Advagraf
Advagraf
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Takrolimus, Protopik, Takropik, Takrolimus, Prograf, Priluksid, Grastiva, Takrolimus-Akri, Pangraf, Takrosel
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: Caps. "Advagraf" 1 mg
D.t.d. 50
S. ertalab 1 marta kuniga 1 kapsula
D.t.d. 50
S. ertalab 1 marta kuniga 1 kapsula
Farmakologik xossalar
Immunodepressiv
Farmakodinamika
Molekulyar darajada takrolimusning ta'siri va hujayra ichidagi to'planishi sitozolik oqsil (FKBP 12) bilan bog'lanishi bilan bog'liq. FKBP 12-takrolimus kompleksi kaltsinevrinni o'ziga xos va raqobatbardosh tarzda inhibe qiladi, T-hujayra signallari uzatilishini kaltsiyga bog'liq blokirovka qilishni ta'minlaydi va limfokin genlarining transkripsiyasini oldini oladi.
Takrolimus — yuqori faollikka ega immunodepressant. In vitro va in vivo tajribalarda takrolimus transplantatsiya rad etish reaksiyasida asosiy rol o'ynaydigan sitotoksik limfotsitlar hosil bo'lishini aniq kamaytirgan. Takrolimus limfokinlar (IL-2, IL-3, γ-interferon) hosil bo'lishini, T-hujayralar faollashishini, IL-2 retseptorining ekspressiyasini va T-yordamchi hujayralarga bog'liq B-hujayralar proliferatsiyasini bostiradi.
Takrolimus — yuqori faollikka ega immunodepressant. In vitro va in vivo tajribalarda takrolimus transplantatsiya rad etish reaksiyasida asosiy rol o'ynaydigan sitotoksik limfotsitlar hosil bo'lishini aniq kamaytirgan. Takrolimus limfokinlar (IL-2, IL-3, γ-interferon) hosil bo'lishini, T-hujayralar faollashishini, IL-2 retseptorining ekspressiyasini va T-yordamchi hujayralarga bog'liq B-hujayralar proliferatsiyasini bostiradi.
Farmakokinetika
Absorbsiya
Inson organizmida takrolimus tezda me'da-ichak traktida so'rilishi aniqlangan. Advagraf, uzaytirilgan ta'sirli kapsulalar — takrolimusning me'da-ichak traktida davomli so'rilishini ta'minlovchi dori shakli. Cmax ga erishish o'rtacha vaqti — taxminan 2 soat. Takrolimusning so'rilishi o'zgaruvchan (kattalarda so'rilish o'zgaruvchanligi — 6–43%). Kapsula shaklida ichish orqali takrolimusning biokiraolishi o'rtacha 20–25% ni tashkil qiladi. Biokiraolish, shuningdek, takrolimusning so'rilish tezligi va darajasi ovqat bilan birga qabul qilinganda kamayadi. Safro chiqarilishi xususiyati preparatning so'rilishiga ta'sir qilmaydi. Advagraf qabul qilingandan so'ng takrolimusning muvozanat konsentratsiyasiga erishilganda, AUC va minimal (C0) qon konsentratsiyalari o'rtasida yuqori korrelyatsiya kuzatiladi. Shuning uchun, qonning minimal (C0) konsentratsiyalarini monitoring qilish preparatning tizimli ekspozitsiyasini baholash imkonini beradi.
Taqsimlanish va eliminatsiya
Inson organizmida takrolimusning v/i kiritilgandan keyin taqsimlanishi ikki fazali xarakterga ega. Tizimli qon oqimida takrolimus eritrotsitlar bilan yaxshi bog'lanadi.
Takrolimusning butun qon va plazmadagi konsentratsiyalari nisbati taxminan 20:1. Plazmadagi takrolimusning katta qismi (>98,8%) plazma oqsillari (zardob albumini, α1-kislotali glikoprotein) bilan bog'langan holatda.
Takrolimus organizmda keng taqsimlanadi. Plazmadagi konsentratsiyalarni hisobga olgan holda taqsimlanish hajmi taxminan 1300 l (sog'lom odamlarda). Butun qon bo'yicha hisoblangan ko'rsatkich o'rtacha 47,6 l ga teng.
Takrolimus — past klirensli modda. Sog'lom odamlarda butun qon konsentratsiyalari bo'yicha hisoblangan o'rtacha umumiy klirens — 2,25 l/soat. Jigar, buyrak va yurak transplantatsiyasidan keyin kattalarda Cl qiymatlari mos ravishda 4,1; 6,7 va 3,9 l/soatni tashkil etdi. Past gematokrit va gipoproteinemiya takrolimusning bog'lanmagan fraktsiyasini oshiradi, uning klirensini tezlashtiradi. Transplantatsiya paytida qo'llaniladigan kortikosteroidlar ham metabolizm intensivligini oshirishi va takrolimus klirensini tezlashtirishi mumkin.
Takrolimusning yarim chiqarilish davri uzoq va o'zgaruvchan. Sog'lom odamlarda butun qondagi o'rtacha T1/2 taxminan 43 soatni tashkil qiladi.
Metabolizm va biotransformatsiya
Takrolimus jigarida faol metabolizmga uchraydi, asosan, sitoxrom P450 CYP3A4 yordamida. Takrolimusning metabolizmi ichak devorida intensiv ravishda amalga oshiriladi. Takrolimusning bir nechta metabolitlari aniqlangan. In vitro tajribalarda faqat bitta metabolit takrolimusning immunosupressiv faolligiga yaqin faollikka ega ekanligi ko'rsatilgan. Boshqa metabolitlar kuchsiz immunosupressiv faollikka ega yoki umuman yo'q edi. Tizimli qon oqimida takrolimusning faqat bitta metaboliti past konsentratsiyalarda aniqlangan. Shunday qilib, preparatning farmakologik faolligi deyarli metabolitlarga bog'liq emas.
Ekskresiya
14C-belgilangan takrolimusning v/i va peroral kiritilishidan keyin radioaktivlikning asosiy qismi najasda aniqlangan. Radioaktivlikning taxminan 2% siydikda qayd etilgan. Siydik va najasda takrolimusning taxminan 1% o'zgarmagan holda aniqlangan. Shunday qilib, takrolimus eliminatsiyadan oldin deyarli to'liq metabolizmga uchraydi: asosiy eliminatsiya yo'li safro chiqarish yo'llari edi.
Inson organizmida takrolimus tezda me'da-ichak traktida so'rilishi aniqlangan. Advagraf, uzaytirilgan ta'sirli kapsulalar — takrolimusning me'da-ichak traktida davomli so'rilishini ta'minlovchi dori shakli. Cmax ga erishish o'rtacha vaqti — taxminan 2 soat. Takrolimusning so'rilishi o'zgaruvchan (kattalarda so'rilish o'zgaruvchanligi — 6–43%). Kapsula shaklida ichish orqali takrolimusning biokiraolishi o'rtacha 20–25% ni tashkil qiladi. Biokiraolish, shuningdek, takrolimusning so'rilish tezligi va darajasi ovqat bilan birga qabul qilinganda kamayadi. Safro chiqarilishi xususiyati preparatning so'rilishiga ta'sir qilmaydi. Advagraf qabul qilingandan so'ng takrolimusning muvozanat konsentratsiyasiga erishilganda, AUC va minimal (C0) qon konsentratsiyalari o'rtasida yuqori korrelyatsiya kuzatiladi. Shuning uchun, qonning minimal (C0) konsentratsiyalarini monitoring qilish preparatning tizimli ekspozitsiyasini baholash imkonini beradi.
Taqsimlanish va eliminatsiya
Inson organizmida takrolimusning v/i kiritilgandan keyin taqsimlanishi ikki fazali xarakterga ega. Tizimli qon oqimida takrolimus eritrotsitlar bilan yaxshi bog'lanadi.
Takrolimusning butun qon va plazmadagi konsentratsiyalari nisbati taxminan 20:1. Plazmadagi takrolimusning katta qismi (>98,8%) plazma oqsillari (zardob albumini, α1-kislotali glikoprotein) bilan bog'langan holatda.
Takrolimus organizmda keng taqsimlanadi. Plazmadagi konsentratsiyalarni hisobga olgan holda taqsimlanish hajmi taxminan 1300 l (sog'lom odamlarda). Butun qon bo'yicha hisoblangan ko'rsatkich o'rtacha 47,6 l ga teng.
Takrolimus — past klirensli modda. Sog'lom odamlarda butun qon konsentratsiyalari bo'yicha hisoblangan o'rtacha umumiy klirens — 2,25 l/soat. Jigar, buyrak va yurak transplantatsiyasidan keyin kattalarda Cl qiymatlari mos ravishda 4,1; 6,7 va 3,9 l/soatni tashkil etdi. Past gematokrit va gipoproteinemiya takrolimusning bog'lanmagan fraktsiyasini oshiradi, uning klirensini tezlashtiradi. Transplantatsiya paytida qo'llaniladigan kortikosteroidlar ham metabolizm intensivligini oshirishi va takrolimus klirensini tezlashtirishi mumkin.
