Metotreksat
Methotrexate
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Vero-Metotreksat, Zeksat, Metodjekt, Metotreksat"Ebeve"
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: "Methotrexat" 0,0025
D.t.d. №50 in tab.
S.: Og'iz orqali, ovqatdan oldin, haftada 1 marta, 12 soatlik interval bilan 3 marta 1 tabletkadan.
Rp.: Sol. Methotrexati 10mg/ml - 1 ml
D.S.: Haftada 1 marta, 1 ml mushak ichiga
D.t.d. №50 in tab.
S.: Og'iz orqali, ovqatdan oldin, haftada 1 marta, 12 soatlik interval bilan 3 marta 1 tabletkadan.
Rp.: Sol. Methotrexati 10mg/ml - 1 ml
D.S.: Haftada 1 marta, 1 ml mushak ichiga
Farmakologik xossalar
Immunodepressiv, o'smaga qarshi, sitostatik.
Farmakodinamika
Metotreksat dihidrofolatreduktazani ingibirlaydi, bu dihidrofoliy kislotani tetrahidrofoliy kislotaga aylantiradi, bu esa purin nukleotidlari va timidilat sintezida bir uglerodli guruhlarni tashuvchi hisoblanadi. Shu tariqa, metotreksat DNK sintezi, tuzatish va hujayra replikatsiyasini buzadi. Metotreksatning ta'siriga faol proliferatsiya qiluvchi to'qimalar, masalan, yomon sifatli hujayralar, suyak iligi hujayralari, homila hujayralari, og'iz bo'shlig'i va ichak shilliq qavatlari, shuningdek, siydik pufagi hujayralari ko'proq sezgir. Yomon sifatli to'qimalarda hujayra proliferatsiyasi ko'pchilik sog'lom to'qimalarga qaraganda yuqori bo'lganda, metotreksat yomon sifatli yangi o'smalar o'sishini to'xtatishi mumkin, sog'lom to'qimalarga qaytarilmas zarar yetkazmasdan.
Revmatoyid artritda ta'sir mexanizmi noma'lum, ehtimol, bu metotreksatning immun funksiyaga ta'sir qilish qobiliyati bilan bog'liq. Bir tadqiqotda metotreksat tomonidan DNK prekursorlarini yutishni in vitro inhibatsiya qilish, boshqa birida esa metotreksat tomonidan hayvonlarda poliartiritda splenik hujayralarning giporeaktivligini qisman tuzatish va IL-2 ishlab chiqarishni kamaytirish tasvirlangan. Boshqa tadqiqotlarda shunga o'xshash natijalarga erishilmadi. Metotreksatning immun tizimiga ta'sirini va uning revmatoyid artrit immunopatogenezi bilan bog'liqligini o'rganish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi.
Revmatoyid artritli bemorlarda metotreksatning bo'g'imlarning shishishi va og'rig'iga ta'siri 3–6 hafta ichida seziladi. Metotreksat yallig'lanish simptomlarini (og'riq, shish, qattiqlik) aniq yaxshilasa-da, revmatoyid artrit remissiyasini keltirib chiqarishi yoki suyak eroziyasiga va harakat cheklanishiga, funksional buzilishlarga va bo'g'imlarning deformatsiyasiga olib keladigan boshqa rentgenologik o'zgarishlarga ijobiy ta'sir ko'rsatishi haqida tasdiqlangan ma'lumotlar yo'q.
Revmatoyid artritli bemorlarda metotreksat qo'llanilishiga oid ko'pchilik tadqiqotlar nisbatan qisqa muddatli (3–6 oy) bo'lib, uzoq muddatli tadqiqotlarning cheklangan ma'lumotlari terapiya davom ettirilganda dastlabki klinik yaxshilanish kamida ikki yil davomida saqlanib qolishini ko'rsatadi.
Psoriazda teridagi epitelial hujayralarning o'sish tezligi sog'lom teriga nisbatan sezilarli darajada oshadi. Hujayra proliferatsiyasi tezligidagi bu farq metotreksatni psoriatik kasallikni nazorat qilish uchun qo'llashning asosiy omilidir. 127 bolani o'z ichiga olgan 6 oylik ikki tomonlama ko'r-ko'rona platsebo-nazoratli tadqiqotda (o'rtacha yosh 10,1 yil, yosh oralig'i 2,5 dan 18 yilgacha, kasallikning o'rtacha davomiyligi 5,1 yil), NSAID va/yoki prednizon bilan davolanayotgan, haftalik 10 mg/m2 peroral dozada buyurilgan metotreksat platsebo bilan solishtirganda sezilarli klinik yaxshilanishni ta'minladi, bu esa kasallikning umumiy baholash shkalasi bo'yicha 25% pasayish va ota-onalar va shifokor kuzatuvlari bo'yicha kasallik faoliyatining umumiy bahosini yaxshilash bilan baholandi. Ushbu tadqiqotda ishtirok etgan bemorlarning uchdan ikki qismidan ko'prog'ida juvenil revmatoyid artritning poliartrikulyar kechishi kuzatildi va metotreksatning 10 mg/m2/hafta dozasini olgan ushbu subgruppa terapiyaga eng katta sonli javobni ko'rsatdi. Qolgan bemorlarning aksariyatida juvenil revmatoyid artritning tizimli kechishi kuzatildi. Barcha bemorlar NSAID terapiyasiga chidamsiz bo'lib, taxminan uchdan biri past dozalarda GKS qabul qilgan. Ushbu tadqiqotda metotreksatning 5 mg/m2 haftalik dozasida qo'llanilishi platsebodan samaraliroq emas edi.
Revmatoyid artritda ta'sir mexanizmi noma'lum, ehtimol, bu metotreksatning immun funksiyaga ta'sir qilish qobiliyati bilan bog'liq. Bir tadqiqotda metotreksat tomonidan DNK prekursorlarini yutishni in vitro inhibatsiya qilish, boshqa birida esa metotreksat tomonidan hayvonlarda poliartiritda splenik hujayralarning giporeaktivligini qisman tuzatish va IL-2 ishlab chiqarishni kamaytirish tasvirlangan. Boshqa tadqiqotlarda shunga o'xshash natijalarga erishilmadi. Metotreksatning immun tizimiga ta'sirini va uning revmatoyid artrit immunopatogenezi bilan bog'liqligini o'rganish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi.
Revmatoyid artritli bemorlarda metotreksatning bo'g'imlarning shishishi va og'rig'iga ta'siri 3–6 hafta ichida seziladi. Metotreksat yallig'lanish simptomlarini (og'riq, shish, qattiqlik) aniq yaxshilasa-da, revmatoyid artrit remissiyasini keltirib chiqarishi yoki suyak eroziyasiga va harakat cheklanishiga, funksional buzilishlarga va bo'g'imlarning deformatsiyasiga olib keladigan boshqa rentgenologik o'zgarishlarga ijobiy ta'sir ko'rsatishi haqida tasdiqlangan ma'lumotlar yo'q.
Revmatoyid artritli bemorlarda metotreksat qo'llanilishiga oid ko'pchilik tadqiqotlar nisbatan qisqa muddatli (3–6 oy) bo'lib, uzoq muddatli tadqiqotlarning cheklangan ma'lumotlari terapiya davom ettirilganda dastlabki klinik yaxshilanish kamida ikki yil davomida saqlanib qolishini ko'rsatadi.
Psoriazda teridagi epitelial hujayralarning o'sish tezligi sog'lom teriga nisbatan sezilarli darajada oshadi. Hujayra proliferatsiyasi tezligidagi bu farq metotreksatni psoriatik kasallikni nazorat qilish uchun qo'llashning asosiy omilidir. 127 bolani o'z ichiga olgan 6 oylik ikki tomonlama ko'r-ko'rona platsebo-nazoratli tadqiqotda (o'rtacha yosh 10,1 yil, yosh oralig'i 2,5 dan 18 yilgacha, kasallikning o'rtacha davomiyligi 5,1 yil), NSAID va/yoki prednizon bilan davolanayotgan, haftalik 10 mg/m2 peroral dozada buyurilgan metotreksat platsebo bilan solishtirganda sezilarli klinik yaxshilanishni ta'minladi, bu esa kasallikning umumiy baholash shkalasi bo'yicha 25% pasayish va ota-onalar va shifokor kuzatuvlari bo'yicha kasallik faoliyatining umumiy bahosini yaxshilash bilan baholandi. Ushbu tadqiqotda ishtirok etgan bemorlarning uchdan ikki qismidan ko'prog'ida juvenil revmatoyid artritning poliartrikulyar kechishi kuzatildi va metotreksatning 10 mg/m2/hafta dozasini olgan ushbu subgruppa terapiyaga eng katta sonli javobni ko'rsatdi. Qolgan bemorlarning aksariyatida juvenil revmatoyid artritning tizimli kechishi kuzatildi. Barcha bemorlar NSAID terapiyasiga chidamsiz bo'lib, taxminan uchdan biri past dozalarda GKS qabul qilgan. Ushbu tadqiqotda metotreksatning 5 mg/m2 haftalik dozasida qo'llanilishi platsebodan samaraliroq emas edi.
