Веллбутрин

Антидепресивне.

Бупропіон є селективним інгібітором зворотного захоплення катехоламінів (норадреналіну і дофаміну) при незначному впливі на захоплення індоламінів (серотоніну), не інгібує моноаміноксидазу.
Незважаючи на те, що механізм дії бупропіону, як і інших антидепресантів, наразі не відомий, передбачається, що його антидепресивний ефект здійснюється шляхом впливу на норадренергічну і/або дофамінергічну медіаторну систему.

Клінічна ефективність
Ефективність і переносимість бупропіону в таблетках пролонгованої дії досліджувалася в 7 подвійних сліпих дослідженнях; з цих 7 досліджень, 3 проводилися в Європі в цікавому діапазоні дози (до 300 мг/добу). Наступні 4 дослідження проводилися в США з гнучким діапазоном доз до 450 мг/добу. Доказ довгострокової підтримки ефекту забезпечено 1-річним дослідженням профілактики загострень з бупропіоном; 816 пацієнтів отримували бупропіон у фазі одностороннього сліпого прийому цього дослідження, з яких 423 були рандомізовані в подальшу подвійну сліпу фазу (бупропіон - 210, плацебо - 213).
Бупропіон був ефективний у хворих з тяжкістю депресії від легкої до помірної, так само як і для пацієнтів з важкою депресією. В об'єднаних порівняльних європейських дослідженнях аналогічні ступені переваги препарату над плацебо були відзначені як у пацієнтів з депресією легкої і середньої тяжкості (-1.8, р = 0,032), так і у пацієнтів з важкою депресією (-2.3, р=0,041).

Всмоктування
Після прийому всередину бупропіону в таблетках пролонгованої дії у здорових добровольців час досягнення максимальної концентрації в плазмі становило приблизно 5 годин.
Прийом їжі не має значного впливу на всмоктування бупропіону при прийомі таблеток пролонгованої дії.
Кінетика бупропіону і його метаболітів має лінійний характер при хронічній терапії в дозах від 150 до 300 мг/добу.

Розподіл
Бупропіон добре проникає в тканини, його уявний об'єм розподілу приблизно дорівнює 2000 л.
Бупропіон і гідроксибупропіон помірно зв'язуються з білками плазми крові (84% і 77% відповідно). Ступінь зв'язування з білками метаболіту трео-гідробупропіону становить приблизно 50% від показників бупропіону.

Метаболізм
Бупропіон піддається інтенсивному метаболізму. У плазмі визначаються три активних метаболіти: гідроксибупропіон і ізомери аміноспиртів - трео-гідробупропіон і еритро-гідробупропіон. Цей факт може мати клінічне значення, оскільки концентрації метаболітів у плазмі високі або навіть перевищують концентрацію бупропіону в плазмі. Еритро-гідробупропіон кількісно не визначається в плазмі після одноразового прийому препарату. Активні метаболіти в подальшому метаболізуються до неактивних і виводяться нирками.
У дослідженнях in vitro було показано, що бупропіон метаболізується до головного свого метаболіту гідроксибупропіону, в основному, за допомогою ізоферменту CYP2B6, тоді як ізоферментна система цитохрому Р450 не бере участі в утворенні трео-гідробупропіону.
In vitro бупропіон і гідроксибупропіон є порівняно слабкими конкурентними інгібіторами системи ізоферменту CYP2D6 (Ki - константа інгібування становить 21 і 13,3 мкмоль відповідно). У добровольців, для яких був характерний високий рівень метаболізму за участю ізоферменту CYP2D6, одночасне призначення бупропіону і дезипраміну призводило до дво- і п'ятикратного збільшення максимальної концентрації (Сmах) і площі під фармакокінетичною кривою "концентрація-час" (AUC) дезипраміну. Цей ефект зберігався не менше ніж протягом 7 днів після прийому останньої дози бупропіону.
Оскільки бупропіон не метаболізується ізоферментом CYP2D6, не слід очікувати, що дезипрамін буде впливати на фармакокінетику бупропіону. Рекомендується дотримуватися обережності при призначенні бупропіону одночасно з препаратами-субстратами для ферментної системи ізоферменту CYP2D6.
У дослідженнях за участю добровольців або пацієнтів, які отримували рекомендовані дози бупропіону протягом 10-45 днів, не було виявлено індукції ферментних систем під впливом бупропіону або гідроксибупропіону.
Максимальна концентрація гідроксибупропіону в плазмі приблизно в 10 разів вища за максимальну концентрацію вихідної речовини в рівноважному стані.
Час досягнення максимальної концентрації для еритро-гідробупропіону і трео-гідробупропіону приблизно таке ж, як для гідроксибупропіону.
У дослідженні у здорових добровольців одночасний прийом ритонавіру в дозі 100 мг 2 рази на добу призводив до зниження площі під фармакокінетичною кривою "концентрація-час" (AUC) і максимальної концентрації (Сmах) бупропіону на 22% і 21% відповідно. AUC і Сmах метаболітів бупропіону знижувалися від 0 до 44%. В іншому дослідженні, проведеному у здорових добровольців, ритонавір у дозі 600 мг 2 рази на добу знижував AUC і Сmах бупропіону на 66% і 62% відповідно. AUC і Сmах метаболітів бупропіону знижувалися на 42% і 78% відповідно.
У дослідженні у здорових добровольців при поєднаному прийомі комбінованого препарату лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг двічі на добу відзначалося зниження AUC і Сmах бупропіону на 57%. AUC і Сmах гідроксибупропіону знижувалися на 50% і 31% відповідно.
Максимальна концентрація гідроксибупропіону в плазмі досягається через 7 годин після прийому бупропіону в таблетках пролонгованої дії.

