Везомні

Холінолітичний, альфа-адреноблокуючий.

Механізм дії.
Комбінований ЛЗ, що містить дві активні речовини — соліфенацин і тамсулозин. Ці активні речовини мають незалежні та взаємодоповнюючі механізми дії при лікуванні симптомів нижніх сечових шляхів, пов'язаних з ДГПЗ, за наявності симптомів наповнення.

Соліфенацин — селективний конкурентний інгібітор мускаринових рецепторів сечового міхура, переважно м3-підтипу, має низьку спорідненість або відсутність спорідненості до інших рецепторів, ферментів та іонних каналів.

Тамсулозин — альфа1-адреноблокатор. Він є селективним конкурентним блокатором постсинаптичних альфа1-адренорецепторів, особливо альфа1A- та альфа1D-підтипів, що відповідають за розслаблення гладкої мускулатури нижніх сечових шляхів.

Фармакодинамічний вплив. Соліфенацин полегшує симптоми наповнення сечового міхура (ірритативні симптоми), пов'язані з дією ацетилхоліну, який активує м3-холінорецептори в сечовому міхурі. Ацетилхолін активізує скорочувальну функцію стінки сечового міхура, що проявляється у вигляді ургентних позивів до сечовипускання або нетримання сечі.

Тамсулозин полегшує симптоми спорожнення (обструктивні симптоми) шляхом розслаблення гладкої мускулатури передміхурової залози, шийки сечового міхура та простатичної частини уретри. Також зменшує симптоми наповнення.

Клінічна ефективність та безпека. Ефективність комбінації соліфенацин + тамсулозин була продемонстрована в результаті клінічного дослідження III фази у пацієнтів з симптомами нижніх сечових шляхів на фоні ДГПЗ. При прийомі цієї комбінації було відзначено статистично значуще зменшення симптомів за шкалою оцінки ургентних позивів та частоти сечовипускання, а також загальної частоти сечовипускання, середнього об'єму сечі, виділеного за одне сечовипускання, та бала за підшкалою наповнення IPSS (International prostate symptom score) порівняно з тамсулозином у формі контрольованого вивільнення. Ці покращення супроводжуються значним збільшенням показника якості життя за шкалою IPSS та показника якості життя за опитувальником оцінки вираженості симптомів гіперактивності сечового міхура. Крім того, комбінація соліфенацин + тамсулозин не поступалася тамсулозину у формі контрольованого вивільнення у зменшенні симптомів при оцінці загального бала за шкалою IPSS (р<0,001).

Соліфенацин

Після багаторазового прийому Tmax для соліфенацину варіювало між 4.27 год і 4.76 год у різних дослідженнях, для тамсулозину - між 3.47 год і 5.65 год відповідно. Cmax у плазмі для соліфенацину варіювала між 26.5 нг/мл і 32.0 нг/мл, для тамсулозину - між 6.56 нг/мл і 13.3 нг/мл. Значення AUC для соліфенацину варіювало від 528 нг×год/мл до 601 нг×год/мл, для тамсулозину - між 97.1 нг×год/мл і 222 нг×год/мл. Абсолютна біодоступність для соліфенацину становить близько 90%, тоді як тамсулозин абсорбується на 70-79%.

Після одноразового прийому T1/2 для соліфенацину варіює від 49.5 год до 53 год, для тамсулозину - від 12.8 год до 14 год.

Cmax досягається через 3-8 год. Tmax не залежить від дози. Cmax і AUC збільшуються пропорційно підвищенню дози від 5 до 40 мг. Абсолютна біодоступність - 90%. Vd соліфенацину після в/в введення становить приблизно 600 л. Соліфенацин значною мірою (близько 98%) зв'язується з білками плазми, переважно з α1-кислим глікопротеїном.

Соліфенацин активно метаболізується в печінці, переважно ізоферментом CYP3A4. Однак існують альтернативні метаболічні шляхи, через які може здійснюватися метаболізм соліфенацину. Системний кліренс соліфенацину становить близько 9.5 л/год, а кінцевий T1/2 дорівнює 45-68 год. Після прийому препарату всередину в плазмі, крім соліфенацину, були ідентифіковані наступні метаболіти: один фармакологічно активний (4R-гідроксисоліфенацин) і три неактивних N-глюкуронід, N-оксид і 4R-гідрокси-N-оксид соліфенацину).

Після одноразового введення 10 мг 14С-меченого соліфенацину через 26 днів близько 70% радіоактивності було виявлено в сечі і 23% в калі. У сечі приблизно 11% радіоактивності виявлено у вигляді незміненого активного речовини, близько 18% у вигляді N-оксидного метаболіту, 9% у вигляді 4R-гідрокси-N-оксидного метаболіту і 8% у вигляді 4R-гідрокси метаболіту (активний метаболіт).