Takrolimusning yarim chiqarilish davri uzoq va o'zgaruvchan. Sog'lom odamlarda butun qondagi o'rtacha T1/2 taxminan 43 soatni tashkil qiladi.
Metabolizm va biotransformatsiya
Takrolimus jigarida faol metabolizmga uchraydi, asosan, sitoxrom P450 CYP3A4 yordamida. Takrolimusning metabolizmi ichak devorida intensiv ravishda amalga oshiriladi. Takrolimusning bir nechta metabolitlari aniqlangan. In vitro tajribalarda faqat bitta metabolit takrolimusning immunosupressiv faolligiga yaqin faollikka ega ekanligi ko'rsatilgan. Boshqa metabolitlar kuchsiz immunosupressiv faollikka ega yoki umuman yo'q edi. Tizimli qon oqimida takrolimusning faqat bitta metaboliti past konsentratsiyalarda aniqlangan. Shunday qilib, preparatning farmakologik faolligi deyarli metabolitlarga bog'liq emas.
Ekskresiya
14C-belgilangan takrolimusning v/i va peroral kiritilishidan keyin radioaktivlikning asosiy qismi najasda aniqlangan. Radioaktivlikning taxminan 2% siydikda qayd etilgan. Siydik va najasda takrolimusning taxminan 1% o'zgarmagan holda aniqlangan. Shunday qilib, takrolimus eliminatsiyadan oldin deyarli to'liq metabolizmga uchraydi: asosiy eliminatsiya yo'li safro chiqarish yo'llari edi.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Ichkariga. Advagraf — kuniga 1 marta qabul qilish uchun takrolimusning peroral shakli. Advagraf bilan davolash malakali xodimlar tomonidan diqqat bilan nazorat qilinishi kerak. Ushbu preparatni faqat transplantatsiya qilingan bemorlarda immunosupressiv terapiya o'tkazish tajribasiga ega shifokorlar buyurishi mumkin.
Takrolimusning bir preparatidan boshqasiga (shu jumladan oddiy kapsulalardan uzaytirilgan kapsulalarga o'tish) nazoratsiz o'tish xavfsiz emas. Bu transplantat rad etilishiga yoki nojo'ya ta'sirlar chastotasining oshishiga olib kelishi mumkin, shu jumladan gipo- yoki giperoimmunosupressiya, takrolimusning klinik ahamiyatli farqlari tufayli. Bemor takrolimusning bir shaklini tavsiya etilgan dozalash rejimiga rioya qilib qabul qilishi kerak. Dori shakli yoki dozalash rejimini o'zgartirish faqat transplantologiya sohasidagi mutaxassis nazorati ostida amalga oshirilishi kerak. O'tkazilgandan keyin takrolimusning qon konsentratsiyasini diqqat bilan monitoring qilish va tizimli ekspozitsiyani tegishli darajada saqlab qolish uchun preparat dozasini tuzatish kerak.
Quyida keltirilgan dastlabki dozalash faqat tavsiya sifatida ko'rib chiqilishi kerak. Advagraf odatda operatsiyadan keyingi dastlabki davrda boshqa immunosupressantlar bilan birgalikda qo'llaniladi. Doza immunosupressiv terapiya rejimiga qarab o'zgarishi mumkin. Advagraf dozasini tanlash, avvalo, rad etish xavfini klinik baholash va preparatning individual toleransiga, shuningdek, qonning takrolimus darajasini monitoring qilish ma'lumotlariga asoslanishi kerak.
Rad etishning klinik belgilari paydo bo'lganda, immunosupressiv terapiya rejimini tuzatish zarurligini ko'rib chiqish kerak. Prografdan (kuniga ikki marta qabul qilish) Advagrafga (kuniga bir marta qabul qilish) o'tkazilgan barqaror bemorlarda, umumiy sutkalik doza 1:1 (mg:mg) bo'lganida, Advagraf qabul qilinganda takrolimusning tizimli ekspozitsiyasi (AUC0–24) Prografga nisbatan taxminan 10% pastroq edi. Advagrafning tizimli ekspozitsiyasi va minimal darajalari (C24) o'rtasidagi bog'liqlik Prograf bilan bir xil edi. Prografdan Advagrafga o'tishda takrolimusning minimal darajalarini o'lchash kerak, nafaqat bir preparatdan boshqasiga o'tishdan oldin, balki keyingi 2 hafta davomida ham. Advagraf dozalari Prografga o'xshash tizimli ekspozitsiyani ta'minlash uchun tuzatilishi kerak.
De novo buyrak va jigar transplantatsiyasidan keyin Advagrafning birinchi kunida takrolimusning AUC0–24 mos ravishda Prografning ekvivalent dozalari bilan solishtirganda 30 va 50% pastroq edi.
To'rtinchi kunga kelib, jigar va buyrak transplantatsiyasidan keyin Prograf va Advagraf qabul qilinganda takrolimusning tizimli ekspozitsiyasi, C0 bo'yicha baholangan, bir xil edi. Advagraf bilan davolashda transplantatsiyadan keyingi dastlabki 2 hafta davomida takrolimusning minimal (C0) qon konsentratsiyasini muntazam va diqqat bilan monitoring qilish tavsiya etiladi. Takrolimus — past klirensli modda bo'lganligi sababli, Advagraf dozasini tuzatgandan keyin muvozanat konsentratsiyalariga erishish uchun bir necha kun talab qilinishi mumkin.
Transplantatsiyadan keyin darhol preparatni peroral qabul qila olmaydigan bemorlar uchun takrolimus v/i (Prograf 5 mg/ml, infuziya uchun konsentrat) ushbu ko'rsatma uchun tavsiya etilgan peroral dozadan taxminan beshdan bir qismida kiritilishi mumkin.
Advagrafning peroral sutkalik dozasini ertalab kuniga 1 marta qabul qilish tavsiya etiladi. Advagrafning uzaytirilgan ta'sirli kapsulalari blisterdan chiqarilgandan so'ng darhol qabul qilinadi. Bemorlarni qadoqda namlikni yutuvchi (silika gel paketi) mavjudligi haqida ogohlantirish kerak, bu qabul qilish uchun mo'ljallanmagan. Kapsulalarni suyuqlik bilan (afzal suv bilan) ichish tavsiya etiladi. Advagraf® ni maksimal so'rilish uchun och qoringa qabul qilish tavsiya etiladi: ovqatdan 1 soat oldin yoki 2–3 soat keyin. O'tkazib yuborilgan doza imkon qadar tezroq, afzal shu kuni qabul qilinishi kerak; ertasi kuni ikki barobar doza qabul qilinmasligi kerak.
Transplantat rad etilishini oldini olish uchun immunosupressiya holatini doimiy saqlash kerak; shuning uchun, terapiya davomiyligi cheklanmagan.
Buyrak transplantatsiyasi
Transplantat rad etilishini oldini olish
Advagraf bilan peroral terapiyani ertalab kuniga 1 marta 0,2–0,3 mg/kg sutkalik dozadan boshlash kerak. Preparatni transplantatsiyadan keyin 24 soat ichida qabul qilishni boshlash kerak.
Jigar transplantatsiyasi
Transplantat rad etilishini oldini olish
Advagraf bilan peroral terapiyani ertalab kuniga 1 marta 0,1–0,2 mg/kg sutkalik dozadan boshlash kerak. Preparatni transplantatsiyadan keyin 12–18 soat ichida qabul qilishni boshlash kerak.
Posttransplantatsion davrda dozalashni tuzatish
Buyrak yoki jigar transplantatsiyasidan keyin vaqt o'tishi bilan Advagraf dozalari odatda kamaytiriladi. Ba'zi hollarda qo'shimcha immunosupressantlarni bekor qilish mumkin, ya'ni Advagraf bilan monoterapiyaga o'tish. Bemorning holati yaxshilanishi takrolimusning farmakokinetikasini o'zgartirishi va Advagraf dozasini qo'shimcha tuzatishni talab qilishi mumkin.
Transplantat rad etilishini davolash
Transplantat rad etilishini bartaraf etish uchun quyidagi yondashuvlar tavsiya etiladi: takrolimus dozasini oshirish, kortikosteroidlar bilan terapiyani kuchaytirish, mono-/poliklonal antikorlar bilan qisqa kurslar o'tkazish. Takrolimusning toksikligi belgilari (masalan, kuchli nojo'ya reaktsiyalar) paydo bo'lganda, Advagraf dozasini kamaytirish kerak bo'lishi mumkin.