Виведення
Після прийому всередину 200 мг міченого ізотопом вуглецю Сі бупропіону, 87% і 10% радіоактивної дози було виявлено в сечі і фекаліях, відповідно. Фракція дози бупропіону, що виводиться в незміненому вигляді, становила лише 0,5%, що пов'язано з активним метаболізмом бупропіону. Менше ніж 10% міченої ізотопом дози було виявлено в сечі у вигляді активного метаболіту.
Кліренс бупропіону при прийомі всередину становить приблизно 200 л/год, період напіввиведення - 20 год.
Період напіввиведення гідроксибупропіону становить приблизно 20 год, AUC в рівноважному стані приблизно в 17 разів більше, ніж у бупропіону. Період напіввиведення трео-гідробупропіону і еритро-гідробупропіону більше (37 і 33 год, відповідно), AUC в 8 і 1,6 рази вище, ніж у бупропіону. Час досягнення рівноважного стану бупропіону і його метаболітів - протягом 8 днів.

Особливі групи пацієнтів:
Пацієнти похилого віку
Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів похилого віку показали різні результати. Дослідження з одноразовим прийомом дози показало, що фармакокінетика бупропіону і його метаболітів у пацієнтів похилого віку не відрізняється від такої у молодих дорослих пацієнтів. В іншому фармакокінетичному дослідженні разових доз і багаторазового застосування було показано, що бупропіон і його метаболіти кумулюються більше у пацієнтів похилого віку. Клінічний досвід не виявив відмінностей у переносимості препарату пацієнтами похилого віку і молодими пацієнтами, але не можна виключати підвищену чутливість до препарату у пацієнтів похилого віку. Пацієнти з порушеннями функції нирок
Виведення бупропіону і його основних метаболітів може знижуватися у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Експозиція бупропіону і/або його метаболітів збільшується у пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності або порушеннями функції нирок середньої і важкої ступені.

Пацієнти з порушеннями функції печінки
Фармакокінетика бупропіону і його активних метаболітів не мала статистично значущих відмінностей у пацієнтів з цирозом печінки легкої і помірної ступені порівняно зі здоровими добровольцями, незважаючи на високу індивідуальну варіабельність. У пацієнтів з цирозом печінки важкої ступені Сmах і AUC бупропіону значною мірою знижені (приблизно на 70% і в 3 рази, відповідно) і мають більшу варіабельність порівняно з аналогічними значеннями у здорових добровольців, період напіввиведення також збільшується (приблизно на 40%). Для метаболітів середнє значення Сmах знижується (приблизно на 30 - 70%), середнє значення AUC збільшується (приблизно на 30-50%), середнє Тmах збільшується (приблизно 20 год), середнє значення періоду напіввиведення також збільшується (приблизно в 2-4 рази) порівняно зі значеннями таких у здорових добровольців.