Farmakokinetika
Og'iz orqali qabul qilinganda so'rilishi dozaga bog'liq: 30 mg/m2 qabul qilinganda yaxshi so'riladi, o'rtacha biokiraolishlik - 60%. 80 mg/m2 dan yuqori dozalarda so'rilish kamayadi.
Leykemiya bilan kasallangan bolalarda so'rilish 23% dan 95% gacha o'zgaradi. Cmax ga erishish vaqti - 40 minutdan 4 soatgacha. Oziq-ovqat so'rilishni sekinlashtiradi va Cmax ni pasaytiradi. Plazma oqsillari bilan bog'lanish - taxminan 50%, asosan albumin bilan.
To'qimalarda taqsimlangandan so'ng, metotreksatning poliglutamat shaklidagi yuqori konsentratsiyalari jigar, buyraklar va ayniqsa taloqda aniqlanadi, bu erda metotreksat bir necha hafta yoki hatto oylar davomida saqlanishi mumkin.
Terapetik dozalarda qabul qilinganda gematoensefalik to'siqdan deyarli o'tmaydi. Ko'krak sutiga o'tadi.
Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng, qisman ichak florasi tomonidan metabolizmga uchraydi, asosiy qismi jigar (kiritish yo'lidan qat'i nazar) farmakologik faol poliglutamin shaklini hosil qilib, dihidrofolatreduktazani va timidinning sintezini ingibirlaydi. T1/2 bemorlarda, 30 mg/m2 dan kam preparat qabul qilayotganlarda, boshlang'ich fazada 2-4 soatni tashkil qiladi, yakuniy fazada (bu uzoq davom etadi) - kichik dozalarda 3-10 soat va katta dozalarda 8-15 soat. Surunkali buyrak yetishmovchiligida preparatning chiqarilishining har ikkala fazasi sezilarli darajada uzayishi mumkin.
Asosan buyraklar orqali o'zgarmagan holda glomerulyar filtratsiya va kanalikulyar sekretsiya orqali chiqariladi, safro bilan 10% gacha chiqariladi (ichakda qayta so'rilish bilan). Buyrak funksiyasi buzilgan, ifodalangan assit yoki transsudatli bemorlarda preparatning chiqarilishi sezilarli darajada sekinlashadi. Takroriy kiritishda to'qimalarda poliglutamat shaklida to'planadi.
Leykemiya bilan kasallangan bolalarda so'rilish 23% dan 95% gacha o'zgaradi. Cmax ga erishish vaqti - 40 minutdan 4 soatgacha. Oziq-ovqat so'rilishni sekinlashtiradi va Cmax ni pasaytiradi. Plazma oqsillari bilan bog'lanish - taxminan 50%, asosan albumin bilan.
To'qimalarda taqsimlangandan so'ng, metotreksatning poliglutamat shaklidagi yuqori konsentratsiyalari jigar, buyraklar va ayniqsa taloqda aniqlanadi, bu erda metotreksat bir necha hafta yoki hatto oylar davomida saqlanishi mumkin.
Terapetik dozalarda qabul qilinganda gematoensefalik to'siqdan deyarli o'tmaydi. Ko'krak sutiga o'tadi.
Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng, qisman ichak florasi tomonidan metabolizmga uchraydi, asosiy qismi jigar (kiritish yo'lidan qat'i nazar) farmakologik faol poliglutamin shaklini hosil qilib, dihidrofolatreduktazani va timidinning sintezini ingibirlaydi. T1/2 bemorlarda, 30 mg/m2 dan kam preparat qabul qilayotganlarda, boshlang'ich fazada 2-4 soatni tashkil qiladi, yakuniy fazada (bu uzoq davom etadi) - kichik dozalarda 3-10 soat va katta dozalarda 8-15 soat. Surunkali buyrak yetishmovchiligida preparatning chiqarilishining har ikkala fazasi sezilarli darajada uzayishi mumkin.
Asosan buyraklar orqali o'zgarmagan holda glomerulyar filtratsiya va kanalikulyar sekretsiya orqali chiqariladi, safro bilan 10% gacha chiqariladi (ichakda qayta so'rilish bilan). Buyrak funksiyasi buzilgan, ifodalangan assit yoki transsudatli bemorlarda preparatning chiqarilishi sezilarli darajada sekinlashadi. Takroriy kiritishda to'qimalarda poliglutamat shaklida to'planadi.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Og'iz orqali, parenteral (i/m, i/v, ichki arteriya, intratekal), ko'rsatmalarga qarab.
Doza o'sma turi, kasallik bosqichi, terapiya samaradorligi, chidamliligiga qarab individuallashtiriladi.
Davolash sxemalariga muvofiq qo'llaniladigan dozalari oddiy (past) doza (bir martalik doza 100 mg/m2 dan past), o'rtacha (bir martalik doza 100–1000 mg/m2) va yuqori (bir martalik doza 1000 mg/m2 dan yuqori) dozalarga bo'linadi.
Oddiy dozalarda terapiya (kalsiy folinat bilan qoplamasdan): i/v 15–20 mg/m2 haftada 2 marta yoki 30–50 mg/m2 haftada bir marta, yoki i/m, i/v 15 mg/m2 kuniga 5 kun, 2–3 haftadan keyin takrorlanadi.
O'rtacha dozalarda terapiya: i/v 50–150 mg/m2 (kalsiy folinat bilan qoplamasdan) 2–3 haftadan keyin takrorlanadi yoki 240 mg/m2 (i/v infuziya 24 soatdan ortiq kalsiy folinat bilan qoplamasdan) 4–7 kundan keyin takrorlanadi; yoki 500–1000 mg/m2 (i/v infuziya 36–42 soatdan ortiq kalsiy folinat bilan qoplamasdan) 2–3 haftadan keyin takrorlanadi.
Yuqori dozalarda terapiya (kalsiy folinat bilan qoplamasdan): 1000–1200 mg/m2 (i/v infuziya 1–6 soat) 1–3 haftadan keyin takrorlanadi (metotreksatning qon zardobidagi darajasini monitoring qilish talab etiladi).
Intratekal 0,2–0,5 mg/kg tana vazni yoki 8–12 mg/m2 har 2–3 kunda. Intratekal kiritish uchun maksimal doza — 15 mg/m2. Simptomlar kamaygandan so'ng, terapiya kurslari orasidagi intervallar bir hafta, keyin — oy, miya orqa suyuqligi ko'rsatkichlari normallashguncha. Profilaktik intratekal kiritishlar har 6–8 haftada ko'rsatiladi.
Jeneralizatsiyalangan rezistent psoriazning og'ir holatlarida, psoriatik artrit va boshqa autoimmun kasalliklarni o'z ichiga olgan holda, parenteral 10–50 mg metotreksat haftalik interval bilan. Rezistent revmatoyid artritda — i/m 5–15 mg haftada 1 marta, haftalik maksimal doza — 25 mg.
Og'iz orqali (ovqatdan oldin). Odatda boshlang'ich doza — 2,5–5 mg, keyin doza asta-sekin haftada 7,5–25 mg gacha oshiriladi, haftalik doza — 10–25 mg, haftalik maksimal umumiy doza — 25 mg. Odatda 2,5 mg metotreksat haftada 3 marta 12 soatlik interval bilan va haftalik tanaffus bilan qabul qilinadi (dushanba — ertalab va kechqurun, seshanba — ertalab, keyin — keyingi dushanbagacha tanaffus).
Doza o'sma turi, kasallik bosqichi, terapiya samaradorligi, chidamliligiga qarab individuallashtiriladi.