Yurak transplantatsiyasi
Kattalarda Advagraf terapiyasiga o'tishda, preparatning dastlabki peroral sutkalik doza ertalab kuniga 1 marta 0,15 mg/kg ni tashkil qiladi.
Boshqa organlar transplantatsiyasi
O'pka, oshqozon osti bezi, ichak transplantatsiyasidan keyin bemorlarni davolash uchun Advagraf qo'llanilishi bo'yicha klinik tajriba yo'q. Biroq, takrolimus (Prograf) o'pka transplantatsiyasi bo'lgan bemorlarda dastlabki peroral dozada 0,1–0,15 mg/kg/sut, oshqozon osti bezi transplantatsiyasidan keyin dastlabki peroral dozada 0,2 mg/kg/sut, ichak transplantatsiyasidan keyin dastlabki peroral dozada 0,3 mg/kg/sut qo'llaniladi.
Siklosporindan Advagrafga o'tish
Siklosporindan Advagrafga o'tishda ehtiyotkorlik kerak. Advagraf bilan davolashni qonning siklosporin konsentratsiyasini aniqlash va bemorning klinik holatini baholashdan keyin boshlash tavsiya etiladi. Konversiyani qonning yuqori siklosporin darajalari mavjud bo'lganda kechiktirish kerak. Amalda, takrolimus terapiyasi siklosporin qabul qilishni to'xtatgandan keyin 12–24 soat o'tgach boshlanadi. O'tkazilgandan keyin qonning siklosporin darajalarini nazorat qilish tavsiya etiladi, chunki siklosporin klirensining sekinlashishi mumkin.
Prografdan Advagrafga o'tish
Agar allotransplantatsiya qilingan bemorlar, kuniga ikki marta Prograf qabul qilayotgan bo'lsa, Advagrafni kuniga bir marta qabul qilishga o'tkazish kerak bo'lsa, o'tish davridagi sutkalik doza nisbati 1:1 (mg:mg) bo'lishi kerak. Advagraf ertalab qabul qilinishi tavsiya etiladi. Advagrafga o'tkazilgandan keyin takrolimusning minimal (C0) qon konsentratsiyalarini nazorat qilish va tizimli ekspozitsiyani avvalgi darajada saqlab qolish uchun preparat dozasini tuzatish kerak.
Alohida bemorlar kategoriyalarida dozalashni tuzatish
Jigar disfunktsiyasi bo'lgan bemorlar. Og'ir jigar disfunktsiyasi bo'lgan bemorlarda qonning takrolimusning minimal (C0) konsentratsiyalarini tavsiya etilgan terapevtik diapazonda saqlash uchun Advagraf dozasini kamaytirish kerak bo'lishi mumkin.
Buyrak disfunktsiyasi bo'lgan bemorlar. Buyrak funksiyasi takrolimusning farmakokinetikasiga ta'sir qilmagani uchun, dozalashni tuzatish zarurati yo'q. Biroq, takrolimusning nefrotoksik potentsiali tufayli buyrak funksiyasini (shu jumladan zardob kreatinini konsentratsiyasini aniqlash, kreatinin klirensini hisoblash va siydik miqdorini nazorat qilish) diqqat bilan monitoring qilish tavsiya etiladi.
Irq. Qora tanli bemorlarda qonning takrolimusning minimal (C0) konsentratsiyalariga erishish uchun oq tanli bemorlarga qaraganda yuqori dozalash talab qilinishi mumkin.
Jins. Erkaklar va ayollarga qonning takrolimusning teng minimal (C0) konsentratsiyalariga erishish uchun turli dozalash talab qilinishi haqida ma'lumot yo'q.
Keksalar. Keksalarga Advagrafning maxsus dozalari talab qilinishi haqida ma'lumot yo'q.
Qonning takrolimusning terapevtik konsentratsiyasini monitoring qilish bo'yicha tavsiyalar
Dozalash tanlovi individual rad etish xavfini klinik baholash va preparatning toleransiga, shuningdek, qonning takrolimusning terapevtik darajasini monitoring qilish ma'lumotlariga asoslanishi kerak.
Optimal dozalashni tanlash uchun butun qondagi takrolimus konsentratsiyasini aniqlashning bir nechta usullari qo'llaniladi. Monitoring natijalarini adabiyotda chop etilgan natijalar bilan solishtirishda qonning takrolimus konsentratsiyasini aniqlash usulini hisobga olish kerak. Zamonaviy klinik amaliyotda qonning takrolimus darajalari asosan immunoanaliz usullari yordamida nazorat qilinadi.
Advagraf® va Prograf qo'llanilganda qonning takrolimusning minimal (C0, C24) konsentratsiyalari va tizimli ekspozitsiyasi (AUC0–24) o'rtasidagi korrelyatsiya bir xil.
Posttransplantatsion davrda qonning takrolimusning minimal (C0, C24) konsentratsiyalarini diqqat bilan monitoring qilish kerak. Advagrafning qon konsentratsiyalarini preparat qabul qilingandan keyin taxminan 24 soat o'tgach, keyingi doza qabul qilishdan oldin aniqlash kerak. Transplantatsiyadan keyingi dastlabki 2 hafta davomida minimal konsentratsiyani ko'proq monitoring qilish tavsiya etiladi, keyin esa qo'llab-quvvatlovchi terapiya davrida davriy monitoring o'tkaziladi. Qonning takrolimusning terapevtik darajasini Prografdan Advagraf® ga o'tgandan keyin, preparat dozalari tuzatilganda, immunosupressiv terapiya rejimiga o'zgartirishlar kiritilganda yoki takrolimusning qon konsentratsiyalarini o'zgartirishi mumkin bo'lgan preparatlar birgalikda qo'llanilganda alohida e'tibor bilan nazorat qilish kerak. Qonning preparat darajasini monitoring qilish chastotasi klinik zaruratga qarab belgilanadi. Advagraf — past klirensli preparat bo'lganligi sababli, Advagraf dozasini tuzatgandan keyin qonning takrolimusning muvozanat konsentratsiyalariga erishish uchun bir necha kun talab qilinishi mumkin.
Klinik tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, ko'p hollarda davolash qonning takrolimusning terapevtik darajalari 20 ng/ml dan yuqori bo'lmaganida muvaffaqiyatli bo'ladi. Qonning takrolimusning terapevtik konsentratsiyasi ma'lumotlarini talqin qilishda bemorning klinik holatini hisobga olish kerak.
Mavjud ma'lumotlarga ko'ra, jigar transplantatsiyasidan keyingi dastlabki posttransplantatsion davrda bemorlarda qonning terapevtik darajasi 5–20 ng/ml diapazonida, buyrak yoki yurak transplantatsiyasidan keyin esa 10–20 ng/ml diapazonida bo'ladi. Jigar, buyrak yoki yurak transplantatsiyasidan keyin qo'llab-quvvatlovchi immunosupressiv terapiya davrida qonning preparat darajalari odatda 5–15 ng/ml oralig'ida bo'ladi.
Takrolimusning bir preparatidan boshqasiga (shu jumladan oddiy kapsulalardan uzaytirilgan kapsulalarga o'tish) nazoratsiz o'tish xavfsiz emas. Bu transplantat rad etilishiga yoki nojo'ya ta'sirlar chastotasining oshishiga olib kelishi mumkin, shu jumladan gipo- yoki giperoimmunosupressiya, takrolimusning klinik ahamiyatli farqlari tufayli. Bemor takrolimusning bir shaklini tavsiya etilgan dozalash rejimiga rioya qilib qabul qilishi kerak. Dori shakli yoki dozalash rejimini o'zgartirish faqat transplantologiya sohasidagi mutaxassis nazorati ostida amalga oshirilishi kerak. O'tkazilgandan keyin takrolimusning qon konsentratsiyasini diqqat bilan monitoring qilish va tizimli ekspozitsiyani tegishli darajada saqlab qolish uchun preparat dozasini tuzatish kerak.
Quyida keltirilgan dastlabki dozalash faqat tavsiya sifatida ko'rib chiqilishi kerak. Advagraf odatda operatsiyadan keyingi dastlabki davrda boshqa immunosupressantlar bilan birgalikda qo'llaniladi. Doza immunosupressiv terapiya rejimiga qarab o'zgarishi mumkin. Advagraf dozasini tanlash, avvalo, rad etish xavfini klinik baholash va preparatning individual toleransiga, shuningdek, qonning takrolimus darajasini monitoring qilish ma'lumotlariga asoslanishi kerak.