Клінічна ефективність
Ефективність і переносимість бупропіону в таблетках пролонгованої дії досліджувалася в 7 подвійних сліпих дослідженнях; з цих 7 досліджень, 3 проводилися в Європі в цікавому діапазоні дози (до 300 мг/добу). Наступні 4 дослідження проводилися в США з гнучким діапазоном доз до 450 мг/добу. Доказ довгострокової підтримки ефекту забезпечено 1-річним дослідженням профілактики загострень з бупропіоном; 816 пацієнтів отримували бупропіон у фазі одностороннього сліпого прийому цього дослідження, з яких 423 були рандомізовані в подальшу подвійну сліпу фазу (бупропіон - 210, плацебо - 213).
Бупропіон був ефективний у хворих з тяжкістю депресії від легкої до помірної, так само як і для пацієнтів з важкою депресією. В об'єднаних порівняльних європейських дослідженнях аналогічні ступені переваги препарату над плацебо були відзначені як у пацієнтів з депресією легкої і середньої тяжкості (-1,8, р = 0,032), так і у пацієнтів з важкою депресією (-2,3, р=0,041).

Для дорослих:

Для дітей:

Лікування депресій. При досягненні адекватної відповіді продовження терапії бупропіоном для профілактики загострень і рецидивів депресивних епізодів.

• гіперчутливість до бупропіону або будь-якого іншого компонента препарату;
• судомні розлади;
• різка відміна прийому алкоголю або седативних засобів (включаючи бензодіазепіни);
• супутнє застосування інших бупропіонсодержащих препаратів (виникнення судом є дозозалежним ефектом);
• булімія або нервова анорексія в анамнезі (можливе виникнення судом);
• супутнє застосування з інгібіторами МАО. Не слід починати терапію бупропіоном як мінімум після закінчення 2 тижнів після відміни необоротних інгібіторів МАО.
• вік до 18 років.

З обережністю слід застосовувати у пацієнтів з порушенням функції печінки, порушенням функції нирок, серцево-судинними захворюваннями і зниженим порогом судомної готовності.

Судомні розлади
Не слід перевищувати рекомендовану дозу бупропіону, оскільки ризик виникнення судом внаслідок прийому бупропіону носить дозозалежний характер. В цілому, частота виникнення судом при прийомі таблеток бупропіону пролонгованої дії в дозі 450 мг/добу в клінічних дослідженнях становила приблизно 0,1%.

Виникнення судом, що виникають при застосуванні бупропіону, пов'язане з наявністю факторів ризику. Отже, бупропіон повинен призначатися з надзвичайною обережністю пацієнтам, у яких є одне або більше станів, що призводять до зниження порога судомної готовності, включаючи:

• черепно-мозкові травми в анамнезі;
• пухлини ЦНС;
• судомні розлади в анамнезі;
• супутня терапія іншими препаратами, що знижують поріг судомної готовності.

Крім того, обережність необхідно дотримуватися в клінічних ситуаціях, пов'язаних з підвищенням ризику судом, включаючи зловживання алкоголем або седативними засобами, застосування гіпоглікемічних препаратів або інсуліну і використання стимуляторів або препаратів для зниження апетиту (сибутрамін).
При виникненні судом під час лікування бупропіон повинен бути відмінений, відновлення терапії бупропіоном не рекомендується.

Реакції гіперчутливості
При розвитку реакцій гіперчутливості бупропіон слід відмінити негайно. Лікар повинен знати, що симптоми можуть зберігатися після відміни бупропіону і може знадобитися відповідне медичне втручання.

