Ситагліптин
Sitagliptinum
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Асиглія, Гліптозан, Кселевія, Сіглетик, Янувія, Яситара, Ситадіаб
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Tab. Sitagliptini 0,1 № 30
D.S.: Приймати всередину по 1 таблетці 1 раз на день, незалежно від прийому їжі
D.S.: Приймати всередину по 1 таблетці 1 раз на день, незалежно від прийому їжі
Фармакологічні властивості
Гіпоглікемічне.
Фармакодинаміка
Пероральний гіпоглікемічний засіб, високоселективний інгібітор дипептидилпептидази 4 (ДПП-4).
Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1), інсуліну, похідних сульфонілсечовини, бігуанідів, агоністів γ-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глікозидази, аналогів аміліну. Інгібуючи ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію 2 відомих гормонів сімейства інкретинів: ГПП-1 та глюкозозалежного інсулінотропного пептиду (ГІП). Гормони сімейства інкретинів секретуються в кишечнику протягом доби, їх рівень підвищується у відповідь на прийом їжі. Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регуляції гомеостазу глюкози. При нормальному або підвищеному рівні глюкози крові гормони сімейства інкретинів сприяють збільшенню синтезу інсуліну, а також його секреції β-клітинами підшлункової залози за рахунок сигнальних внутрішньоклітинних механізмів, асоційованих з циклічним АМФ.
ГПП-1 також сприяє пригніченню підвищеної секреції глюкагону α-клітинами підшлункової залози. Зниження концентрації глюкагону на фоні підвищення рівня інсуліну сприяє зменшенню продукції глюкози печінкою, що в результаті призводить до зменшення глікемії.
При низькій концентрації глюкози крові перелічені ефекти інкретинів на викид інсуліну та зменшення секреції глюкагону не спостерігаються. ГПП-1 і ГІП не впливають на викид глюкагону у відповідь на гіпоглікемію. У фізіологічних умовах активність інкретинів обмежується ферментом ДПП-4, який швидко гідролізує інкретини з утворенням неактивних продуктів.
Ситагліптин запобігає гідролізу інкретинів ферментом ДПП-4, тим самим збільшуючи плазмові концентрації активних форм ГПП-1 і ГІП. Підвищуючи рівень інкретинів, ситагліптин збільшує глюкозозалежний викид інсуліну та сприяє зменшенню секреції глюкагону. У пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 з гіперглікемією ці зміни секреції інсуліну та глюкагону призводять до зниження рівня глікованого гемоглобіну HbA1С та зменшення плазмової концентрації глюкози, визначеної натщесерце та після навантажувальної проби.
У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу прийом однієї дози ситагліптину призводить до інгібування активності ферменту ДПП-4 протягом 24 год, що призводить до збільшення рівня циркулюючих інкретинів ГПП-1 і ГІП в 2-3 рази, наростання плазмової концентрації інсуліну та С-пептиду, зниження концентрації глюкагону в плазмі крові, зменшення глікемії натщесерце, а також зменшення глікемії після навантаження глюкозою або харчового навантаження.
Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1), інсуліну, похідних сульфонілсечовини, бігуанідів, агоністів γ-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глікозидази, аналогів аміліну. Інгібуючи ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію 2 відомих гормонів сімейства інкретинів: ГПП-1 та глюкозозалежного інсулінотропного пептиду (ГІП). Гормони сімейства інкретинів секретуються в кишечнику протягом доби, їх рівень підвищується у відповідь на прийом їжі. Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регуляції гомеостазу глюкози. При нормальному або підвищеному рівні глюкози крові гормони сімейства інкретинів сприяють збільшенню синтезу інсуліну, а також його секреції β-клітинами підшлункової залози за рахунок сигнальних внутрішньоклітинних механізмів, асоційованих з циклічним АМФ.
ГПП-1 також сприяє пригніченню підвищеної секреції глюкагону α-клітинами підшлункової залози. Зниження концентрації глюкагону на фоні підвищення рівня інсуліну сприяє зменшенню продукції глюкози печінкою, що в результаті призводить до зменшення глікемії.
При низькій концентрації глюкози крові перелічені ефекти інкретинів на викид інсуліну та зменшення секреції глюкагону не спостерігаються. ГПП-1 і ГІП не впливають на викид глюкагону у відповідь на гіпоглікемію. У фізіологічних умовах активність інкретинів обмежується ферментом ДПП-4, який швидко гідролізує інкретини з утворенням неактивних продуктів.