Davolash sxemalariga muvofiq qo'llaniladigan dozalari oddiy (past) doza (bir martalik doza 100 mg/m2 dan past), o'rtacha (bir martalik doza 100–1000 mg/m2) va yuqori (bir martalik doza 1000 mg/m2 dan yuqori) dozalarga bo'linadi.
Oddiy dozalarda terapiya (kalsiy folinat bilan qoplamasdan): i/v 15–20 mg/m2 haftada 2 marta yoki 30–50 mg/m2 haftada bir marta, yoki i/m, i/v 15 mg/m2 kuniga 5 kun, 2–3 haftadan keyin takrorlanadi.
O'rtacha dozalarda terapiya: i/v 50–150 mg/m2 (kalsiy folinat bilan qoplamasdan) 2–3 haftadan keyin takrorlanadi yoki 240 mg/m2 (i/v infuziya 24 soatdan ortiq kalsiy folinat bilan qoplamasdan) 4–7 kundan keyin takrorlanadi; yoki 500–1000 mg/m2 (i/v infuziya 36–42 soatdan ortiq kalsiy folinat bilan qoplamasdan) 2–3 haftadan keyin takrorlanadi.
Yuqori dozalarda terapiya (kalsiy folinat bilan qoplamasdan): 1000–1200 mg/m2 (i/v infuziya 1–6 soat) 1–3 haftadan keyin takrorlanadi (metotreksatning qon zardobidagi darajasini monitoring qilish talab etiladi).
Intratekal 0,2–0,5 mg/kg tana vazni yoki 8–12 mg/m2 har 2–3 kunda. Intratekal kiritish uchun maksimal doza — 15 mg/m2. Simptomlar kamaygandan so'ng, terapiya kurslari orasidagi intervallar bir hafta, keyin — oy, miya orqa suyuqligi ko'rsatkichlari normallashguncha. Profilaktik intratekal kiritishlar har 6–8 haftada ko'rsatiladi.
Jeneralizatsiyalangan rezistent psoriazning og'ir holatlarida, psoriatik artrit va boshqa autoimmun kasalliklarni o'z ichiga olgan holda, parenteral 10–50 mg metotreksat haftalik interval bilan. Rezistent revmatoyid artritda — i/m 5–15 mg haftada 1 marta, haftalik maksimal doza — 25 mg.
Og'iz orqali (ovqatdan oldin). Odatda boshlang'ich doza — 2,5–5 mg, keyin doza asta-sekin haftada 7,5–25 mg gacha oshiriladi, haftalik doza — 10–25 mg, haftalik maksimal umumiy doza — 25 mg. Odatda 2,5 mg metotreksat haftada 3 marta 12 soatlik interval bilan va haftalik tanaffus bilan qabul qilinadi (dushanba — ertalab va kechqurun, seshanba — ertalab, keyin — keyingi dushanbagacha tanaffus).
Ko'rsatmalar
- O'tkir limfoleykoz
- trofoblastik kasallik
- teri raki
- bachadon bo'yni va vulva raki
- qizilo'ngach raki
- bosh va bo'yinning yassi hujayrali raki
- buyrak chanoqlari va siydik yo'llari raki
- osteogen va yumshoq hujayrali sarkoma
- Yuing sarkomasi
- o'pka raki
- ko'krak bezi raki
- moyak va tuxumdonning germinogen o'smalari
- jigar raki
- buyrak raki
- retinoblastoma
- medulloblastoma
- jinsiy a'zolar raki
- limfogranulematoz.
Psoriazning og'ir shakllari (adekvat terapiya samarasiz bo'lganda). Revmatoyid artritning og'ir shakli (adekvat terapiya samarasiz bo'lganda).
- trofoblastik kasallik
- teri raki
- bachadon bo'yni va vulva raki
- qizilo'ngach raki
- bosh va bo'yinning yassi hujayrali raki
- buyrak chanoqlari va siydik yo'llari raki
- osteogen va yumshoq hujayrali sarkoma
- Yuing sarkomasi
- o'pka raki
- ko'krak bezi raki
- moyak va tuxumdonning germinogen o'smalari
- jigar raki
- buyrak raki
- retinoblastoma
- medulloblastoma
- jinsiy a'zolar raki
- limfogranulematoz.
Psoriazning og'ir shakllari (adekvat terapiya samarasiz bo'lganda). Revmatoyid artritning og'ir shakli (adekvat terapiya samarasiz bo'lganda).
Qarshi ko'rsatmalar
- jigar va/yoki buyrak funksiyasining ifodalangan buzilishlari
- leyopeniya
- trombotsitopeniya
- homiladorlik. Metotreksat immunodefitsit holatlarida qo'llanmasligi kerak.
- leyopeniya
- trombotsitopeniya
- homiladorlik. Metotreksat immunodefitsit holatlarida qo'llanmasligi kerak.
Maxsus ko'rsatmalar
Metotreksat sitotoksik preparat bo'lib, u bilan ishlashda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Preparat metotreksatni qo'llash tajribasiga ega va uning xususiyatlari va ta'sir xususiyatlari bilan tanish bo'lgan shifokor tomonidan buyurilishi kerak. Og'ir va hatto o'limga olib kelishi mumkin bo'lgan nojo'ya reaktsiyalar rivojlanishi ehtimoli tufayli, bemorlar shifokor tomonidan mumkin bo'lgan xavflar va tavsiya etilgan xavfsizlik choralaridan to'liq xabardor qilinishi kerak. Metotreksat bilan davolanayotgan bemorlar ustidan tegishli kuzatuv o'tkazilishi kerak, shunda mumkin bo'lgan toksik ta'sir va nojo'ya reaktsiyalar belgilari o'z vaqtida aniqlanadi va baholanadi.
Metotreksat terapiyasini boshlash yoki qayta boshlashdan oldin to'liq umumiy qon tahlili trombotsitlar darajasini aniqlash bilan, jigar fermentlari, bilirubin, zardob albumini darajalarini aniqlash bilan biokimyoviy qon tahlili, ko'krak qafasi rentgenologik tekshiruvi, buyrak funksiyasi tekshiruvi, zarurat bo'lsa, sil va gepatit testlari o'tkazilishi kerak.
Intoksikatsiya simptomlarini o'z vaqtida aniqlash uchun periferik qon holatini (leykotsitlar va trombotsitlar soni: dastlab har kuni, keyin har 3-5 kunda birinchi oy davomida, keyin 7-10 kunda bir marta, remissiya davrida - 1-2 haftada bir marta), "jigar" transaminazlarining faolligini, buyrak funksiyasini (mochevina azoti, kreatinin klirensi va/yoki zardob kreatinini), zardobdagi siydik kislotasi konsentratsiyasini nazorat qilish, ko'krak qafasi organlarining rentgenoskopiyasini, og'iz bo'shlig'i va tomoq shilliq qavatini har bir qo'llashdan oldin yaralar mavjudligini tekshirish kerak. Suyak iligi qon hosil bo'lishi holatini nazorat qilish davolanishdan oldin, davolanish davrida bir marta va kurs tugagandan keyin tavsiya etiladi.
Metotreksat jigar toksikligining o'tkir yoki surunkali simptomlarini (shu jumladan fibroz va jigar sirrozi) rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Surunkali jigar toksikligi odatda metotreksatning uzoq muddatli qo'llanilishidan keyin (odatda 2 yoki undan ko'p yil davomida) yoki umumiy kumulyativ doza kamida 1,5 g ga yetganda rivojlanadi va noxush natijaga olib kelishi mumkin. Jigar toksik ta'siri ham og'ir anamnez (alkogolizm, semizlik, qandli diabet) va keksa yosh bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Preparatning jigar toksik ta'siri tufayli davolanish vaqtida bemorlarga boshqa jigar toksik preparatlarni buyurishdan saqlanish kerak, faqat aniq zarurat bo'lgan holatlar bundan mustasno. Boshqa jigar toksik preparatlarni (masalan, leflunomid) qabul qilayotgan bemorlar ustidan ehtiyotkorlik bilan kuzatuv o'tkazilishi kerak.
