкового гострого передозування бедаквіліном відсутня. У дослідженні за участю 44 здорових добровольців, які отримували одноразово 800 мг бедаквіліну, побічні реакції відповідали тим, які спостерігалися при прийомі рекомендованої дози 

Лікування. Досвід лікування гострого передозування бедаквіліном відсутній. У разі навмисного або випадкового передозування слід вживати загальних заходів підтримки основних життєво важливих функцій і проводити ЕКГ-моніторинг інтервалу QT. Не абсорбований бедаквілін може бути виведений при прийомі активованого вугілля. Оскільки бедаквілін значною мірою зв'язується з білками плазми, ефективність діалізу для видалення препарату з плазми буде низькою. За можливості слід продовжувати клінічне спостереження за пацієнтом.

Бедаквілін in vitro не чинить значного впливу на активність відомих ізоферментів сімейства цитохрому Р450 (див. Метаболізм).

CYP3A4 є основним ізоферментом сімейства цитохрому Р450, що бере участь у метаболізмі бедаквіліну і утворенні М2 in vitro. Тому вміст бедаквіліну в плазмі крові може зменшитися при спільному застосуванні з індукторами CYP3A4 і збільшитися при спільному призначенні з інгібіторами CYP3A4.

Антибіотики групи рифампіцину та інші індуктори CYP3A4

У дослідженні лікарської взаємодії бедаквіліну (300 мг одноразово) і рифампіцину (по 600 мг на добу 21 день) у здорових добровольців AUC бедаквіліну знизилася на 52%. У зв'язку з можливістю зменшення терапевтичного ефекту бедаквіліну через зниження його системної дії, слід уникати спільного застосування бедаквіліну і антибіотиків групи рифампіцину (рифампіцин, рифапентин і рифабутин) або інших потужних індукторів CYP3A4, призначених системно

Кетоконазол та інші інгібітори CYP3A4

При спільному застосуванні кетоконазолу (по 400 мг 4 доби) і бедаквіліну (по 400 мг на добу протягом 14 днів) у здорових добровольців AUC бедаквіліну збільшилася на 22%, Cmax і Cmin на 9% і 33%, відповідно. У зв'язку з потенційним ризиком виникнення небажаних реакцій за рахунок збільшення системної дії бедаквіліну, слід уникати тривалого спільного застосування (більше 14 днів) бедаквіліну з помірними або потужними інгібіторами CYP3A4, призначеними системно

Інші антимікробні препарати

Спільне застосування бедаквіліну (400 мг на добу) з ізоніазидом (300 мг на добу 5 днів)/піразинамідом (1000 мг на добу 5 днів) у здорових добровольців протягом 14 діб не викликало клінічно значущих змін AUC бедаквіліну, ізоніазиду або піразинаміду. При спільному застосуванні препарату Сіртуро з ізоніазидом або піразинамідом корекції дози не потрібно. У плацебо-контрольованому клінічному дослідженні у пацієнтів з МЛС ТБ не спостерігалося значного впливу препарату Сіртуро на фармакокінетику етамбутолу, канаміцину, піразинаміду, офлоксацину або циклосерину при їх спільному застосуванні.

Антиретровірусні препарати

У дослідженні лікарської взаємодії між бедаквіліном (400 мг одноразово) і препаратом лопінавір (400 мг/ритонавір (100 мг) у режимі прийому 2 рази на добу протягом 24 днів у здорових добровольців AUC бедаквіліну зросла на 22%. Слід призначати препарат Сіртуро спільно з препаратом лопінавір/ритонавір з обережністю тільки після оцінки співвідношення ризику до користі такої комбінації препаратів.

Спільне застосування невірапіну (200 мг 2 рази на добу 4 тижні) з бедаквіліном (400 мг одноразово) не викликало клінічно значущих змін вмісту бедаквіліну в плазмі крові.

Клінічні дані щодо спільного застосування антиретровірусних препаратів і препарату Сіртуро у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з МЛС ТБ відсутні.

Препарати, що подовжують інтервал QT

Інформація про можливу фармакодинамічну взаємодію між бедаквіліном і препаратами, що подовжують інтервал QT, обмежена.

Спостерігався адитивний або синергетичний ефект щодо подовження інтервалу QT при спільному застосуванні бедаквіліну з препаратами, які подовжують інтервал QT. У дослідженні лікарської взаємодії кетоконазолу і бедаквіліну після повторного спільного прийому препаратів спостерігалося більш значний вплив на QTc даної комбінації, ніж після повторного прийому кожного з цих препаратів окремо.

Таблетки, 100 мг.
По 188 таблеток у флакон з поліетилену високої щільності, закупорений поліпропіленовою кришкою з системою захисту від розкриття дітьми і контролем першого розкриття.
По 1 флакону разом з інструкцією по застосуванню поміщають в пачку з картону.