Ситагліптин запобігає гідролізу інкретинів ферментом ДПП-4, тим самим збільшуючи плазмові концентрації активних форм ГПП-1 і ГІП. Підвищуючи рівень інкретинів, ситагліптин збільшує глюкозозалежний викид інсуліну та сприяє зменшенню секреції глюкагону. У пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 з гіперглікемією ці зміни секреції інсуліну та глюкагону призводять до зниження рівня глікованого гемоглобіну HbA1С та зменшення плазмової концентрації глюкози, визначеної натщесерце та після навантажувальної проби.
У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу прийом однієї дози ситагліптину призводить до інгібування активності ферменту ДПП-4 протягом 24 год, що призводить до збільшення рівня циркулюючих інкретинів ГПП-1 і ГІП в 2-3 рази, наростання плазмової концентрації інсуліну та С-пептиду, зниження концентрації глюкагону в плазмі крові, зменшення глікемії натщесерце, а також зменшення глікемії після навантаження глюкозою або харчового навантаження.
Фармакокінетика
Фармакокінетика ситагліптину вивчена у здорових осіб та пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.
Після прийому всередину препарату в дозі 100 мг у здорових осіб відзначається швидка абсорбція ситагліптину з досягненням Cmax через 1-4 год. AUC збільшується пропорційно дозі і становить у здорових суб'єктів 8.52 мкмоль × год при прийомі всередину в дозі 100 мг, Cmax становила 950 нмоль. Абсолютна біодоступність ситагліптину становить приблизно 87%. Внутрішньо- та міжіндивідуальні коефіцієнти варіабельності AUC ситагліптину незначні. Одночасний прийом жирної їжі не впливає на фармакокінетику ситагліптину.
Плазмова AUC ситагліптину збільшувалася приблизно на 14% після наступного прийому препарату в дозі 100 мг по досягненню рівноважного стану після прийому першої дози. Після одноразового прийому препарату в дозі 100 мг середній Vd ситагліптину у здорових добровольців становив приблизно 198 л. Зв'язування ситагліптину з білками плазми становить 38%.
Метаболізується лише незначна частина препарату, що потрапив в організм. Після введення 14C-міченого ситагліптину всередину приблизно 16% радіоактивного препарату екскретувалося у вигляді його метаболітів. Були виявлені сліди 6 метаболітів ситагліптину, ймовірно не мають ДПП-4-інгібуючої активності. У дослідженнях in vitro було виявлено, що первинним ферментом, що бере участь в обмеженому метаболізмі ситагліптину, є CYP3A4 з участю CYP2C8.
Приблизно 79% ситагліптину виводиться в незміненому вигляді з сечею. Протягом 1 тижня після прийому препарату здоровими добровольцями 14C-мічений ситагліптин виводився: з сечею - 87% і калом -13%. T1/2 ситагліптину при прийомі всередину в дозі 100 мг становить приблизно 12.4 год. Нирковий кліренс становить приблизно 350 мл/хв.
Виведення ситагліптину здійснюється первинно шляхом екскреції нирками за механізмом активної канальцевої секреції. Ситагліптин є субстратом для транспортера органічних аніонів людини третього типу (hOAT-3), який і може бути залучений у процес виведення ситагліптину нирками. Ситагліптин також є субстратом р-глікопротеїну, який також може брати участь у процесі ниркової елімінації ситагліптину.
Після прийому всередину препарату в дозі 100 мг у здорових осіб відзначається швидка абсорбція ситагліптину з досягненням Cmax через 1-4 год. AUC збільшується пропорційно дозі і становить у здорових суб'єктів 8.52 мкмоль × год при прийомі всередину в дозі 100 мг, Cmax становила 950 нмоль. Абсолютна біодоступність ситагліптину становить приблизно 87%. Внутрішньо- та міжіндивідуальні коефіцієнти варіабельності AUC ситагліптину незначні. Одночасний прийом жирної їжі не впливає на фармакокінетику ситагліптину.
Плазмова AUC ситагліптину збільшувалася приблизно на 14% після наступного прийому препарату в дозі 100 мг по досягненню рівноважного стану після прийому першої дози. Після одноразового прийому препарату в дозі 100 мг середній Vd ситагліптину у здорових добровольців становив приблизно 198 л. Зв'язування ситагліптину з білками плазми становить 38%.
Метаболізується лише незначна частина препарату, що потрапив в організм. Після введення 14C-міченого ситагліптину всередину приблизно 16% радіоактивного препарату екскретувалося у вигляді його метаболітів. Були виявлені сліди 6 метаболітів ситагліптину, ймовірно не мають ДПП-4-інгібуючої активності. У дослідженнях in vitro було виявлено, що первинним ферментом, що бере участь в обмеженому метаболізмі ситагліптину, є CYP3A4 з участю CYP2C8.