Порушення функції печінки
Бупропіон значною мірою піддається активному метаболізму в печінці з утворенням активних метаболітів, які в подальшому піддаються метаболізму. Бупропіон слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушенням функції печінки, необхідно вирішити питання про збільшення інтервалів між прийомом у пацієнтів з порушенням функції печінки легкої і помірної ступені.
Бупропіон повинен застосовуватися з надзвичайною обережністю у пацієнтів з важким цирозом печінки. У таких пацієнтів вимагається зменшення частоти прийомів, оскільки максимальні концентрації бупропіону значною мірою підвищуються, і випадки кумуляції у таких пацієнтів відзначаються частіше, ніж зазвичай. Всі пацієнти з порушеннями функції печінки повинні перебувати під ретельним спостереженням на предмет розвитку небажаних реакцій (наприклад, безсоння, сухість у роті, судоми), що може бути ознакою наявності високих концентрацій бупропіону або його метаболітів.

Пацієнти з порушенням функції нирок і пацієнти похилого віку
Бупропіон піддається інтенсивному метаболізму в печінці з утворенням активних метаболітів, які в подальшому виводяться нирками. Отже, лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок повинно бути розпочато з нижчих доз, оскільки бупропіон і його метаболіти можуть кумулюватися у таких пацієнтів частіше, ніж зазвичай. Такі пацієнти повинні перебувати під ретельним спостереженням на предмет розвитку небажаних реакцій (наприклад, безсоння, сухість у роті, судоми), що може бути ознаками високих концентрацій бупропіону або його метаболітів.
Клінічні дослідження не виявили відмінностей у переносимості бупропіону у пацієнтів похилого віку і молодших. Однак, не можна виключити можливість підвищеної чутливості у деяких пацієнтів похилого віку, тому може знадобитися зменшення дози або частоти прийому препарату.

Застосування у дітей і підлітків віком до 18 років
Лікування антидепресантами пов'язане з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних думок і поведінки у дітей і підлітків з великим депресивним розладом і іншими психічними порушеннями.

Клінічне погіршення і суїцидальний ризик, пов'язаний з психічними розладами у дорослих
У пацієнтів з депресією загострення симптомів захворювання і/або поява суїцидальних думок і суїцидальної поведінки можуть спостерігатися незалежно від того, чи отримують вони антидепресанти. Оскільки поліпшення може не наступати протягом кількох перших тижнів лікування і довше, пацієнти повинні перебувати під ретельним спостереженням на предмет клінічного погіршення (включаючи розвиток нових симптомів) і суїцидальної поведінки/думок, особливо на початку курсу лікування і під час зміни дози (збільшення або зниження). Цей ризик зберігається до тих пір, поки не буде досягнута виражена ремісія. Клінічний досвід застосування всіх антидепресантів показує, що суїцидальний ризик може збільшуватися на ранніх стадіях одужання.
Найбільшому суїцидальному ризику піддаються пацієнти, які мають в анамнезі суїцидальну поведінку або суїцидальні думки, пацієнти молодого віку, а також пацієнти з суїцидальними думками до початку лікування. Такі пацієнти повинні перебувати під ретельним спостереженням під час лікування. Крім того, мета-аналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень застосування антидепресантів у дорослих пацієнтів з великою депресією або іншими психічними розладами продемонстрував підвищення ризику суїцидальних думок і поведінки, асоційованих з прийомом антидепресантів порівняно з плацебо, у пацієнтів молодше 25 років.
Пацієнтів і тих, хто здійснює догляд за ними, слід попередити про необхідність уважного спостереження за станом пацієнтів (включаючи появу нових симптомів), і у разі погіршення їх стану і/або появи суїцидальних думок/поведінки або аутоагресії, і у разі їх виникнення негайно звертатися за медичною допомогою.
Ці симптоми можуть бути пов'язані як з основним захворюванням, так і з проведеною лікарською терапією.
У разі клінічного погіршення (в т.ч. при появі нових симптомів) і/або появи суїцидальних думок/поведінки, особливо, якщо симптоми є важкими, характеризуються раптовим початком і не проявлялися до початку лікування, необхідно прийняти рішення про зміну режиму терапії, включаючи можливу відміну препарату.