Тамсулозин

Тамсулозин характеризується лінійною фармакокінетикою. У рівноважному стані Cmax тамсулозину в плазмі досягається через 4-6 год. Зв'язування з білками плазми - близько 99%, Vd невеликий (близько 0.2 л/кг).

Тамсулозин повільно метаболізується в печінці з утворенням менш активних метаболітів. Більша частина тамсулозину представлена в плазмі крові в незміненому вигляді. Тамсулозин в основному метаболізується в печінці, переважно за участю ізоферментів CYP3A4 і CYP2D6.

Після одноразового прийому 0.2 мг 14С-меченого тамсулозину через 1 тиждень близько 76% радіоактивності було виявлено в сечі і 21% в калі. У сечі близько 9% радіоактивності було виявлено у вигляді незміненого активного речовини; близько 16% у вигляді сульфату о-деетильованого тамсулозину, і 8% у вигляді о-етоксифеноксиуксусної кислоти.

У дослідженнях клінічної фармакології та біодоступності вік пацієнтів варіював від 19 до 79 років. Після застосування найвищі показники концентрації були виявлені у літніх пацієнтів, хоча спостерігалося майже повне співпадіння з окремими показниками у молодших пацієнтів. Можна застосовувати у літніх пацієнтів.

AUC і Сmax соліфенацину у пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю незначно відрізняються від відповідних показників у здорових добровольців. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК ≤30 мл/хв) експозиція соліфенацину значно вища - збільшення Сmax становить близько 30%, AUC - більше 100% і T1/2 - більше 60%. Відзначено статистично значущий взаємозв'язок між КК і кліренсом соліфенацину.

Для дорослих:

Лікування симптомів наповнення (ірритативні симптоми), від помірних до сильно виражених (ургентні позиви до сечовипускання, часте сечовипускання), і симптомів спорожнення (обструктивні симптоми), пов'язаних з доброякісною гіперплазією передміхурової залози.

Підвищена чутливість до активних речовин; проведення гемодіалізу; тяжка печінкова недостатність; тяжка ниркова недостатність або помірна печінкова недостатність при одночасному лікуванні сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4, наприклад, кетоконазолом; тяжкі шлунково-кишкові захворювання (включаючи токсичний мегаколон); міастенія; закритокутова глаукома; ортостатична гіпотензія; дитячий вік до 18 років.

З обережністю

Тяжка ниркова недостатність; ризик затримки сечовипускання; шлунково-кишкові обструктивні захворювання; ризик зниженої моторики ШКТ; грижа стравохідного отвору діафрагми, гастроезофагеальний рефлюкс та пацієнти, які одночасно приймають лікарські препарати, що можуть викликати або посилити езофагіт (наприклад, бісфосфонати); автономна невропатія; наявність таких факторів ризику, як синдром подовження інтервалу QT і гіпокаліємія (спостерігалося подовження інтервалу QT і тахікардія типу "пірует").

Як і при застосуванні інших альфа1-адреноблокаторів, при лікуванні тамсулозином в окремих випадках може спостерігатися зниження АТ, яке в рідкісних випадках може призвести до непритомного стану. При перших ознаках ортостатичної гіпотензії (запаморочення, слабкість) пацієнту необхідно сісти або лягти і залишатися в цьому положенні до тих пір, поки симптоми не зникнуть.

У деяких пацієнтів, які приймають або раніше приймали тамсулозину гідрохлорид, під час оперативного втручання з приводу катаракти та глаукоми відзначалося розвиток синдрому інтраопераційної нестабільності райдужної оболонки ока (синдром вузького зіниці), який може призвести до ускладнень під час операції або в післяопераційний період. Не рекомендується починати терапію у пацієнтів, яким запланована операція з приводу катаракти або глаукоми.

Слід застосовувати з обережністю в комбінації з сильними та помірними інгібіторами CYP3A4, наприклад, верапамілом, кетоконазолом, ритонавіром, нелфінавіром, ітраконазолом. Не слід застосовувати у пацієнтів з порушенням метаболізму ізоферменту CYP2D6 в комбінації з сильними інгібіторами CYP3A4 або сильними інгібіторами CYP2D6, наприклад, пароксетином.

Можна застосовувати у пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю, але з обережністю слід призначати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Можна застосовувати у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (≤7 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Пацієнтам з помірною печінковою недостатністю (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) препарат слід приймати з обережністю. Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (вище 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) застосування протипоказане.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Пацієнт повинен бути поінформований про можливе виникнення запаморочення, нечіткості зору, втоми та рідше сонливості, що може негативно позначитися на здатності керувати автомобілем та працювати з механізмами.

З боку обміну речовин: зниження апетиту, гіперкаліємія.