Приблизно 79% ситагліптину виводиться в незміненому вигляді з сечею. Протягом 1 тижня після прийому препарату здоровими добровольцями 14C-мічений ситагліптин виводився: з сечею - 87% і калом -13%. T1/2 ситагліптину при прийомі всередину в дозі 100 мг становить приблизно 12.4 год. Нирковий кліренс становить приблизно 350 мл/хв.
Виведення ситагліптину здійснюється первинно шляхом екскреції нирками за механізмом активної канальцевої секреції. Ситагліптин є субстратом для транспортера органічних аніонів людини третього типу (hOAT-3), який і може бути залучений у процес виведення ситагліптину нирками. Ситагліптин також є субстратом р-глікопротеїну, який також може брати участь у процесі ниркової елімінації ситагліптину.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Приймається всередину, незалежно від прийому їжі.
Рекомендована доза ситагліптину становить 100 мг один раз на добу як монотерапія або в комбінації з похідними сульфонілсечовини, метформіном, тіазолідиндіонами (агоністами гамма-рецепторів, які активуються проліфератором пероксисом), інсуліном (з або без метформіну), або в комбінації метформіном і тіазолідиндіонами (агоністами гамма-рецепторів, які активуються проліфератором пероксисом) або метформіном і похідним сульфонілсечовини. Режим дозування похідних сульфонілсечовини, метформіну, тіазолідиндіонів (агоністів гамма-рецепторів, які активуються проліфератором пероксисом) повинен підбиратися виходячи з рекомендованих доз для цих лікарських препаратів. При спільному застосуванні ситагліптину з інсуліном або похідними сульфонілсечовини традиційно рекомендовану дозу інсуліну або похідного сульфонілсечовини доцільно знизити для зменшення ризику розвитку інсулін-індукованої або сульфон-індукованої гіпоглікемії.
При пропуску прийому чергової дози препарат повинен бути прийнятий якомога швидше після того, як пацієнт згадає про пропущений прийом, але неприпустимий прийом подвійної дози ситагліптину в один день.
Не потрібно корекції дози ситагліптину у пацієнтів похилого віку.
Не потрібно корекції дози ситагліптину у пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю. Ситагліптин не досліджувався у хворих з тяжкою печінковою недостатністю.
Пацієнтам з нирковою недостатністю рекомендується проводити оцінку функціонального стану нирок до початку терапії ситагліптином та періодично під час лікування, оскільки при нирковій недостатності є необхідність корекції дози ситагліптину. Для хворих з легкою нирковою недостатністю (при кліренсі креатиніну 50 і більше мл/хв, приблизно відповідний рівню плазмового креатиніну 1,7 і менше мг/дл у чоловіків і 1,5 і менше мг/дл у жінок) корекції дози ситагліптину не потрібно.
Для хворих з помірною нирковою недостатністю (при кліренсі креатиніну 30 і більше мл/хв, але менше 50 мл/хв, приблизно відповідний концентрації креатиніну сироватки крові більше 1,7 мг/дл, але не вище 3 мг/дл у чоловіків і більше 1,5 мг/дл, але не вище 2,5 мг/дл у жінок) доза ситагліптину становить 50 мг один раз на добу.
Для хворих з тяжкою нирковою недостатністю (при кліренсі креатиніну менше 30 мл/хв, приблизно відповідний концентрації креатиніну сироватки крові більше 3 мг/дл у чоловіків і більше 2,5 мг/дл у жінок) або з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності, які потребують перитонеального діалізу або гемодіалізу, доза становить 25 мг один раз на добу.
Ситагліптин може використовуватися незалежно від розкладу процедури діалізу.
Рекомендована доза ситагліптину становить 100 мг один раз на добу як монотерапія або в комбінації з похідними сульфонілсечовини, метформіном, тіазолідиндіонами (агоністами гамма-рецепторів, які активуються проліфератором пероксисом), інсуліном (з або без метформіну), або в комбінації метформіном і тіазолідиндіонами (агоністами гамма-рецепторів, які активуються проліфератором пероксисом) або метформіном і похідним сульфонілсечовини. Режим дозування похідних сульфонілсечовини, метформіну, тіазолідиндіонів (агоністів гамма-рецепторів, які активуються проліфератором пероксисом) повинен підбиратися виходячи з рекомендованих доз для цих лікарських препаратів. При спільному застосуванні ситагліптину з інсуліном або похідними сульфонілсечовини традиційно рекомендовану дозу інсуліну або похідного сульфонілсечовини доцільно знизити для зменшення ризику розвитку інсулін-індукованої або сульфон-індукованої гіпоглікемії.