Jigar funksiyasini ob'ektivlashtirish uchun biokimyoviy parametrlar bilan bir qatorda davolanishni boshlashdan oldin yoki boshlangandan keyin 2-4 oy ichida jigar biopsiyasi o'tkazilishi tavsiya etiladi; umumiy kumulyativ doza 1,5 g ga yetganda va har qo'shimcha 1-1,5 g dan keyin. Jigar fibrozining o'rtacha darajasida yoki har qanday darajadagi sirrozda metotreksat terapiyasi bekor qilinadi; yengil fibrozda odatda 6 oydan keyin qayta biopsiya tavsiya etiladi. Dastlabki terapiya vaqtida jigar (kichik portal yallig'lanish va yog'li o'zgarishlar) ning kichik gistologik o'zgarishlari mumkin, bu davolanishdan voz kechish yoki to'xtatish uchun asos bo'lmasa-da, preparatni qo'llashda ehtiyotkorlikka rioya qilish zarurligini ko'rsatadi.
Diareya va yarali stomatit rivojlanganda, metotreksat terapiyasini yuqori darajadagi gemorragik enterit va ichak devorining perforatsiyasi rivojlanish xavfi tufayli to'xtatish kerak, bu esa bemorning o'limiga olib kelishi mumkin.
Himoyalanmagan terini juda uzoq vaqt quyosh nurlari bilan nurlantirish yoki UV lampasidan suiiste'mol qilish kerak emas (fotosensibilizatsiya reaktsiyasi mumkin). Immun tizimiga ta'siri tufayli metotreksat emlashga javobni yomonlashtirishi va immunologik testlar natijalariga ta'sir qilishi mumkin. Preparatni qabul qilgandan keyin 3 dan 12 oygacha emlashdan voz kechish kerak (agar shifokor tomonidan tasdiqlanmagan bo'lsa); bemor bilan birga yashovchi boshqa oila a'zolari poliomiyelitga qarshi og'iz orqali emlashdan voz kechishlari kerak (poliomiyelitga qarshi emlangan odamlar bilan aloqadan qochish yoki burun va og'izni yopadigan himoya niqobini kiyish). Reproduktiv yoshdagi bemorlar va ularning sheriklari metotreksat bilan davolanish vaqtida va davolanishdan keyin kamida 3 oy davomida - erkaklar va kamida bir ovulyatsion sikl - ayollar ishonchli kontratseptsiya choralarini qo'llashlari kerak.
Metotreksatning yuqori dozalari bilan davolash kursidan keyin uning toksikligini kamaytirish uchun kalsiy folinatni qo'llash tavsiya etiladi.
Metotreksat markaziy asab tizimiga ta'sir qilishi mumkinligi sababli (charchoq hissi, bosh aylanishi), preparatni qabul qilayotgan bemorlar transport vositalarini boshqarishdan yoki potentsial xavfli mexanizmlardan foydalanishdan saqlanishlari kerak.
Metotreksat terapiyasini boshlash yoki qayta boshlashdan oldin to'liq umumiy qon tahlili trombotsitlar darajasini aniqlash bilan, jigar fermentlari, bilirubin, zardob albumini darajalarini aniqlash bilan biokimyoviy qon tahlili, ko'krak qafasi rentgenologik tekshiruvi, buyrak funksiyasi tekshiruvi, zarurat bo'lsa, sil va gepatit testlari o'tkazilishi kerak.
Intoksikatsiya simptomlarini o'z vaqtida aniqlash uchun periferik qon holatini (leykotsitlar va trombotsitlar soni: dastlab har kuni, keyin har 3-5 kunda birinchi oy davomida, keyin 7-10 kunda bir marta, remissiya davrida - 1-2 haftada bir marta), "jigar" transaminazlarining faolligini, buyrak funksiyasini (mochevina azoti, kreatinin klirensi va/yoki zardob kreatinini), zardobdagi siydik kislotasi konsentratsiyasini nazorat qilish, ko'krak qafasi organlarining rentgenoskopiyasini, og'iz bo'shlig'i va tomoq shilliq qavatini har bir qo'llashdan oldin yaralar mavjudligini tekshirish kerak. Suyak iligi qon hosil bo'lishi holatini nazorat qilish davolanishdan oldin, davolanish davrida bir marta va kurs tugagandan keyin tavsiya etiladi.
Metotreksat jigar toksikligining o'tkir yoki surunkali simptomlarini (shu jumladan fibroz va jigar sirrozi) rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Surunkali jigar toksikligi odatda metotreksatning uzoq muddatli qo'llanilishidan keyin (odatda 2 yoki undan ko'p yil davomida) yoki umumiy kumulyativ doza kamida 1,5 g ga yetganda rivojlanadi va noxush natijaga olib kelishi mumkin. Jigar toksik ta'siri ham og'ir anamnez (alkogolizm, semizlik, qandli diabet) va keksa yosh bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Preparatning jigar toksik ta'siri tufayli davolanish vaqtida bemorlarga boshqa jigar toksik preparatlarni buyurishdan saqlanish kerak, faqat aniq zarurat bo'lgan holatlar bundan mustasno. Boshqa jigar toksik preparatlarni (masalan, leflunomid) qabul qilayotgan bemorlar ustidan ehtiyotkorlik bilan kuzatuv o'tkazilishi kerak.
Jigar funksiyasini ob'ektivlashtirish uchun biokimyoviy parametrlar bilan bir qatorda davolanishni boshlashdan oldin yoki boshlangandan keyin 2-4 oy ichida jigar biopsiyasi o'tkazilishi tavsiya etiladi; umumiy kumulyativ doza 1,5 g ga yetganda va har qo'shimcha 1-1,5 g dan keyin. Jigar fibrozining o'rtacha darajasida yoki har qanday darajadagi sirrozda metotreksat terapiyasi bekor qilinadi; yengil fibrozda odatda 6 oydan keyin qayta biopsiya tavsiya etiladi. Dastlabki terapiya vaqtida jigar (kichik portal yallig'lanish va yog'li o'zgarishlar) ning kichik gistologik o'zgarishlari mumkin, bu davolanishdan voz kechish yoki to'xtatish uchun asos bo'lmasa-da, preparatni qo'llashda ehtiyotkorlikka rioya qilish zarurligini ko'rsatadi.
Diareya va yarali stomatit rivojlanganda, metotreksat terapiyasini yuqori darajadagi gemorragik enterit va ichak devorining perforatsiyasi rivojlanish xavfi tufayli to'xtatish kerak, bu esa bemorning o'limiga olib kelishi mumkin.
Himoyalanmagan terini juda uzoq vaqt quyosh nurlari bilan nurlantirish yoki UV lampasidan suiiste'mol qilish kerak emas (fotosensibilizatsiya reaktsiyasi mumkin). Immun tizimiga ta'siri tufayli metotreksat emlashga javobni yomonlashtirishi va immunologik testlar natijalariga ta'sir qilishi mumkin. Preparatni qabul qilgandan keyin 3 dan 12 oygacha emlashdan voz kechish kerak (agar shifokor tomonidan tasdiqlanmagan bo'lsa); bemor bilan birga yashovchi boshqa oila a'zolari poliomiyelitga qarshi og'iz orqali emlashdan voz kechishlari kerak (poliomiyelitga qarshi emlangan odamlar bilan aloqadan qochish yoki burun va og'izni yopadigan himoya niqobini kiyish). Reproduktiv yoshdagi bemorlar va ularning sheriklari metotreksat bilan davolanish vaqtida va davolanishdan keyin kamida 3 oy davomida - erkaklar va kamida bir ovulyatsion sikl - ayollar ishonchli kontratseptsiya choralarini qo'llashlari kerak.
Metotreksatning yuqori dozalari bilan davolash kursidan keyin uning toksikligini kamaytirish uchun kalsiy folinatni qo'llash tavsiya etiladi.
Metotreksat markaziy asab tizimiga ta'sir qilishi mumkinligi sababli (charchoq hissi, bosh aylanishi), preparatni qabul qilayotgan bemorlar transport vositalarini boshqarishdan yoki potentsial xavfli mexanizmlardan foydalanishdan saqlanishlari kerak.
Nojo'ya ta'sirlar
Nojo'ya reaktsiyalarni ko'rib chiqish
Umuman olganda, o'tkir nojo'ya reaktsiyalarning chastotasi va og'irligi metotreksatning dozasiga, kiritilish chastotasiga va qon organlariga ta'sir qiladigan metotreksatning yuqori konsentratsiyalarining davomiyligiga bog'liq.