З боку нервової системи: запаморочення, сонливість, дисгевзія, головний біль, непритомність, галюцинації, психоз, марення.

З боку органу зору: нечіткість зору, інтраопераційна нестабільність райдужної оболонки, сухість очей, глаукома.

З боку шкірних покривів: свербіж, сухість шкіри, висип, синдром Стівенса-Джонсона, набряк Квінке, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит.

З боку серцево-судинної системи: відчуття серцебиття, тахікардія типу "пірует", подовження інтервалу QT, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, ортостатична гіпотензія.

З боку дихальної системи: риніт, задишка, сухість у носі, дисфонія.

З боку травної системи: сухість у роті, диспепсія, запор, нудота, біль у животі, ГЕРБ, діарея, сухість у горлі, блювання, товстокишкова непрохідність, копростаз, кишкова непрохідність, дискомфорт в області живота, порушення функції печінки, підвищення активності "печінкових" ферментів.

З боку кістково-м'язової системи: м'язова слабкість.

З боку статевої системи: порушення еякуляції, пріапізм.

З боку сечовидільної системи: інфекції сечовивідних шляхів, цистит, затримка сечовипускання, утруднення сечовипускання, ниркова недостатність.

Інші: анафілактична реакція

Симптоми. Передозування комбінацією соліфенацину і тамсулозину може супроводжуватися тяжкими м-холіноблокуючими порушеннями поряд з гострою гіпотензією. Найвища доза, яку прийняли випадково в ході клінічного дослідження, відповідала 126 мг соліфенацину і 5,6 мг тамсулозину. Ця доза добре переносилася, було відзначено єдине небажане явище — сухість у роті слабкого ступеня вираженості протягом 16 днів.

Лікування. У випадках передозування необхідно призначити активоване вугілля, промити шлунок, але не слід викликати блювання. Як і у випадках передозування інших м-холіноблокаторів, симптоми слід лікувати наступним чином:

- при тяжких м-холіноблокуючих ефектах центрального походження (галюцинації, виражена збудженість) — фізостигмін або активоване вугілля;

- при судомах або вираженій збудженості — бензодіазепіни;

- при дихальній недостатності — штучне дихання;

- при тахікардії — симптоматичне лікування за необхідності. Бета-адреноблокатори слід використовувати з обережністю, оскільки одночасне передозування з тамсулозином може потенційно призвести до тяжкої гіпотензії;

- при гострій затримці сечі — катетеризація.

Як і у випадку передозування інших м-холіноблокаторів, особливу увагу слід приділяти пацієнтам з встановленим ризиком подовження інтервалу QT (тобто при гіпокаліємії, брадикардії та одночасному прийомі ЛЗ, що викликають подовження інтервалу QT) та пацієнтам із захворюваннями серця (ішемія міокарда, аритмії, ХСН).

Гостру гіпотензію, яка може виникнути після передозування тамсулозином, слід лікувати симптоматично. Малоймовірно, що діаліз буде ефективним, оскільки тамсулозин інтенсивно зв'язується з білками плазми.

Одночасне застосування соліфенацину і кетоконазолу (200 мг/добу), потужного інгібітора ізоферменту CYP3A4, викликало двократне збільшення AUC соліфенацину, а в дозі 400 мг/добу - трикратне збільшення.

Одночасне застосування тамсулозину з кетоконазолом у дозі 400 мг/добу призводить до збільшення Сmax і AUC тамсулозину в 2.2 і 2.8 рази відповідно.

Одночасний прийом з верапамілом (помірний інгібітор CYP3A4) призводить до збільшення Сmax і AUC тамсулозину в 2.2 рази і збільшення Сmax і AUC соліфенацину приблизно в 1.6 рази.

Одночасний прийом тамсулозину з потужним інгібітором CYP2D6 пароксетином (20 мг/добу) призводить до збільшення Сmax і AUC тамсулозину в 1.3 і 1.6 рази відповідно.

Оскільки соліфенацин і тамсулозин метаболізуються ізоферментом CYP3A4, можливі фармакокінетичні взаємодії з індукторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, рифампіцином).

Соліфенацин може знизити ефект лікарських препаратів, що стимулюють моторику ШКТ, наприклад, метоклопраміду і цизаприду.

Одночасне застосування тамсулозину інших блокаторів α1-адренорецепторів може призвести до гіпотензивного ефекту.

При одночасному застосуванні тамсулозину з фуросемідом відзначено деяке зниження концентрації, однак це не вимагає зміни дози, оскільки концентрація препарату залишається в межах нормального діапазону.

Таблетки з модифікованим вивільненням, вкриті плівковою оболонкою, 6 мг+0,4 мг.
По 10 таблеток у блістері з алюмінієвої плівки та алюмінієвої фольги, по 1 або 3 блістери разом з інструкцією по застосуванню в картонну пачку.