При пропуску прийому чергової дози препарат повинен бути прийнятий якомога швидше після того, як пацієнт згадає про пропущений прийом, але неприпустимий прийом подвійної дози ситагліптину в один день.
Не потрібно корекції дози ситагліптину у пацієнтів похилого віку.
Не потрібно корекції дози ситагліптину у пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю. Ситагліптин не досліджувався у хворих з тяжкою печінковою недостатністю.
Пацієнтам з нирковою недостатністю рекомендується проводити оцінку функціонального стану нирок до початку терапії ситагліптином та періодично під час лікування, оскільки при нирковій недостатності є необхідність корекції дози ситагліптину. Для хворих з легкою нирковою недостатністю (при кліренсі креатиніну 50 і більше мл/хв, приблизно відповідний рівню плазмового креатиніну 1,7 і менше мг/дл у чоловіків і 1,5 і менше мг/дл у жінок) корекції дози ситагліптину не потрібно.
Для хворих з помірною нирковою недостатністю (при кліренсі креатиніну 30 і більше мл/хв, але менше 50 мл/хв, приблизно відповідний концентрації креатиніну сироватки крові більше 1,7 мг/дл, але не вище 3 мг/дл у чоловіків і більше 1,5 мг/дл, але не вище 2,5 мг/дл у жінок) доза ситагліптину становить 50 мг один раз на добу.
Для хворих з тяжкою нирковою недостатністю (при кліренсі креатиніну менше 30 мл/хв, приблизно відповідний концентрації креатиніну сироватки крові більше 3 мг/дл у чоловіків і більше 2,5 мг/дл у жінок) або з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності, які потребують перитонеального діалізу або гемодіалізу, доза становить 25 мг один раз на добу.
Ситагліптин може використовуватися незалежно від розкладу процедури діалізу.
Показання
- цукровий діабет другого типу для покращення глікемічного контролю як монотерапія, як доповнення до фізичних навантажень та дієти;
- цукровий діабет другого типу для покращення глікемічного контролю в складі комбінованої терапії з метформіном, похідними сульфонілсечовини, тіазолідиндіонами (агоністами гамма-рецепторів, які активуються проліфератором пероксисом), як стартова терапія (з метформіном) або коли фізичні навантаження та дієта в поєднанні з монотерапією одним з перелічених лікарських засобів не призводять до адекватного глікемічного контролю;
- цукровий діабет другого типу для покращення глікемічного контролю в складі комбінованої терапії з метформіном та похідними сульфонілсечовини або метформіном та тіазолідиндіонами (агоністами гамма-рецепторів, які активуються проліфератором пероксисом), коли фізичні навантаження та дієта в поєднанні з лікуванням двома з перелічених лікарських препаратів не призводять до адекватного глікемічного контролю;
- цукровий діабет другого типу як доповнення до інсуліну (без або з метформіном), коли фізичні навантаження, дієта та стабільна доза інсуліну не призводять до адекватного глікемічного контролю.
- цукровий діабет другого типу для покращення глікемічного контролю в складі комбінованої терапії з метформіном, похідними сульфонілсечовини, тіазолідиндіонами (агоністами гамма-рецепторів, які активуються проліфератором пероксисом), як стартова терапія (з метформіном) або коли фізичні навантаження та дієта в поєднанні з монотерапією одним з перелічених лікарських засобів не призводять до адекватного глікемічного контролю;
- цукровий діабет другого типу для покращення глікемічного контролю в складі комбінованої терапії з метформіном та похідними сульфонілсечовини або метформіном та тіазолідиндіонами (агоністами гамма-рецепторів, які активуються проліфератором пероксисом), коли фізичні навантаження та дієта в поєднанні з лікуванням двома з перелічених лікарських препаратів не призводять до адекватного глікемічного контролю;
- цукровий діабет другого типу як доповнення до інсуліну (без або з метформіном), коли фізичні навантаження, дієта та стабільна доза інсуліну не призводять до адекватного глікемічного контролю.
Протипоказання
Цукровий діабет I типу - інсулінозалежний, кома, кетоацидоз, індивідуальна непереносимість, вік до 18 років
З обережністю:
Супутні захворювання ендокринної системи, що впливають на вуглеводний обмін: аденогіпофізарна та адренокортикальна недостатність, дисфункція щитовидної залози.