Eng ko'p qayd etilgan nojo'ya reaktsiyalar yarali stomatit, leyopeniya, ko'ngil aynishi va qorin og'rig'idir. Boshqa tez-tez uchraydigan nojo'ya reaktsiyalar orasida noqulaylik, haddan tashqari charchoq, titroq va tana haroratining ko'tarilishi, bosh aylanishi va infektsiyalarga qarshilikning pasayishi kiradi. Og'iz bo'shlig'i shilliq qavatining yaralari odatda toksiklikning eng erta belgilaridir.
Organ tizimlari bo'yicha nojo'ya reaktsiyalar quyida keltirilgan.
Qon va limfa tizimi tomonidan: leyopeniya, anemiya, aplastik anemiya, trombotsitopeniya, pansitopeniya, agranulotsitoz, limfadenopatiya va limfoproliferativ buzilishlar (shu jumladan qaytariladigan), neyropeniya va eozinofiliya.
Yurak tomonidan: perikardit va perikardial suyuqlik (kamdan-kam hollarda — yurakning zararlanishi).
Ko'z organi tomonidan: kon'yunktivit, ko'rishning xiralashishi, noma'lum etiologiyaga ega ko'rishning jiddiy o'zgarishlari va o'tkinchi ko'rlik/ko'rish yo'qolishi.
Hazm qilish tizimi tomonidan: gingivit, stomatit, enterit, anoreksiya, ko'ngil aynishi, qusish, diareya, gematemesis, melena, me'da-ichak yaralari va qon ketishlari, pankreatit, ichak perforatsiyasi, noinfektsion peritonit, glossit.
Umumiy buzilishlar va kiritish joyidagi buzilishlar: anafilaktoid reaktsiyalar, vaskulit, tana haroratining ko'tarilishi (isitma), infektsiya, sepsis, nodulyoz, gipogammaglobulinemiya va to'satdan o'lim.
Jigar va o't yo'llari tomonidan: gepatotoksiklik, o'tkir gepatit, surunkali fibroz va sirroz, zardob albumini darajasining pasayishi, jigar fermentlari darajasining ko'tarilishi, jigar yetishmovchiligi.
Infektsiyalar: nokardioz, gistoplazmoz, kriptokokkoz, dissemine H.simplex, CMV-infektsiyasi, shu jumladan CMV-pnevmoniya.
Modda almashinuvi va oziqlanish tomonidan: qandli diabet.
Mushak-skelet tizimi, biriktiruvchi va suyak to'qimalari tomonidan: stressli sinishlar, yumshoq to'qimalar nekrozi, osteonekroz, artralgiyalar, mialgiyalar va osteoporoz.
Yaxshi, yomon va aniqlanmagan yangi o'smalar (shu jumladan kistalar va poliplar): o'sma lizis sindromi, yomon limfomalar, metotreksat bekor qilingandan keyin regressiya qilishi mumkin, metotreksatning past dozalari bilan davolanayotgan bemorlarda paydo bo'lishi mumkin va shuning uchun sitotoksik davolashni talab qilmaydi. Dastlab metotreksat bekor qilinishi kerak va agar limfoma regressiya qilmasa, mos davolash boshlanishi kerak.
Asab tizimi tomonidan: miya orqa suyuqligi bosimining oshishi, neyrotoksiklik, araknoidit, paresteziya, bosh og'rig'i, bosh aylanishi, uyquchanlik, nutq buzilishi, shu jumladan dizartriya va afaziya, gemiparez, parez va tutqanoq. Kam dozalarda qabul qilingandan keyin ba'zida kognitiv funksiyalarning o'tkinchi kichik buzilishlari, kayfiyat o'zgarishlari yoki boshda g'ayrioddiy hislar, leykoensefalopatiya yoki ensefalopatiya rivojlanishi haqida xabar berilgan.
Buyrak va siydik chiqarish tizimi tomonidan: buyrak yetishmovchiligi, og'ir nefropatiya yoki buyrak yetishmovchiligi, azotemiya, dizuriya, sistit, gematuriya, siydik-tanosil tizimi disfunktsiyasi, shuningdek, proteinuriya kuzatilgan.
Reproduktiv tizim va ko'krak bezi tomonidan: oogenez yoki spermatogenez buzilishi, o'tkinchi oligospermiya, hayz siklining buzilishi, vaginal ajralishlar va ginekoma, bepushtlik, tushish (o'z-o'zidan abort), homila nuqsonlari, libido yo'qolishi/impotentsiya.
Nafas olish organlari, ko'krak qafasi va o'rta ko'krak qafasi tomonidan: pnevmoniya, interstitsial alveolit/pnevmonit, ko'pincha eozinofiliya, o'pka fibroz, Pneumocystis carinii tomonidan chaqirilgan pnevmoniya, plevral suyuqlik bilan bog'liq. Ba'zida nafas qisishi, ko'krak og'rig'i, gipoksiya, nafas olish fibrozi, faringit va surunkali interstitsial obstruktiv o'pka kasalligi, alveolit va o'pka alveolyar qon ketishi kuzatilgan.
Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: eritema, qichishish, fotosensibilizatsiya, petechiyalar, soch to'kilishi, teri nekrozi, eksfoliativ dermatit, psoriatik blyashkalar og'riqli eroziyasi, herpes zoster, vaskulit, eshakemi, pigment o'zgarishlari, akne, ekximoz, Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz (Layell sindromi), furunkulyoz va teleangiektaziyalar. Eozinofiliya va tizimli simptomlar bilan dori reaktsiyasi.
Tomirlar tomonidan: gipotenziya va tromboembolik asoratlar (shu jumladan arterial tromboz, serebral tromboz, TGV, retinal venalar trombozi (ko'zning venalar trombozi), tromboflebit va TELA), vaskulit.
Revmatoyid artritda qayd etilgan nojo'ya reaktsiyalar
Juda tez-tez — jigar fermentlari darajasining ko'tarilishi, ko'ngil aynishi/qusish; tez-tez — alopetsiya, diareya, bosh aylanishi, leyopeniya, pansitopeniya, toshma/qichishish/dermatit, stomatit, trombotsitopeniya.
Psoriazda nojo'ya reaktsiyalar
Xabar berilgan nojo'ya reaktsiyalar chastotasi revmatoyid artrit bo'yicha tadqiqotlar bilan juda o'xshash. Kamdan-kam hollarda psoriatik blyashkalar og'riqli eroziyasi paydo bo'lishi mumkin.
Postregistratsion tajriba
Postregistratsion davrda nojo'ya reaktsiyalar haqida ma'lumot noma'lum o'lchamdagi populyatsiyalardan o'z-o'zidan xabarlar shaklida kelib tushgani sababli, ularning chastotasini ishonchli baholash yoki metotreksat ta'siri bilan sabab-oqibat bog'liqligini aniqlashning imkoni yo'q.
Metotreksatning postregistratsion tajribasi davomida quyidagi nojo'ya reaktsiyalar haqida xabar berilgan.
Infektsiyalar va invaziyalar: infektsiyalar (shu jumladan o'lim bilan tugaydigan sepsis), pnevmoniya, pnevmotsist pnevmoniyasi (Pneumocystis carinii tomonidan chaqirilgan), nokardioz, gistoplazmoz, kriptokokkoz, herpes zoster, herpesvirusli gepatit H.simplex (herpetik gepatit), dissemine H.simplex (dissemine herpetik kasallik), CMV-infektsiyasi (shu jumladan CMV-pnevmoniya), gepatit B infektsiyasining reaktivatsiyasi, gepatit C infektsiyasining kuchayishi.
Qon va limfa tizimi tomonidan: agranulotsitoz, pansitopeniya, leyopeniya, neyropeniya, limfadenopatiya va limfoproliferativ buzilishlar (shu jumladan qaytariladigan), eozinofiliya, megaloblastik anemiya, buyrak venalari trombozi, limfoma, aplastik anemiya, gipogammaglobulinemiya.
Asab tizimi tomonidan: miya orqa suyuqligi bosimining oshishi, neyrotoksiklik, araknoidit, paraplegiya, stupor, ataksiya, demensiya (aql zaifligi), bosh aylanishi, paresteziya.