Rad etishning klinik belgilari paydo bo'lganda, immunosupressiv terapiya rejimini tuzatish zarurligini ko'rib chiqish kerak. Prografdan (kuniga ikki marta qabul qilish) Advagrafga (kuniga bir marta qabul qilish) o'tkazilgan barqaror bemorlarda, umumiy sutkalik doza 1:1 (mg:mg) bo'lganida, Advagraf qabul qilinganda takrolimusning tizimli ekspozitsiyasi (AUC0–24) Prografga nisbatan taxminan 10% pastroq edi. Advagrafning tizimli ekspozitsiyasi va minimal darajalari (C24) o'rtasidagi bog'liqlik Prograf bilan bir xil edi. Prografdan Advagrafga o'tishda takrolimusning minimal darajalarini o'lchash kerak, nafaqat bir preparatdan boshqasiga o'tishdan oldin, balki keyingi 2 hafta davomida ham. Advagraf dozalari Prografga o'xshash tizimli ekspozitsiyani ta'minlash uchun tuzatilishi kerak.
De novo buyrak va jigar transplantatsiyasidan keyin Advagrafning birinchi kunida takrolimusning AUC0–24 mos ravishda Prografning ekvivalent dozalari bilan solishtirganda 30 va 50% pastroq edi.
To'rtinchi kunga kelib, jigar va buyrak transplantatsiyasidan keyin Prograf va Advagraf qabul qilinganda takrolimusning tizimli ekspozitsiyasi, C0 bo'yicha baholangan, bir xil edi. Advagraf bilan davolashda transplantatsiyadan keyingi dastlabki 2 hafta davomida takrolimusning minimal (C0) qon konsentratsiyasini muntazam va diqqat bilan monitoring qilish tavsiya etiladi. Takrolimus — past klirensli modda bo'lganligi sababli, Advagraf dozasini tuzatgandan keyin muvozanat konsentratsiyalariga erishish uchun bir necha kun talab qilinishi mumkin.
Transplantatsiyadan keyin darhol preparatni peroral qabul qila olmaydigan bemorlar uchun takrolimus v/i (Prograf 5 mg/ml, infuziya uchun konsentrat) ushbu ko'rsatma uchun tavsiya etilgan peroral dozadan taxminan beshdan bir qismida kiritilishi mumkin.
Advagrafning peroral sutkalik dozasini ertalab kuniga 1 marta qabul qilish tavsiya etiladi. Advagrafning uzaytirilgan ta'sirli kapsulalari blisterdan chiqarilgandan so'ng darhol qabul qilinadi. Bemorlarni qadoqda namlikni yutuvchi (silika gel paketi) mavjudligi haqida ogohlantirish kerak, bu qabul qilish uchun mo'ljallanmagan. Kapsulalarni suyuqlik bilan (afzal suv bilan) ichish tavsiya etiladi. Advagraf® ni maksimal so'rilish uchun och qoringa qabul qilish tavsiya etiladi: ovqatdan 1 soat oldin yoki 2–3 soat keyin. O'tkazib yuborilgan doza imkon qadar tezroq, afzal shu kuni qabul qilinishi kerak; ertasi kuni ikki barobar doza qabul qilinmasligi kerak.
Transplantat rad etilishini oldini olish uchun immunosupressiya holatini doimiy saqlash kerak; shuning uchun, terapiya davomiyligi cheklanmagan.
Buyrak transplantatsiyasi
Transplantat rad etilishini oldini olish
Advagraf bilan peroral terapiyani ertalab kuniga 1 marta 0,2–0,3 mg/kg sutkalik dozadan boshlash kerak. Preparatni transplantatsiyadan keyin 24 soat ichida qabul qilishni boshlash kerak.
Jigar transplantatsiyasi
Transplantat rad etilishini oldini olish
Advagraf bilan peroral terapiyani ertalab kuniga 1 marta 0,1–0,2 mg/kg sutkalik dozadan boshlash kerak. Preparatni transplantatsiyadan keyin 12–18 soat ichida qabul qilishni boshlash kerak.
Posttransplantatsion davrda dozalashni tuzatish
Buyrak yoki jigar transplantatsiyasidan keyin vaqt o'tishi bilan Advagraf dozalari odatda kamaytiriladi. Ba'zi hollarda qo'shimcha immunosupressantlarni bekor qilish mumkin, ya'ni Advagraf bilan monoterapiyaga o'tish. Bemorning holati yaxshilanishi takrolimusning farmakokinetikasini o'zgartirishi va Advagraf dozasini qo'shimcha tuzatishni talab qilishi mumkin.
Transplantat rad etilishini davolash
Transplantat rad etilishini bartaraf etish uchun quyidagi yondashuvlar tavsiya etiladi: takrolimus dozasini oshirish, kortikosteroidlar bilan terapiyani kuchaytirish, mono-/poliklonal antikorlar bilan qisqa kurslar o'tkazish. Takrolimusning toksikligi belgilari (masalan, kuchli nojo'ya reaktsiyalar) paydo bo'lganda, Advagraf dozasini kamaytirish kerak bo'lishi mumkin.
Yurak transplantatsiyasi
Kattalarda Advagraf terapiyasiga o'tishda, preparatning dastlabki peroral sutkalik doza ertalab kuniga 1 marta 0,15 mg/kg ni tashkil qiladi.
Boshqa organlar transplantatsiyasi
O'pka, oshqozon osti bezi, ichak transplantatsiyasidan keyin bemorlarni davolash uchun Advagraf qo'llanilishi bo'yicha klinik tajriba yo'q. Biroq, takrolimus (Prograf) o'pka transplantatsiyasi bo'lgan bemorlarda dastlabki peroral dozada 0,1–0,15 mg/kg/sut, oshqozon osti bezi transplantatsiyasidan keyin dastlabki peroral dozada 0,2 mg/kg/sut, ichak transplantatsiyasidan keyin dastlabki peroral dozada 0,3 mg/kg/sut qo'llaniladi.
Siklosporindan Advagrafga o'tish
Siklosporindan Advagrafga o'tishda ehtiyotkorlik kerak. Advagraf bilan davolashni qonning siklosporin konsentratsiyasini aniqlash va bemorning klinik holatini baholashdan keyin boshlash tavsiya etiladi. Konversiyani qonning yuqori siklosporin darajalari mavjud bo'lganda kechiktirish kerak. Amalda, takrolimus terapiyasi siklosporin qabul qilishni to'xtatgandan keyin 12–24 soat o'tgach boshlanadi. O'tkazilgandan keyin qonning siklosporin darajalarini nazorat qilish tavsiya etiladi, chunki siklosporin klirensining sekinlashishi mumkin.
Prografdan Advagrafga o'tish
Agar allotransplantatsiya qilingan bemorlar, kuniga ikki marta Prograf qabul qilayotgan bo'lsa, Advagrafni kuniga bir marta qabul qilishga o'tkazish kerak bo'lsa, o'tish davridagi sutkalik doza nisbati 1:1 (mg:mg) bo'lishi kerak. Advagraf ertalab qabul qilinishi tavsiya etiladi. Advagrafga o'tkazilgandan keyin takrolimusning minimal (C0) qon konsentratsiyalarini nazorat qilish va tizimli ekspozitsiyani avvalgi darajada saqlab qolish uchun preparat dozasini tuzatish kerak.
Alohida bemorlar kategoriyalarida dozalashni tuzatish
Jigar disfunktsiyasi bo'lgan bemorlar. Og'ir jigar disfunktsiyasi bo'lgan bemorlarda qonning takrolimusning minimal (C0) konsentratsiyalarini tavsiya etilgan terapevtik diapazonda saqlash uchun Advagraf dozasini kamaytirish kerak bo'lishi mumkin.
Buyrak disfunktsiyasi bo'lgan bemorlar. Buyrak funksiyasi takrolimusning farmakokinetikasiga ta'sir qilmagani uchun, dozalashni tuzatish zarurati yo'q. Biroq, takrolimusning nefrotoksik potentsiali tufayli buyrak funksiyasini (shu jumladan zardob kreatinini konsentratsiyasini aniqlash, kreatinin klirensini hisoblash va siydik miqdorini nazorat qilish) diqqat bilan monitoring qilish tavsiya etiladi.
Irq. Qora tanli bemorlarda qonning takrolimusning minimal (C0) konsentratsiyalariga erishish uchun oq tanli bemorlarga qaraganda yuqori dozalash talab qilinishi mumkin.
Jins. Erkaklar va ayollarga qonning takrolimusning teng minimal (C0) konsentratsiyalariga erishish uchun turli dozalash talab qilinishi haqida ma'lumot yo'q.
Keksalar. Keksalarga Advagrafning maxsus dozalari talab qilinishi haqida ma'lumot yo'q.
Qonning takrolimusning terapevtik konsentratsiyasini monitoring qilish bo'yicha tavsiyalar
Dozalash tanlovi individual rad etish xavfini klinik baholash va preparatning toleransiga, shuningdek, qonning takrolimusning terapevtik darajasini monitoring qilish ma'lumotlariga asoslanishi kerak.