З обережністю:
Супутні захворювання ендокринної системи, що впливають на вуглеводний обмін: аденогіпофізарна та адренокортикальна недостатність, дисфункція щитовидної залози.
Особливі вказівки
З обережністю застосовувати у пацієнтів з нирковою недостатністю. При нирковій недостатності середнього та тяжкого ступеня, а також пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності, які потребують гемодіалізу, потрібна корекція режиму дозування.
Пацієнти похилого віку частіше схильні до розвитку ниркової недостатності. Відповідно, як і в інших вікових групах, необхідна корекція дози у пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю.
Пацієнти похилого віку частіше схильні до розвитку ниркової недостатності. Відповідно, як і в інших вікових групах, необхідна корекція дози у пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю.
Побічні ефекти
З боку дихальної системи: інфекції верхніх дихальних шляхів (100 мг – 6.8%, 200 мг – 6.1%, плацебо – 6.7%), назофарингіт (100 мг – 4.5%, 200 мг – 4.4%, плацебо – 3.3%).
З боку ЦНС: головний біль (100 мг – 3.6%, 200 мг – 3.9%, плацебо – 3.6%).
З боку травної системи: діарея (100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%), болі в животі (100 мг – 2.3%, 200 мг – 1.3%, плацебо – 2.1%), нудота (100 мг – 1.4%, 200 мг – 2.9%, плацебо – 0.6%), блювання (100 мг – 0.8%, 200 мг – 0.7%, плацебо – 0.9%), діарея (100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%).
З боку кістково-м'язової системи: артралгія (100 мг – 2.1%, 200 мг – 3.3%, плацебо – 1.8%).
З боку ендокринної системи: гіпоглікемія (100 мг – 1.2%, 200 мг – 0.9%, плацебо – 0.9%).
З боку лабораторних показників: при дозах 100 мг/добу і 200 мг/добу - збільшення сечової кислоти приблизно на 0.2 мг/дл порівняно з плацебо (середній рівень 5-5.5 мг/дл) у пацієнтів, які отримували препарат у дозі 100 мг/добу і 200 мг/добу. Випадків розвитку подагри не зареєстровано.
З боку ЦНС: головний біль (100 мг – 3.6%, 200 мг – 3.9%, плацебо – 3.6%).
З боку травної системи: діарея (100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%), болі в животі (100 мг – 2.3%, 200 мг – 1.3%, плацебо – 2.1%), нудота (100 мг – 1.4%, 200 мг – 2.9%, плацебо – 0.6%), блювання (100 мг – 0.8%, 200 мг – 0.7%, плацебо – 0.9%), діарея (100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%).
З боку кістково-м'язової системи: артралгія (100 мг – 2.1%, 200 мг – 3.3%, плацебо – 1.8%).
З боку ендокринної системи: гіпоглікемія (100 мг – 1.2%, 200 мг – 0.9%, плацебо – 0.9%).
З боку лабораторних показників: при дозах 100 мг/добу і 200 мг/добу - збільшення сечової кислоти приблизно на 0.2 мг/дл порівняно з плацебо (середній рівень 5-5.5 мг/дл) у пацієнтів, які отримували препарат у дозі 100 мг/добу і 200 мг/добу. Випадків розвитку подагри не зареєстровано.
Передозування
Розвиток гіпоглікемії.
Лікування: цукор всередину, при втраті свідомості - внутрішньовенне введення 40% розчину декстрози.
Лікування: цукор всередину, при втраті свідомості - внутрішньовенне введення 40% розчину декстрози.
Лікарняна взаємодія
Було відзначено невелике збільшення AUC (11%), а також середньої Сmax (18%) дигоксину при спільному застосуванні з ситагліптином. Це збільшення не вважається клінічно значущим.
Було відзначено збільшення AUC і Сmax ситагліптину на 29% і 68% відповідно у пацієнтів при спільному застосуванні ситагліптину в разовій дозі 100 мг і циклоспорину (потужного інгібітора P-глікопротеїну) в разовій дозі 600 мг. Ці зміни фармакокінетичних параметрів ситагліптину не вважаються клінічно значущими.
Було відзначено збільшення AUC і Сmax ситагліптину на 29% і 68% відповідно у пацієнтів при спільному застосуванні ситагліптину в разовій дозі 100 мг і циклоспорину (потужного інгібітора P-глікопротеїну) в разовій дозі 600 мг. Ці зміни фармакокінетичних параметрів ситагліптину не вважаються клінічно значущими.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою (100 мг).