Nafas olish organlari, ko'krak qafasi va o'rta ko'krak qafasi tomonidan: surunkali interstitsial o'pka kasalligi, alveolit, nafas qisishi, ko'krak og'rig'i, gipoksiya, yo'tal, ko'p suyuqlik.
Hazm qilish tizimi tomonidan: ichak perforatsiyasi, noinfektsion peritonit, glossit, ko'ngil aynishi, pankreatit.
Jigar tomonidan: jigar yetishmovchiligi.
Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: eozinofiliya va tizimli simptomlar bilan dori reaktsiyasi, dermatit, petechiyalar.
Mushak-skelet tizimi, biriktiruvchi va suyak to'qimalari tomonidan: osteonekroz.
Buyrak va siydik chiqarish tizimi tomonidan: proteinuriya.
Homiladorlik, tug'ruqdan keyingi davr va perinatal holatlar buzilishlari: homila o'limi, tushish (o'z-o'zidan abort).
Reproduktiv tizim va ko'krak bezi tomonidan: urogenital disfunktsiya.
Umumiy buzilishlar va kiritish joyidagi buzilishlar: pireksiya, titroq, noqulaylik, charchoq, anafilaktik reaktsiyalar.
Endokrin tizimi tomonidan: qandli diabet.
Ko'z organi tomonidan: vaqtinchalik ko'rlik/ko'rish yo'qolishi.
Umuman olganda, o'tkir nojo'ya reaktsiyalarning chastotasi va og'irligi metotreksatning dozasiga, kiritilish chastotasiga va qon organlariga ta'sir qiladigan metotreksatning yuqori konsentratsiyalarining davomiyligiga bog'liq.
Eng ko'p qayd etilgan nojo'ya reaktsiyalar yarali stomatit, leyopeniya, ko'ngil aynishi va qorin og'rig'idir. Boshqa tez-tez uchraydigan nojo'ya reaktsiyalar orasida noqulaylik, haddan tashqari charchoq, titroq va tana haroratining ko'tarilishi, bosh aylanishi va infektsiyalarga qarshilikning pasayishi kiradi. Og'iz bo'shlig'i shilliq qavatining yaralari odatda toksiklikning eng erta belgilaridir.
Organ tizimlari bo'yicha nojo'ya reaktsiyalar quyida keltirilgan.
Qon va limfa tizimi tomonidan: leyopeniya, anemiya, aplastik anemiya, trombotsitopeniya, pansitopeniya, agranulotsitoz, limfadenopatiya va limfoproliferativ buzilishlar (shu jumladan qaytariladigan), neyropeniya va eozinofiliya.
Yurak tomonidan: perikardit va perikardial suyuqlik (kamdan-kam hollarda — yurakning zararlanishi).
Ko'z organi tomonidan: kon'yunktivit, ko'rishning xiralashishi, noma'lum etiologiyaga ega ko'rishning jiddiy o'zgarishlari va o'tkinchi ko'rlik/ko'rish yo'qolishi.
Hazm qilish tizimi tomonidan: gingivit, stomatit, enterit, anoreksiya, ko'ngil aynishi, qusish, diareya, gematemesis, melena, me'da-ichak yaralari va qon ketishlari, pankreatit, ichak perforatsiyasi, noinfektsion peritonit, glossit.
Umumiy buzilishlar va kiritish joyidagi buzilishlar: anafilaktoid reaktsiyalar, vaskulit, tana haroratining ko'tarilishi (isitma), infektsiya, sepsis, nodulyoz, gipogammaglobulinemiya va to'satdan o'lim.
Jigar va o't yo'llari tomonidan: gepatotoksiklik, o'tkir gepatit, surunkali fibroz va sirroz, zardob albumini darajasining pasayishi, jigar fermentlari darajasining ko'tarilishi, jigar yetishmovchiligi.
Infektsiyalar: nokardioz, gistoplazmoz, kriptokokkoz, dissemine H.simplex, CMV-infektsiyasi, shu jumladan CMV-pnevmoniya.
Modda almashinuvi va oziqlanish tomonidan: qandli diabet.
Mushak-skelet tizimi, biriktiruvchi va suyak to'qimalari tomonidan: stressli sinishlar, yumshoq to'qimalar nekrozi, osteonekroz, artralgiyalar, mialgiyalar va osteoporoz.
Yaxshi, yomon va aniqlanmagan yangi o'smalar (shu jumladan kistalar va poliplar): o'sma lizis sindromi, yomon limfomalar, metotreksat bekor qilingandan keyin regressiya qilishi mumkin, metotreksatning past dozalari bilan davolanayotgan bemorlarda paydo bo'lishi mumkin va shuning uchun sitotoksik davolashni talab qilmaydi. Dastlab metotreksat bekor qilinishi kerak va agar limfoma regressiya qilmasa, mos davolash boshlanishi kerak.
Asab tizimi tomonidan: miya orqa suyuqligi bosimining oshishi, neyrotoksiklik, araknoidit, paresteziya, bosh og'rig'i, bosh aylanishi, uyquchanlik, nutq buzilishi, shu jumladan dizartriya va afaziya, gemiparez, parez va tutqanoq. Kam dozalarda qabul qilingandan keyin ba'zida kognitiv funksiyalarning o'tkinchi kichik buzilishlari, kayfiyat o'zgarishlari yoki boshda g'ayrioddiy hislar, leykoensefalopatiya yoki ensefalopatiya rivojlanishi haqida xabar berilgan.
Buyrak va siydik chiqarish tizimi tomonidan: buyrak yetishmovchiligi, og'ir nefropatiya yoki buyrak yetishmovchiligi, azotemiya, dizuriya, sistit, gematuriya, siydik-tanosil tizimi disfunktsiyasi, shuningdek, proteinuriya kuzatilgan.
Reproduktiv tizim va ko'krak bezi tomonidan: oogenez yoki spermatogenez buzilishi, o'tkinchi oligospermiya, hayz siklining buzilishi, vaginal ajralishlar va ginekoma, bepushtlik, tushish (o'z-o'zidan abort), homila nuqsonlari, libido yo'qolishi/impotentsiya.
Nafas olish organlari, ko'krak qafasi va o'rta ko'krak qafasi tomonidan: pnevmoniya, interstitsial alveolit/pnevmonit, ko'pincha eozinofiliya, o'pka fibroz, Pneumocystis carinii tomonidan chaqirilgan pnevmoniya, plevral suyuqlik bilan bog'liq. Ba'zida nafas qisishi, ko'krak og'rig'i, gipoksiya, nafas olish fibrozi, faringit va surunkali interstitsial obstruktiv o'pka kasalligi, alveolit va o'pka alveolyar qon ketishi kuzatilgan.
Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: eritema, qichishish, fotosensibilizatsiya, petechiyalar, soch to'kilishi, teri nekrozi, eksfoliativ dermatit, psoriatik blyashkalar og'riqli eroziyasi, herpes zoster, vaskulit, eshakemi, pigment o'zgarishlari, akne, ekximoz, Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz (Layell sindromi), furunkulyoz va teleangiektaziyalar. Eozinofiliya va tizimli simptomlar bilan dori reaktsiyasi.
Tomirlar tomonidan: gipotenziya va tromboembolik asoratlar (shu jumladan arterial tromboz, serebral tromboz, TGV, retinal venalar trombozi (ko'zning venalar trombozi), tromboflebit va TELA), vaskulit.
Revmatoyid artritda qayd etilgan nojo'ya reaktsiyalar
Juda tez-tez — jigar fermentlari darajasining ko'tarilishi, ko'ngil aynishi/qusish; tez-tez — alopetsiya, diareya, bosh aylanishi, leyopeniya, pansitopeniya, toshma/qichishish/dermatit, stomatit, trombotsitopeniya.
Psoriazda nojo'ya reaktsiyalar
Xabar berilgan nojo'ya reaktsiyalar chastotasi revmatoyid artrit bo'yicha tadqiqotlar bilan juda o'xshash. Kamdan-kam hollarda psoriatik blyashkalar og'riqli eroziyasi paydo bo'lishi mumkin.
Postregistratsion tajriba
Postregistratsion davrda nojo'ya reaktsiyalar haqida ma'lumot noma'lum o'lchamdagi populyatsiyalardan o'z-o'zidan xabarlar shaklida kelib tushgani sababli, ularning chastotasini ishonchli baholash yoki metotreksat ta'siri bilan sabab-oqibat bog'liqligini aniqlashning imkoni yo'q.