Optimal dozalashni tanlash uchun butun qondagi takrolimus konsentratsiyasini aniqlashning bir nechta usullari qo'llaniladi. Monitoring natijalarini adabiyotda chop etilgan natijalar bilan solishtirishda qonning takrolimus konsentratsiyasini aniqlash usulini hisobga olish kerak. Zamonaviy klinik amaliyotda qonning takrolimus darajalari asosan immunoanaliz usullari yordamida nazorat qilinadi.
Advagraf® va Prograf qo'llanilganda qonning takrolimusning minimal (C0, C24) konsentratsiyalari va tizimli ekspozitsiyasi (AUC0–24) o'rtasidagi korrelyatsiya bir xil.
Posttransplantatsion davrda qonning takrolimusning minimal (C0, C24) konsentratsiyalarini diqqat bilan monitoring qilish kerak. Advagrafning qon konsentratsiyalarini preparat qabul qilingandan keyin taxminan 24 soat o'tgach, keyingi doza qabul qilishdan oldin aniqlash kerak. Transplantatsiyadan keyingi dastlabki 2 hafta davomida minimal konsentratsiyani ko'proq monitoring qilish tavsiya etiladi, keyin esa qo'llab-quvvatlovchi terapiya davrida davriy monitoring o'tkaziladi. Qonning takrolimusning terapevtik darajasini Prografdan Advagraf® ga o'tgandan keyin, preparat dozalari tuzatilganda, immunosupressiv terapiya rejimiga o'zgartirishlar kiritilganda yoki takrolimusning qon konsentratsiyalarini o'zgartirishi mumkin bo'lgan preparatlar birgalikda qo'llanilganda alohida e'tibor bilan nazorat qilish kerak. Qonning preparat darajasini monitoring qilish chastotasi klinik zaruratga qarab belgilanadi. Advagraf — past klirensli preparat bo'lganligi sababli, Advagraf dozasini tuzatgandan keyin qonning takrolimusning muvozanat konsentratsiyalariga erishish uchun bir necha kun talab qilinishi mumkin.
Klinik tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, ko'p hollarda davolash qonning takrolimusning terapevtik darajalari 20 ng/ml dan yuqori bo'lmaganida muvaffaqiyatli bo'ladi. Qonning takrolimusning terapevtik konsentratsiyasi ma'lumotlarini talqin qilishda bemorning klinik holatini hisobga olish kerak.
Mavjud ma'lumotlarga ko'ra, jigar transplantatsiyasidan keyingi dastlabki posttransplantatsion davrda bemorlarda qonning terapevtik darajasi 5–20 ng/ml diapazonida, buyrak yoki yurak transplantatsiyasidan keyin esa 10–20 ng/ml diapazonida bo'ladi. Jigar, buyrak yoki yurak transplantatsiyasidan keyin qo'llab-quvvatlovchi immunosupressiv terapiya davrida qonning preparat darajalari odatda 5–15 ng/ml oralig'ida bo'ladi.
Ko'rsatmalar
- kattalarda jigar va buyrak allotransplantat rad etilishini oldini olish va davolash;
- kattalarda standart immunosupressiv terapiya rejimlariga chidamli allotransplantat rad etilishini davolash.
- kattalarda standart immunosupressiv terapiya rejimlariga chidamli allotransplantat rad etilishini davolash.
Qarshi ko'rsatmalar
Takrolimusga, boshqa makrolidlarga yoki yordamchi moddalaridan biriga yuqori sezuvchanlik
Maxsus ko'rsatmalar
Dastlabki posttransplantatsion davrda quyidagi parametrlarni muntazam monitoring qilish kerak: qon bosimi, EKG, nevrologik holat va ko'rish holati, och qoringa qondagi glyukoza darajasi, elektrolitlar konsentratsiyasi (ayniqsa kaliy), jigar va buyrak funksiyasi ko'rsatkichlari, gematologik ko'rsatkichlar, koagulogramma, proteinemiya darajasi. Klinik ahamiyatli o'zgarishlar mavjud bo'lganda, immunosupressiv terapiyani tuzatish zarur.
Takrolimus qo'llanilishi davrida Hypericum perforatum (zveroboy) o'z ichiga olgan o'simlik preparatlarini, shuningdek, takrolimusning qon konsentratsiyasini kamaytirishi (o'zgartirishi) va takrolimusning klinik ta'siriga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lgan boshqa o'simlik vositalarini buyurishdan qochish kerak.
Diareya paydo bo'lganda, takrolimusning qon konsentratsiyasi sezilarli darajada o'zgarishi mumkin; diareya paydo bo'lganda, takrolimusning qon konsentratsiyalarini diqqat bilan monitoring qilish zarur.
Siklosporin va takrolimusni birgalikda qo'llashdan qochish kerak, shuningdek, ilgari siklosporin qabul qilgan bemorlarni takrolimus bilan davolashda ehtiyotkorlik kerak.
Pediatriyada qo'llanishi
Tashqi qo'llanilishida takrolimusni bolaning yoshiga mos keladigan dori shakllarida qo'llash kerak.
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Takrolimus ko'rish va nevrologik buzilishlarni keltirib chiqarishi mumkin, ayniqsa alkogol bilan birgalikda. Davolash davrida bemorlar transport vositalarini boshqarishdan va mexanizmlar bilan ishlashdan voz kechishlari kerak.
Takrolimus qo'llanilishi davrida Hypericum perforatum (zveroboy) o'z ichiga olgan o'simlik preparatlarini, shuningdek, takrolimusning qon konsentratsiyasini kamaytirishi (o'zgartirishi) va takrolimusning klinik ta'siriga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lgan boshqa o'simlik vositalarini buyurishdan qochish kerak.
Diareya paydo bo'lganda, takrolimusning qon konsentratsiyasi sezilarli darajada o'zgarishi mumkin; diareya paydo bo'lganda, takrolimusning qon konsentratsiyalarini diqqat bilan monitoring qilish zarur.
Siklosporin va takrolimusni birgalikda qo'llashdan qochish kerak, shuningdek, ilgari siklosporin qabul qilgan bemorlarni takrolimus bilan davolashda ehtiyotkorlik kerak.
Pediatriyada qo'llanishi
Tashqi qo'llanilishida takrolimusni bolaning yoshiga mos keladigan dori shakllarida qo'llash kerak.
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Takrolimus ko'rish va nevrologik buzilishlarni keltirib chiqarishi mumkin, ayniqsa alkogol bilan birgalikda. Davolash davrida bemorlar transport vositalarini boshqarishdan va mexanizmlar bilan ishlashdan voz kechishlari kerak.
Nojo'ya ta'sirlar
Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: juda tez-tez - miokard ishemiyasi, taxikardiya, arterial gipertenziya, qon ketishi, tromboembolik va ishemik asoratlar, periferik qon aylanishining buzilishi, arterial gipotenziya; kamdan-kam - qorincha aritmiyalari va yurak to'xtashi, yurak yetishmovchiligi, kardiomiopatiyalar, qorincha gipertrofiyasi, supraventrikulyar aritmiyalar, yurak urishi tezlashishi, EKG ko'rsatkichlarining anomaliyasi, yurak ritmi, yurak urishi va pulsning buzilishi, infarkt, chuqur venalar trombozi, shok; juda kamdan-kam - perikardial efuziya; juda kamdan-kam - ekokardiogramma buzilishlari.
Qon hosil bo'lish tizimi tomonidan: tez-tez - anemiya, leykopeniya, trombotsitopeniya, leykotsitoz; kamdan-kam - pansitopeniya, neyropeniya; juda kamdan-kam - trombotik trombotsitopenik purpura.
Qon ivish tizimi tomonidan: kamdan-kam - koagulopatiyalar, koagulogramma ko'rsatkichlarida og'ishlar, juda kamdan-kam - gipoprothrombinemiya.
Markaziy asab tizimi tomonidan: juda tez-tez - tremor, bosh og'rig'i, uyqusizlik; tez-tez - epileptoid tutqanoqlar, ong buzilishi, paresteziya va dizesteziya, periferik nevropatiyalar, bosh aylanishi, yozish buzilishi, tashvish, ong chalkashligi va dezorientatsiya, depressiya, tushkun kayfiyat, hissiy buzilishlar, dahshatli tushlar, gallyutsinatsiyalar, ruhiy buzilishlar; kamdan-kam - koma, markaziy asab tizimi qon ketishlari va miya qon aylanishining buzilishi, falaj va parez, ensefalopatiya, nutq va artikulyatsiya buzilishlari, amneziya, psixotik buzilishlar; juda kamdan-kam - mushak tonusining oshishi; juda kamdan-kam - miasteniya.
Ko'rish organi tomonidan: tez-tez - ko'rishning noaniqligi, fotofobiya, ko'z kasalliklari; kamdan-kam - katarakta; juda kamdan-kam - ko'rlik.