Психічні розлади, включаючи манію і біполярний розлад
Спостерігалися психотичні розлади і манія, в основному, у пацієнтів з психічними захворюваннями в анамнезі. Крім того, великий депресивний епізод може бути початковим проявом біполярного розладу. Прийнято вважати (хоча це не доведено контрольованими клінічними дослідженнями), що лікування такого епізоду тільки антидепресантами може збільшити ймовірність прискореного розвитку змішаного/маніакального епізоду у пацієнтів з ризиком виникнення біполярного розладу.
Обмежені клінічні дані про застосування бупропіону в комбінації з нормотиміками у пацієнтів з біполярним розладом в анамнезі демонструють низьку частоту переходу в маніакальну фазу.
Перед початком лікування необхідно провести ретельний скринінг для оцінки ризику біполярного розладу (включаючи дані про суїциди, біполярний розлад і депресію в сімейному анамнезі).

Серцево-судинні захворювання
Існують обмежені клінічні дані по застосуванню бупропіону для лікування депресій у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями. Необхідно дотримуватися обережності при застосуванні бупропіону у таких пацієнтів. Однак, бупропіон, в основному, добре переносився в дослідженнях при відмові від куріння у пацієнтів з ішемічною хворобою серця.
У дослідженнях у пацієнтів, які не страждають депресією (включаючи як курців, так і некурців) з нелікованою артеріальною гіпертензією 1 ступеня, бупропіон не чинив статистично значущого впливу на АТ. Однак, в ході рутинного спостереження зареєстровані випадки підвищення АТ (іноді важких). Супутнє застосування бупропіону і трансдермальної нікотинової системи може викликати підвищення АТ.
Перед призначенням комбінації бупропіону і трансдермальної нікотинової системи з метою лікування нікотинової залежності необхідно враховувати інформацію по застосуванню відповідної трансдермальної системи, моніторинг АТ повинен бути забезпечений.
Повідомлялося про рідкісні випадки неврологічних і психічних порушень, а також зниження толерантності до алкоголю у пацієнтів, які отримують терапію бупропіоном. Під час лікування бупропіоном необхідно мінімізувати або уникати вживання алкоголю.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
Як і інші препарати, що впливають на ЦНС, бупропіон може негативно впливати на здатність виконувати завдання, що вимагають ясності свідомості, а також рухову активність і когнітивні навички. Пацієнтам слід дотримуватися обережності при керуванні автомобілем і/або іншими механізмами.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, такі як кропив'янка, більш важкі реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк, задишку/бронхоспазм і анафілактичний шок, артралгію, міалгію і лихоманку, що супроводжується висипом і іншими симптомами реакції гіперчутливості уповільненого типу. Ці симптоми можуть нагадувати сироваткову хворобу.

З боку обміну речовин: анорексія, зниження маси тіла, зміна концентрації глюкози крові.

З боку психіки і поведінки: безсоння, ажитація, занепокоєння, депресія, сплутаність свідомості, агресивність, ворожість, дратівливість, занепокоєння, галюцинації, незвичайні сновидіння, деперсоналізація, ілюзії, марення.

З боку нервової системи: головний біль, тремор, запаморочення, порушення смакових відчуттів, порушення здатності до концентрації уваги, судомні розлади, дистопія, атаксія, паркінсонізм, порушення координації рухів, погіршення пам'яті, парестезії, непритомність.

З боку серцево-судинної системи: підвищення артеріального тиску, тахікардія, серцебиття, розширення судин, ортостатична гіпотензія.

З боку шлунково-кишкового тракту: сухість у роті, шлунково-кишкові розлади, включаючи нудоту і блювоту, болі в животі, запор, підвищення активності печінкових ферментів, жовтяниця, гепатит.

Інші: зорові порушення, дзвін у вухах, висип, шкірний свербіж, пітливість, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона. Лихоманка, біль у грудях, астенія, часте або затримка сечовипускання.

Симптоми
При передозуванні бупропіону крім симптомів, описаних у розділі “Побічна дія”, спостерігаються сонливість, втрата свідомості і зміни на ЕКГ, такі як порушення провідності (включаючи подовження комплексу QRS) або аритмії. Повідомлялося про випадок одномоментного прийому всередину бупропіону в дозах, в 10 разів перевищували максимальну терапевтичну дозу.

Лікування
Специфічний антидот бупропіону не відомий.
У разі передозування рекомендується госпіталізація. Необхідний моніторинг ЕКГ і показників життєво-важливих функцій. Потрібно забезпечити прохідність дихальних шляхів, оксигенацію і легеневу вентиляцію. Відразу після прийому бупропіону всередину показано застосування активованого вугілля. Подальша тактика лікування повинна базуватися на клінічній картині і рекомендаціях токсикологічного центру.