Metotreksatning postregistratsion tajribasi davomida quyidagi nojo'ya reaktsiyalar haqida xabar berilgan.
Infektsiyalar va invaziyalar: infektsiyalar (shu jumladan o'lim bilan tugaydigan sepsis), pnevmoniya, pnevmotsist pnevmoniyasi (Pneumocystis carinii tomonidan chaqirilgan), nokardioz, gistoplazmoz, kriptokokkoz, herpes zoster, herpesvirusli gepatit H.simplex (herpetik gepatit), dissemine H.simplex (dissemine herpetik kasallik), CMV-infektsiyasi (shu jumladan CMV-pnevmoniya), gepatit B infektsiyasining reaktivatsiyasi, gepatit C infektsiyasining kuchayishi.
Qon va limfa tizimi tomonidan: agranulotsitoz, pansitopeniya, leyopeniya, neyropeniya, limfadenopatiya va limfoproliferativ buzilishlar (shu jumladan qaytariladigan), eozinofiliya, megaloblastik anemiya, buyrak venalari trombozi, limfoma, aplastik anemiya, gipogammaglobulinemiya.
Asab tizimi tomonidan: miya orqa suyuqligi bosimining oshishi, neyrotoksiklik, araknoidit, paraplegiya, stupor, ataksiya, demensiya (aql zaifligi), bosh aylanishi, paresteziya.
Nafas olish organlari, ko'krak qafasi va o'rta ko'krak qafasi tomonidan: surunkali interstitsial o'pka kasalligi, alveolit, nafas qisishi, ko'krak og'rig'i, gipoksiya, yo'tal, ko'p suyuqlik.
Hazm qilish tizimi tomonidan: ichak perforatsiyasi, noinfektsion peritonit, glossit, ko'ngil aynishi, pankreatit.
Jigar tomonidan: jigar yetishmovchiligi.
Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: eozinofiliya va tizimli simptomlar bilan dori reaktsiyasi, dermatit, petechiyalar.
Mushak-skelet tizimi, biriktiruvchi va suyak to'qimalari tomonidan: osteonekroz.
Buyrak va siydik chiqarish tizimi tomonidan: proteinuriya.
Homiladorlik, tug'ruqdan keyingi davr va perinatal holatlar buzilishlari: homila o'limi, tushish (o'z-o'zidan abort).
Reproduktiv tizim va ko'krak bezi tomonidan: urogenital disfunktsiya.
Umumiy buzilishlar va kiritish joyidagi buzilishlar: pireksiya, titroq, noqulaylik, charchoq, anafilaktik reaktsiyalar.
Endokrin tizimi tomonidan: qandli diabet.
Ko'z organi tomonidan: vaqtinchalik ko'rlik/ko'rish yo'qolishi.
Dozaning oshib ketishi
Metotreksatning dozani oshirib yuborishining o'ziga xos simptomlari yo'q, plazmadagi metotreksat konsentratsiyasi bilan aniqlanadi.
Davolash: Maxsus antidot - kalsiy folinatni imkon qadar tezroq, afzalroq birinchi soat ichida, metotreksat dozasiga teng yoki undan yuqori dozada kiritish; keyingi dozalari metotreksatning zardobdagi konsentratsiyasiga qarab zaruratga ko'ra kiritiladi. Metotreksat va/yoki uning metabolitlarining buyrak kanallarida cho'kishini oldini olish uchun organizmni gidratatsiya qilish va siydikni ishqoriy qilish amalga oshiriladi, bu metotreksatning chiqarilishini tezlashtiradi. Preparat yoki uning metabolitlarining siydikda cho'kishi natijasida nefropatiya xavfini minimallashtirish uchun har bir kiritishdan oldin va kalsiy folinatni antidot sifatida qo'llash davrida har 6 soatda siydik pH ni aniqlash kerak, metotreksatning plazmadagi konsentratsiyasi 0,05 mkmol/l dan past bo'lguncha, pH ni 7 dan yuqori ta'minlash uchun.
Davolash: Maxsus antidot - kalsiy folinatni imkon qadar tezroq, afzalroq birinchi soat ichida, metotreksat dozasiga teng yoki undan yuqori dozada kiritish; keyingi dozalari metotreksatning zardobdagi konsentratsiyasiga qarab zaruratga ko'ra kiritiladi. Metotreksat va/yoki uning metabolitlarining buyrak kanallarida cho'kishini oldini olish uchun organizmni gidratatsiya qilish va siydikni ishqoriy qilish amalga oshiriladi, bu metotreksatning chiqarilishini tezlashtiradi. Preparat yoki uning metabolitlarining siydikda cho'kishi natijasida nefropatiya xavfini minimallashtirish uchun har bir kiritishdan oldin va kalsiy folinatni antidot sifatida qo'llash davrida har 6 soatda siydik pH ni aniqlash kerak, metotreksatning plazmadagi konsentratsiyasi 0,05 mkmol/l dan past bo'lguncha, pH ni 7 dan yuqori ta'minlash uchun.
Dorilarning o'zaro ta'siri
Kumarin yoki indandion hosilalarining antikoagulyant faolligini oshiradi va/yoki jigar tomonidan prokoagulyant faktor sintezini pasaytirish va trombotsitlar hosil bo'lishini buzish hisobiga qon ketish xavfini oshiradi.
Qondagi siydik kislotasi konsentratsiyasini oshiradi, shuning uchun gipourikemiya va podagra bilan birga kelgan bemorlarni davolashda podagraga qarshi dori vositalarining (allopurinol, kolxitsin, sulfinpirazon) dozasini tuzatish talab qilinishi mumkin; urikozurik podagraga qarshi dori vositalarini qo'llash metotreksat bilan davolanish fonida siydik kislotasining ko'payishi bilan bog'liq nefropatiya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin (allopurinolni qo'llash afzalroq). Salitsilatlar, fenilbutazon, fenitoin, sulfanilamidlar, sulfonilmochevina hosilalari, aminobenzoy kislotasi, pirimetamin yoki trimetoprim, bir qator antibiotiklar (penitsillin, tetratsiklin, xloramfenikol), bilvosita antikoagulyantlar va gipolipidemik dori vositalari (kolestiramin) bilan bir vaqtda qabul qilish metotreksatning albuminlar bilan bog'lanishidan chiqarilishi va/yoki kanalikulyar sekretsiyaning pasayishi hisobiga toksikligini oshiradi, bu ba'zi hollarda og'ir toksik ta'sir rivojlanishiga, ba'zida hatto o'limga olib kelishi mumkin.
Nosteroid yallig'lanishga qarshi preparatlar (NYaQP) metotreksatning yuqori dozalari fonida uning konsentratsiyasini oshiradi va chiqarilishini sekinlashtiradi, bu esa og'ir gematologik va me'da-ichak intoksikatsiyasidan o'limga olib kelishi mumkin. Fenilbutazonni qabul qilishni 7-12 kun, piroksikamni 10 kun, diflunizal va indometatsinni 24-48 soat, ketoprofen va qisqa T1/2 ga ega NYaQPni metotreksatning o'rtacha va yuqori dozalarda infuziyasidan 12-24 soat oldin va kamida 12 soat (qondagi metotreksat konsentratsiyasiga qarab) keyin to'xtatish tavsiya etiladi. NYaQPni metotreksatning past dozalari bilan birlashtirishda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak (metotreksatning buyrak kanallari orqali chiqarilishi pasayishi mumkin). Kanalikulyar sekretsiyani bloklaydigan dori vositalari (masalan, probenetsid) metotreksatning toksikligini oshiradi, buyraklar orqali chiqarilishini kamaytirish hisobiga.
Me'da-ichak traktida yomon so'riladigan antibiotiklar (tetratsiklinlar, xloramfenikol) metotreksatning so'rilishini pasaytiradi va ichakning normal mikroflorasini bostirish natijasida uning metabolizmini buzadi.
Retinoidlar, azatioprin, sulfasalazin, etanol va boshqa gepatotoksik dori vositalari gepatotoksiklik rivojlanish xavfini oshiradi.
L-asparaginaza metotreksatning o'smaga qarshi ta'sirini kamaytiradi, hujayra replikatsiyasini ingibirlaydi.
Dinitrogen oksidi bilan anesteziya o'tkazish kutilmagan og'ir miyelosupressiya va stomatit rivojlanishiga olib kelishi mumkin.