Eshitish organi tomonidan: tez-tez - quloqlarda shovqin (jingalak); kamdan-kam - eshitishning pasayishi; juda kamdan-kam - neyrosensor eshitish qobiliyati yo'qolishi; juda kamdan-kam - eshitish buzilishlari.
Nafas olish tizimi tomonidan: tez-tez - nafas qisilishi, o'pka parenximatoz buzilishlari, plevral efuziya, faringit, yo'tal, burun tiqilishi, rinit; kamdan-kam - nafas yetishmovchiligi, nafas yo'llari buzilishlari, astma; juda kamdan-kam - o'tkir respirator distress sindromi.
Hazm qilish tizimi tomonidan: juda tez-tez - diareya, ko'ngil aynishi; tez-tez - me'da-ichak trakti yallig'lanish kasalliklari, me'da-ichak yaralari va perforatsiyalari, me'da-ichak qon ketishlari, stomatit va og'iz bo'shlig'i shilliq qavatining yaralanishi, assit, qusish, me'da-ichak va qorin og'rig'i, dispepsiya, qabziyat, meteorizm, qorin shishishi va tarangligi hissi, suyuq axlat, me'da-ichak trakti buzilishlari simptomlari; kamdan-kam - paralitik ichak tutilishi (paralitik ileus), peritonit, o'tkir va surunkali pankreatit, qondagi amilaza darajasining oshishi, gastroezofageal reflyuks kasalligi, me'da evakuatsiya funktsiyasining buzilishi; juda kamdan-kam - subileus, pankreatik soxta kistalar.
Jigar tomonidan: tez-tez - jigar fermentlari darajasining oshishi, jigar funktsiyasi buzilishlari, xolestaz va sariqlik, jigar hujayralari zararlanishi va gepatit, xolangit; juda kamdan-kam - jigar arteriyasi trombozi, jigar venalarining oblitereatsion endoflebit; juda kamdan-kam - jigar yetishmovchiligi, safro yo'llarining stenozi.
Siydik chiqarish tizimi tomonidan: juda tez-tez - buyrak funktsiyasi buzilishi; tez-tez - buyrak yetishmovchiligi, o'tkir buyrak yetishmovchiligi, oliguriya, o'tkir kanalik nekrozi, toksik nefropatiya, siydik sindromi, siydik pufagi va uretra buzilishlari; kamdan-kam - anuriya, gemolitik uremik sindrom; juda kamdan-kam - nefropatiya, gemorragik sistit.
Dermatologik reaktsiyalar: tez-tez - qichishish, toshma, alopesiya, akne, giperhidroz; kamdan-kam - dermatit, fotosensibilizatsiya; juda kamdan-kam - toksik epidermal nekroliz (Layell sindromi); juda kamdan-kam - Stivens-Jonson sindromi.
Mushak-skelet tizimi tomonidan: tez-tez - artralgia, mushak kramplari, oyoq-qo'llarda og'riq, bel og'rig'i; kamdan-kam - bo'g'im buzilishlari.
Endokrin tizimi tomonidan: juda tez-tez - giperglikemiya, qandli diabet; juda kamdan-kam - girsutizm.
Modda almashinuvi tomonidan: juda tez-tez - giperkaliemiya; tez-tez - gipomagniemiya, gipofosfatemiya, gipokaliemiya, gipokaltsemiya, giponatriemiya, gipervolemiya, giperurikemiya, ishtahaning pasayishi, anoreksiya, metabolik atsidoz, giperlipidemiya, giperkolesterinemiya, gipertigliseridemiya, elektrolit buzilishlari; kamdan-kam - suvsizlanish, gipoproteinemiya, gipofosfatemiya, gipoglikemiya.
Infektsiyalar va invaziyalar: takrolimus va boshqa immunosupressantlar bilan davolash fonida mahalliy va umumiy infektsion kasalliklar (virusli, bakterial, zamburug'li, protozoy) xavfi oshadi. Oldin aniqlangan infektsion kasalliklar kechishi yomonlashishi mumkin; VCh-virus bilan bog'liq nefropatiya va progressiv multifokal leykoensefalopatiya holatlari.
Jarohatlar, zaharlanishlar, protseduralar asoratlari: tez-tez - transplantatning birlamchi disfunktsiyasi.
Yaxshi, yomon va aniqlanmagan o'smalar: immunosupressiv terapiya olgan bemorlar yomon o'smalar xavfi yuqori. Takrolimus qo'llanilganda yaxshi va yomon o'smalar, shu jumladan Epsteyn-Barr virusiga bog'liq limfoproliferativ kasalliklar va teri saratoni paydo bo'lishi qayd etilgan.
Jinsiy tizim tomonidan: kamdan-kam - dismenoreya va bachadon qon ketishi. Erkaklarda takrolimusning erkaklar fertilitetiga salbiy ta'siri, ya'ni spermatozoidlar soni va harakatchanligining kamayishi, kalamushlarda aniqlangan.
Allergik reaktsiyalar: takrolimus qabul qilgan bemorlarda allergik va anafilaktik reaktsiyalar kuzatilgan.
Umumiy organizm tomonidan: tez-tez - astenia, isitma holatlari, shishlar, og'riq va noqulaylik, qondagi SHF darajasining oshishi, tana vaznining oshishi, tana harorati sezgilarining buzilishi; kamdan-kam - ko'p organli yetishmovchilik, grippga o'xshash sindrom, atrof-muhit harorati sezgilarining buzilishi, ko'krakda siqilish hissi, tashvish hissi, umumiy holatning yomonlashishi, qondagi LDG faolligining oshishi, tana vaznining pasayishi; juda kamdan-kam - chanqoqlik, muvozanatni yo'qotish (yiqilishlar), ko'krak qafasida siqilish hissi, harakat qiyinchiliklari; juda kamdan-kam - yog' to'qimalarining ko'payishi.
Qon hosil bo'lish tizimi tomonidan: tez-tez - anemiya, leykopeniya, trombotsitopeniya, leykotsitoz; kamdan-kam - pansitopeniya, neyropeniya; juda kamdan-kam - trombotik trombotsitopenik purpura.
Qon ivish tizimi tomonidan: kamdan-kam - koagulopatiyalar, koagulogramma ko'rsatkichlarida og'ishlar, juda kamdan-kam - gipoprothrombinemiya.
Markaziy asab tizimi tomonidan: juda tez-tez - tremor, bosh og'rig'i, uyqusizlik; tez-tez - epileptoid tutqanoqlar, ong buzilishi, paresteziya va dizesteziya, periferik nevropatiyalar, bosh aylanishi, yozish buzilishi, tashvish, ong chalkashligi va dezorientatsiya, depressiya, tushkun kayfiyat, hissiy buzilishlar, dahshatli tushlar, gallyutsinatsiyalar, ruhiy buzilishlar; kamdan-kam - koma, markaziy asab tizimi qon ketishlari va miya qon aylanishining buzilishi, falaj va parez, ensefalopatiya, nutq va artikulyatsiya buzilishlari, amneziya, psixotik buzilishlar; juda kamdan-kam - mushak tonusining oshishi; juda kamdan-kam - miasteniya.
Ko'rish organi tomonidan: tez-tez - ko'rishning noaniqligi, fotofobiya, ko'z kasalliklari; kamdan-kam - katarakta; juda kamdan-kam - ko'rlik.
Eshitish organi tomonidan: tez-tez - quloqlarda shovqin (jingalak); kamdan-kam - eshitishning pasayishi; juda kamdan-kam - neyrosensor eshitish qobiliyati yo'qolishi; juda kamdan-kam - eshitish buzilishlari.
Nafas olish tizimi tomonidan: tez-tez - nafas qisilishi, o'pka parenximatoz buzilishlari, plevral efuziya, faringit, yo'tal, burun tiqilishi, rinit; kamdan-kam - nafas yetishmovchiligi, nafas yo'llari buzilishlari, astma; juda kamdan-kam - o'tkir respirator distress sindromi.
Hazm qilish tizimi tomonidan: juda tez-tez - diareya, ko'ngil aynishi; tez-tez - me'da-ichak trakti yallig'lanish kasalliklari, me'da-ichak yaralari va perforatsiyalari, me'da-ichak qon ketishlari, stomatit va og'iz bo'shlig'i shilliq qavatining yaralanishi, assit, qusish, me'da-ichak va qorin og'rig'i, dispepsiya, qabziyat, meteorizm, qorin shishishi va tarangligi hissi, suyuq axlat, me'da-ichak trakti buzilishlari simptomlari; kamdan-kam - paralitik ichak tutilishi (paralitik ileus), peritonit, o'tkir va surunkali pankreatit, qondagi amilaza darajasining oshishi, gastroezofageal reflyuks kasalligi, me'da evakuatsiya funktsiyasining buzilishi; juda kamdan-kam - subileus, pankreatik soxta kistalar.