Бупропіон піддається метаболізму з утворенням свого основного активного метаболіту гідроксибупропіону, в основному, за участю ізоферменту Р450 IIB6 (CYP2B6). Тому слід дотримуватися обережності при одночасному призначенні бупропіону з препаратами, що впливають на активність ізоферменту CYP2B6 (наприклад, орфенадрин, циклофосфамід, іфосфамід, тиклопідин, клопідогрель).

У дослідженні in vitro ферментної системи Р450 було показано, що бупропіон і гідроксибупропіон є інгібіторами метаболізму ізоферменту CYP2D6.

Одночасне застосування бупропіону з препаратами, переважно піддаються метаболізму за допомогою ізоферменту CYP2D6 (такими як бета-адреноблокатори (наприклад, метопролол), антиаритмічні засоби, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти, антипсихотичні засоби), повинно бути розпочато при досягненні нижнього діапазону дози супутнього препарату. Якщо терапія бупропіоном приєднується до вже прийнятого режиму терапії препаратом, що піддається метаболізму за допомогою ізоферменту CYP2D6, необхідно розглянути питання про зниження дози супутнього препарату, що особливо важливо для препаратів, що мають вузький терапевтичний індекс.

Незважаючи на те, що циталопрам не піддається переважному метаболізму за допомогою ізоферменту СYP2D6, в одному дослідженні було встановлено, що при застосуванні бупропіону підвищувалися його Cmax і AUC на 30% і 40%, відповідно.

Оскільки бупропіон піддається активному метаболізму, одночасне призначення препаратів, індукторів (наприклад, карбамазепіну, фенобарбіталу, фенітоїну, ритонавіру, ефавірензу) або інгібіторів ізоферментів системи цитохрому Р450 може впливати на терапевтичний ефект бупропіону.

У дослідженнях за участю здорових добровольців прийом ритонавіру (в дозах 100 мг 2 рази на добу або 600 мг 2 рази на добу) або комбінації ритонавіру (100 мг) і лопінавіру (400 мг) 2 рази на добу знижував експозицію бупропіону і його метаболітів в залежності від дози приблизно на 20-80%. Ефавіренз (в дозі 600 мг 1 раз на добу) протягом двох тижнів знижував експозицію бупропіону приблизно на 55%. Це вплив, ймовірно, опосередковано індукцією метаболізму бупропіону. Внаслідок цього, у пацієнтів, які отримують ці препарати, може знадобитися більш висока доза бупропіону, однак, при цьому доза не повинна перевищувати максимальну.

Обмежені клінічні дані виявили збільшення частоти виникнення психоневрологічних небажаних реакцій у пацієнтів, які отримують бупропіон одночасно з леводопою або амантадином. Необхідно дотримуватися обережності при супутньому призначенні бупропіону пацієнтам, які отримують леводопу або амантадин.

Прийом повторних доз бупропіону не чинив статистично значущого впливу на фармакокінетику ламотриджину, що приймається одноразово: у 12 пацієнтів і тільки незначно підвищувалася AUC глюкороніда ламотриджину.

Одночасне застосування бупропіону і трансдермальної нікотинової системи може викликати підвищення АТ.

Препарати, які вимагають метаболічної активації за допомогою ізоферменту CYP2D6 (наприклад, тамоксифен), можуть бути менш ефективними при прийомі всередину з інгібіторами CYF2D6, такими як бупропіон.

Таблетки пролонгованої дії, вкриті оболонкою 150мг, 300 мг.

По 7, 30 або 90 таблеток по 150 мг або по 7 або 30 таблеток по 300 мг в білі непрозорі флакони з поліетилену високої щільності, що містять окремий контейнер з вологопоглиначем на основі активованого вугілля і силікагелю, закриті поліпропіленовою кришкою з захистом від дітей. Отвір горловини флакона герметично закритий мембраною з Al/поліестер/поліетилену. По 1 флакону разом з інструкцією поміщають в картонну пачку.