Metotreksat terapiyasidan 48 soat oldin yoki 10 minut ichida sitarabin qo'llanishi sinergik sitotoksik ta'sir rivojlanishiga olib kelishi mumkin (dozalash rejimini tuzatish gematologik ko'rsatkichlarni nazorat qilish asosida o'tkazilishi tavsiya etiladi).
Gemotoksik dori vositalari metotreksatning gemotoksikligini oshiradi.
Metotreksat teofillin klirensini pasaytiradi.
Og'iz orqali qabul qilinadigan neomitsin metotreksatning so'rilishini pasaytirishi mumkin. Psoriaz yoki zamburug'li mikoz bilan og'rigan bir nechta bemorlarda, metotreksat bilan davolanishda PUVA-terapiya (metoksalen va ultrabinafsha nurlanish (UV)) bilan birgalikda teri raki aniqlangan.
Radioterapiya bilan birlashtirish suyak iligi bostirilishi xavfini oshirishi mumkin. Metotreksat tirik va inaktivlangan virusli vaksinalarga emlashga immun javobni pasaytirishi mumkin.
Folat saqlovchi dori vositalari (shu jumladan polivitaminlar) metotreksat terapiyasining samaradorligini pasaytirishi mumkin.
Psoriaz bo'yicha metotreksat bilan davolanayotgan bemorlarga amiodaron buyurilishi teri yaralanishiga olib kelishi mumkin.
Qondagi siydik kislotasi konsentratsiyasini oshiradi, shuning uchun gipourikemiya va podagra bilan birga kelgan bemorlarni davolashda podagraga qarshi dori vositalarining (allopurinol, kolxitsin, sulfinpirazon) dozasini tuzatish talab qilinishi mumkin; urikozurik podagraga qarshi dori vositalarini qo'llash metotreksat bilan davolanish fonida siydik kislotasining ko'payishi bilan bog'liq nefropatiya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin (allopurinolni qo'llash afzalroq). Salitsilatlar, fenilbutazon, fenitoin, sulfanilamidlar, sulfonilmochevina hosilalari, aminobenzoy kislotasi, pirimetamin yoki trimetoprim, bir qator antibiotiklar (penitsillin, tetratsiklin, xloramfenikol), bilvosita antikoagulyantlar va gipolipidemik dori vositalari (kolestiramin) bilan bir vaqtda qabul qilish metotreksatning albuminlar bilan bog'lanishidan chiqarilishi va/yoki kanalikulyar sekretsiyaning pasayishi hisobiga toksikligini oshiradi, bu ba'zi hollarda og'ir toksik ta'sir rivojlanishiga, ba'zida hatto o'limga olib kelishi mumkin.
Nosteroid yallig'lanishga qarshi preparatlar (NYaQP) metotreksatning yuqori dozalari fonida uning konsentratsiyasini oshiradi va chiqarilishini sekinlashtiradi, bu esa og'ir gematologik va me'da-ichak intoksikatsiyasidan o'limga olib kelishi mumkin. Fenilbutazonni qabul qilishni 7-12 kun, piroksikamni 10 kun, diflunizal va indometatsinni 24-48 soat, ketoprofen va qisqa T1/2 ga ega NYaQPni metotreksatning o'rtacha va yuqori dozalarda infuziyasidan 12-24 soat oldin va kamida 12 soat (qondagi metotreksat konsentratsiyasiga qarab) keyin to'xtatish tavsiya etiladi. NYaQPni metotreksatning past dozalari bilan birlashtirishda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak (metotreksatning buyrak kanallari orqali chiqarilishi pasayishi mumkin). Kanalikulyar sekretsiyani bloklaydigan dori vositalari (masalan, probenetsid) metotreksatning toksikligini oshiradi, buyraklar orqali chiqarilishini kamaytirish hisobiga.
Me'da-ichak traktida yomon so'riladigan antibiotiklar (tetratsiklinlar, xloramfenikol) metotreksatning so'rilishini pasaytiradi va ichakning normal mikroflorasini bostirish natijasida uning metabolizmini buzadi.
Retinoidlar, azatioprin, sulfasalazin, etanol va boshqa gepatotoksik dori vositalari gepatotoksiklik rivojlanish xavfini oshiradi.
L-asparaginaza metotreksatning o'smaga qarshi ta'sirini kamaytiradi, hujayra replikatsiyasini ingibirlaydi.
Dinitrogen oksidi bilan anesteziya o'tkazish kutilmagan og'ir miyelosupressiya va stomatit rivojlanishiga olib kelishi mumkin.
Metotreksat terapiyasidan 48 soat oldin yoki 10 minut ichida sitarabin qo'llanishi sinergik sitotoksik ta'sir rivojlanishiga olib kelishi mumkin (dozalash rejimini tuzatish gematologik ko'rsatkichlarni nazorat qilish asosida o'tkazilishi tavsiya etiladi).
Gemotoksik dori vositalari metotreksatning gemotoksikligini oshiradi.
Metotreksat teofillin klirensini pasaytiradi.
Og'iz orqali qabul qilinadigan neomitsin metotreksatning so'rilishini pasaytirishi mumkin. Psoriaz yoki zamburug'li mikoz bilan og'rigan bir nechta bemorlarda, metotreksat bilan davolanishda PUVA-terapiya (metoksalen va ultrabinafsha nurlanish (UV)) bilan birgalikda teri raki aniqlangan.
Radioterapiya bilan birlashtirish suyak iligi bostirilishi xavfini oshirishi mumkin. Metotreksat tirik va inaktivlangan virusli vaksinalarga emlashga immun javobni pasaytirishi mumkin.
Folat saqlovchi dori vositalari (shu jumladan polivitaminlar) metotreksat terapiyasining samaradorligini pasaytirishi mumkin.
Psoriaz bo'yicha metotreksat bilan davolanayotgan bemorlarga amiodaron buyurilishi teri yaralanishiga olib kelishi mumkin.
Chiqarilish shakli
Inyeksiya uchun eritma, 10 mg/ml.
0,75 ml, 1,0 ml, 1,5 ml yoki 2,0 ml preparat I turdagi (USP/EP) rangsiz shisha shpritsda, plastik porshen va rezina muhr bilan, ignasiz, luer lock adapteri va qopqoq bilan, yoki ikki qopqoqdan iborat bo'lgan ichki rezina va tashqi qattiq plastik qismlardan iborat himoyalangan fiksatsiyalangan igna bilan.
Har bir shpritsga o'z-o'zidan yopishuvchi etiketka yopishtiriladi.
Tabletkalar 2,5 mg, 5 mg, 10 mg.
Birlamchi qadoqlash
Tabletkalar 2,5 mg: 50 tabletka oq polipropilen flakonida past zichlikdagi polietilen probka bilan.
Tabletkalar 5 mg: 20 yoki 50 tabletka oq polipropilen flakonida past zichlikdagi polietilen probka bilan.
Tabletkalar 10 mg: 10 yoki 50 tabletka oq polipropilen flakonida past zichlikdagi polietilen probka bilan.
Ikkinchi darajali qadoqlash
Bitta flakon karton qutiga qo'yiladi va qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan birga.
0,75 ml, 1,0 ml, 1,5 ml yoki 2,0 ml preparat I turdagi (USP/EP) rangsiz shisha shpritsda, plastik porshen va rezina muhr bilan, ignasiz, luer lock adapteri va qopqoq bilan, yoki ikki qopqoqdan iborat bo'lgan ichki rezina va tashqi qattiq plastik qismlardan iborat himoyalangan fiksatsiyalangan igna bilan.
Har bir shpritsga o'z-o'zidan yopishuvchi etiketka yopishtiriladi.
Tabletkalar 2,5 mg, 5 mg, 10 mg.
Birlamchi qadoqlash
Tabletkalar 2,5 mg: 50 tabletka oq polipropilen flakonida past zichlikdagi polietilen probka bilan.
Tabletkalar 5 mg: 20 yoki 50 tabletka oq polipropilen flakonida past zichlikdagi polietilen probka bilan.
Tabletkalar 10 mg: 10 yoki 50 tabletka oq polipropilen flakonida past zichlikdagi polietilen probka bilan.
Ikkinchi darajali qadoqlash
Bitta flakon karton qutiga qo'yiladi va qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan birga.