Jigar tomonidan: tez-tez - jigar fermentlari darajasining oshishi, jigar funktsiyasi buzilishlari, xolestaz va sariqlik, jigar hujayralari zararlanishi va gepatit, xolangit; juda kamdan-kam - jigar arteriyasi trombozi, jigar venalarining oblitereatsion endoflebit; juda kamdan-kam - jigar yetishmovchiligi, safro yo'llarining stenozi.
Siydik chiqarish tizimi tomonidan: juda tez-tez - buyrak funktsiyasi buzilishi; tez-tez - buyrak yetishmovchiligi, o'tkir buyrak yetishmovchiligi, oliguriya, o'tkir kanalik nekrozi, toksik nefropatiya, siydik sindromi, siydik pufagi va uretra buzilishlari; kamdan-kam - anuriya, gemolitik uremik sindrom; juda kamdan-kam - nefropatiya, gemorragik sistit.
Dermatologik reaktsiyalar: tez-tez - qichishish, toshma, alopesiya, akne, giperhidroz; kamdan-kam - dermatit, fotosensibilizatsiya; juda kamdan-kam - toksik epidermal nekroliz (Layell sindromi); juda kamdan-kam - Stivens-Jonson sindromi.
Mushak-skelet tizimi tomonidan: tez-tez - artralgia, mushak kramplari, oyoq-qo'llarda og'riq, bel og'rig'i; kamdan-kam - bo'g'im buzilishlari.
Endokrin tizimi tomonidan: juda tez-tez - giperglikemiya, qandli diabet; juda kamdan-kam - girsutizm.
Modda almashinuvi tomonidan: juda tez-tez - giperkaliemiya; tez-tez - gipomagniemiya, gipofosfatemiya, gipokaliemiya, gipokaltsemiya, giponatriemiya, gipervolemiya, giperurikemiya, ishtahaning pasayishi, anoreksiya, metabolik atsidoz, giperlipidemiya, giperkolesterinemiya, gipertigliseridemiya, elektrolit buzilishlari; kamdan-kam - suvsizlanish, gipoproteinemiya, gipofosfatemiya, gipoglikemiya.
Infektsiyalar va invaziyalar: takrolimus va boshqa immunosupressantlar bilan davolash fonida mahalliy va umumiy infektsion kasalliklar (virusli, bakterial, zamburug'li, protozoy) xavfi oshadi. Oldin aniqlangan infektsion kasalliklar kechishi yomonlashishi mumkin; VCh-virus bilan bog'liq nefropatiya va progressiv multifokal leykoensefalopatiya holatlari.
Jarohatlar, zaharlanishlar, protseduralar asoratlari: tez-tez - transplantatning birlamchi disfunktsiyasi.
Yaxshi, yomon va aniqlanmagan o'smalar: immunosupressiv terapiya olgan bemorlar yomon o'smalar xavfi yuqori. Takrolimus qo'llanilganda yaxshi va yomon o'smalar, shu jumladan Epsteyn-Barr virusiga bog'liq limfoproliferativ kasalliklar va teri saratoni paydo bo'lishi qayd etilgan.
Jinsiy tizim tomonidan: kamdan-kam - dismenoreya va bachadon qon ketishi. Erkaklarda takrolimusning erkaklar fertilitetiga salbiy ta'siri, ya'ni spermatozoidlar soni va harakatchanligining kamayishi, kalamushlarda aniqlangan.
Allergik reaktsiyalar: takrolimus qabul qilgan bemorlarda allergik va anafilaktik reaktsiyalar kuzatilgan.
Umumiy organizm tomonidan: tez-tez - astenia, isitma holatlari, shishlar, og'riq va noqulaylik, qondagi SHF darajasining oshishi, tana vaznining oshishi, tana harorati sezgilarining buzilishi; kamdan-kam - ko'p organli yetishmovchilik, grippga o'xshash sindrom, atrof-muhit harorati sezgilarining buzilishi, ko'krakda siqilish hissi, tashvish hissi, umumiy holatning yomonlashishi, qondagi LDG faolligining oshishi, tana vaznining pasayishi; juda kamdan-kam - chanqoqlik, muvozanatni yo'qotish (yiqilishlar), ko'krak qafasida siqilish hissi, harakat qiyinchiliklari; juda kamdan-kam - yog' to'qimalarining ko'payishi.
Dozaning oshib ketishi
Dozani oshirib yuborish haqida ma'lumot cheklangan. Takrolimus qabul qilgan bemorlarda bir nechta tasodifiy dozani oshirib yuborish holatlari haqida xabar berilgan. Simptomlar orasida tremor, bosh og'rig'i, ko'ngil aynishi, qusish, infektsiyalar, eshakemi, letargik holat, qondagi azotli moddalar, zardob kreatinini va alaninaminotransferaza darajasining oshishi mavjud edi.
Hozirgi vaqtda takrolimus uchun antidotlar mavjud emas. Dozani oshirib yuborish holatida standart choralar ko'rish va simptomatik davolash o'tkazish kerak.
Takrolimusning yuqori molekulyar og'irligi, suvda yomon eruvchanligi va eritrotsitlar va plazma oqsillari bilan kuchli bog'lanishi sababli dializ samarali emas. Qonning juda yuqori takrolimus konsentratsiyalari bo'lgan ayrim bemorlarda gemofiltratsiya yoki diafiltratsiya samarali bo'lgan. Peroral dozani oshirib yuborish holatlarida, agar bu choralar preparat qabul qilingandan keyin tezda amalga oshirilsa, me'dani yuvish va/yoki adsorbentlarni (masalan, faollashtirilgan ko'mir) qo'llash samarali bo'lishi mumkin.
Hozirgi vaqtda takrolimus uchun antidotlar mavjud emas. Dozani oshirib yuborish holatida standart choralar ko'rish va simptomatik davolash o'tkazish kerak.
Takrolimusning yuqori molekulyar og'irligi, suvda yomon eruvchanligi va eritrotsitlar va plazma oqsillari bilan kuchli bog'lanishi sababli dializ samarali emas. Qonning juda yuqori takrolimus konsentratsiyalari bo'lgan ayrim bemorlarda gemofiltratsiya yoki diafiltratsiya samarali bo'lgan. Peroral dozani oshirib yuborish holatlarida, agar bu choralar preparat qabul qilingandan keyin tezda amalga oshirilsa, me'dani yuvish va/yoki adsorbentlarni (masalan, faollashtirilgan ko'mir) qo'llash samarali bo'lishi mumkin.
Dorilarning o'zaro ta'siri
Peroral qabul qilingandan keyin takrolimus ichak sitoxromi CYP3A4 tizimida metabolizmga uchraydi. CYP3A4 ga inhibe qiluvchi yoki induktsiya qiluvchi ta'sirga ega bo'lgan preparatlar yoki o'simlik dorilarini birgalikda qabul qilish takrolimusning qon konsentratsiyalarini mos ravishda oshirishi yoki kamaytirishi mumkin.
Klinik tajriba asosida quyidagi preparatlar takrolimusning qon konsentratsiyasini sezilarli darajada oshirishi mumkinligi aniqlangan: zamburug'larga qarshi vositalar (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), makrolid antibiotiklar (eritromitsin), OIV proteaza ingibitorlari (ritonavir) (ushbu kombinatsiyada takrolimus dozasini kamaytirish talab qilinishi mumkin). Farmakokinetik tadqiqotlar takrolimusning qon konsentratsiyasining oshishi, asosan, ichak metabolizmining inhibe qilinishi tufayli takrolimusning biokiraolishining oshishi natijasida ekanligini ko'rsatdi. Takrolimusning jigar metabolizmining bostirilishi ikkinchi darajali rol o'ynaydi.
Takrolimusni klotrimazol, klaritromitsin, jozamitsin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, danazol, etinilestradiol, omeprazol va nefazodon bilan birgalikda qo'llashda kamroq ifodalangan dori o'zaro ta'siri kuzatilgan.
In vitro tadqiqotlarda takrolimus metabolizmining potentsial ingibitorlari quyidagi moddalar ekanligi ko'rsatilgan: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretindron, xinidin, tamoksifen, (triatsil)oleandomitsin.
Greypfrut sharbatini iste'mol qilishdan qochish tavsiya etiladi, chunki bu takrolimusning qon darajasini oshirishi mumkin.
Lansoprazol va siklosporin takrolimusning CYP3A4 orqali metabolizmini potentsial inhibe qilishi va uning qon konsentratsiyasini oshirishi mumkin.
Klinik tajriba asosida quyidagi preparatlar takrolimusning qon konsentratsiyasini sezilarli darajada kamaytirishi mumkinligi aniqlangan: rifampitsin, fenitoin, zveroboy (Hypericum perforatum).
Fenobarbital bilan klinik ahamiyatli o'zaro ta'sir kuzatilgan.
Qo'llab-quvvatlovchi dozalarda kortikosteroidlar odatda takrolimusning qon konsentratsiyasini kamaytiradi. O'tkir rad etishni davolash uchun qo'llaniladigan yuqori dozadagi prednizolon yoki metilprednizolon takrolimusning qon konsentratsiyasini oshirishi yoki kamaytirishi mumkin.
Karbamazepin, metamizol va izoniazid takrolimusning qon konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin.
Takrolimus CYP3A4 izofermentini inhibe qiladi va birgalikda qabul qilinganda CYP3A4 izofermenti orqali metabolizmga uchraydigan preparatlarga ta'sir qilishi mumkin. Takrolimus bilan birgalikda qo'llanganda siklosporinning T1/2 oshadi. Shuningdek, sinergik/additiv nefrotoksik ta'sirlar kuzatilishi mumkin. Shu sababli, siklosporin va takrolimusni birgalikda qabul qilish tavsiya etilmaydi va ilgari siklosporin qabul qilgan bemorlarga takrolimus buyurilganda ehtiyotkorlik kerak.
Takrolimus fenitoinning qon konsentratsiyasini oshiradi.
Takrolimus gormonal kontratseptivlarning klirensini kamaytirishi mumkin.
Hayvonlarda o'tkazilgan eksperimental tadqiqotlar takrolimus fenobarbital va antipirin klirensini kamaytirishi va T1/2 ni oshirishi mumkinligini ko'rsatdi.
Takrolimusning biokiraolishini prokinetik vositalar (metoklopramid, sisaprid), simetidin, magniy va alyuminiy gidroksidi oshirishi mumkin.
Takrolimusni nefro- yoki neyrotoksik ta'sirga ega preparatlar (masalan, aminoglikozidlar, giraza ingibitorlari, vankomitsin, ko-trimoksazol, NPV, gantsiklovir, atsiklovir) bilan birgalikda qo'llash ushbu ta'sirlarni kuchaytirishi mumkin.
Takrolimusni amfoteritsin B va ibuprofen bilan birgalikda qo'llashda nefrotoksiklikning kuchayishi kuzatilgan.
Takrolimus giperkaliemiya rivojlanishiga yoki kuchayishiga yordam berishi mumkin (kaliy yoki kaliyni saqlovchi diuretiklarni yuqori dozalarda birgalikda qo'llashdan qochish kerak).
Immunosupressantlar organizmning emlashga bo'lgan reaksiyasini o'zgartirishi mumkin. Takrolimus bilan davolash davrida emlash kamroq samarali bo'lishi mumkin. Jonli zaiflashtirilgan vaksinalarni qo'llashdan qochish kerak.
Takrolimus qon plazmasi oqsillari bilan faol bog'lanadi. Takrolimusning plazma oqsillari bilan yuqori yaqinlikka ega preparatlar bilan mumkin bo'lgan raqobatbardosh o'zaro ta'sirini hisobga olish kerak (NPV, peroral antikoagulyantlar, peroral gipoglikemik vositalar).
Klinik tajriba asosida quyidagi preparatlar takrolimusning qon konsentratsiyasini sezilarli darajada oshirishi mumkinligi aniqlangan: zamburug'larga qarshi vositalar (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), makrolid antibiotiklar (eritromitsin), OIV proteaza ingibitorlari (ritonavir) (ushbu kombinatsiyada takrolimus dozasini kamaytirish talab qilinishi mumkin). Farmakokinetik tadqiqotlar takrolimusning qon konsentratsiyasining oshishi, asosan, ichak metabolizmining inhibe qilinishi tufayli takrolimusning biokiraolishining oshishi natijasida ekanligini ko'rsatdi. Takrolimusning jigar metabolizmining bostirilishi ikkinchi darajali rol o'ynaydi.
Takrolimusni klotrimazol, klaritromitsin, jozamitsin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, danazol, etinilestradiol, omeprazol va nefazodon bilan birgalikda qo'llashda kamroq ifodalangan dori o'zaro ta'siri kuzatilgan.
In vitro tadqiqotlarda takrolimus metabolizmining potentsial ingibitorlari quyidagi moddalar ekanligi ko'rsatilgan: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretindron, xinidin, tamoksifen, (triatsil)oleandomitsin.
Greypfrut sharbatini iste'mol qilishdan qochish tavsiya etiladi, chunki bu takrolimusning qon darajasini oshirishi mumkin.
Lansoprazol va siklosporin takrolimusning CYP3A4 orqali metabolizmini potentsial inhibe qilishi va uning qon konsentratsiyasini oshirishi mumkin.
Klinik tajriba asosida quyidagi preparatlar takrolimusning qon konsentratsiyasini sezilarli darajada kamaytirishi mumkinligi aniqlangan: rifampitsin, fenitoin, zveroboy (Hypericum perforatum).
Fenobarbital bilan klinik ahamiyatli o'zaro ta'sir kuzatilgan.
Qo'llab-quvvatlovchi dozalarda kortikosteroidlar odatda takrolimusning qon konsentratsiyasini kamaytiradi. O'tkir rad etishni davolash uchun qo'llaniladigan yuqori dozadagi prednizolon yoki metilprednizolon takrolimusning qon konsentratsiyasini oshirishi yoki kamaytirishi mumkin.
Karbamazepin, metamizol va izoniazid takrolimusning qon konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin.
Takrolimus CYP3A4 izofermentini inhibe qiladi va birgalikda qabul qilinganda CYP3A4 izofermenti orqali metabolizmga uchraydigan preparatlarga ta'sir qilishi mumkin. Takrolimus bilan birgalikda qo'llanganda siklosporinning T1/2 oshadi. Shuningdek, sinergik/additiv nefrotoksik ta'sirlar kuzatilishi mumkin. Shu sababli, siklosporin va takrolimusni birgalikda qabul qilish tavsiya etilmaydi va ilgari siklosporin qabul qilgan bemorlarga takrolimus buyurilganda ehtiyotkorlik kerak.
Takrolimus fenitoinning qon konsentratsiyasini oshiradi.
Takrolimus gormonal kontratseptivlarning klirensini kamaytirishi mumkin.
Hayvonlarda o'tkazilgan eksperimental tadqiqotlar takrolimus fenobarbital va antipirin klirensini kamaytirishi va T1/2 ni oshirishi mumkinligini ko'rsatdi.
Takrolimusning biokiraolishini prokinetik vositalar (metoklopramid, sisaprid), simetidin, magniy va alyuminiy gidroksidi oshirishi mumkin.
Takrolimusni nefro- yoki neyrotoksik ta'sirga ega preparatlar (masalan, aminoglikozidlar, giraza ingibitorlari, vankomitsin, ko-trimoksazol, NPV, gantsiklovir, atsiklovir) bilan birgalikda qo'llash ushbu ta'sirlarni kuchaytirishi mumkin.
Takrolimusni amfoteritsin B va ibuprofen bilan birgalikda qo'llashda nefrotoksiklikning kuchayishi kuzatilgan.
Takrolimus giperkaliemiya rivojlanishiga yoki kuchayishiga yordam berishi mumkin (kaliy yoki kaliyni saqlovchi diuretiklarni yuqori dozalarda birgalikda qo'llashdan qochish kerak).
Immunosupressantlar organizmning emlashga bo'lgan reaksiyasini o'zgartirishi mumkin. Takrolimus bilan davolash davrida emlash kamroq samarali bo'lishi mumkin. Jonli zaiflashtirilgan vaksinalarni qo'llashdan qochish kerak.
Takrolimus qon plazmasi oqsillari bilan faol bog'lanadi. Takrolimusning plazma oqsillari bilan yuqori yaqinlikka ega preparatlar bilan mumkin bo'lgan raqobatbardosh o'zaro ta'sirini hisobga olish kerak (NPV, peroral antikoagulyantlar, peroral gipoglikemik vositalar).
Chiqarilish shakli
Kapsulalar 0,5 mg: qattiq jelatin kapsulalar №5, och sariq qopqog'ida qizil «0,5 mg» yozuvi, to'q sariq korpusda — «B647». Tarkibi — oq kukun.
Kapsulalar 1 mg: qattiq jelatin №4, oq qopqog'ida qizil «1mg» yozuvi, to'q sariq korpusda — «B677». Tarkibi — oq kukun.
Kapsulalar 5 mg: qattiq jelatin №0, kulrang-qizil qopqog'ida qizil «5 mg» yozuvi, to'q sariq korpusda — «B687». Tarkibi — oq kukun.
Kapsulalar 1 mg: qattiq jelatin №4, oq qopqog'ida qizil «1mg» yozuvi, to'q sariq korpusda — «B677». Tarkibi — oq kukun.
Kapsulalar 5 mg: qattiq jelatin №0, kulrang-qizil qopqog'ida qizil «5 mg» yozuvi, to'q sariq korpusda — «B687». Tarkibi — oq kukun.
