Podagrel
Podagrel
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Adenurik, Azuriks, Podagrum, Febufort, Febuksostat
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: "Podagrel" 120 mg
D.t.d. № 30 in caps.
S. Ichkariga, 1 kapsula kuniga 1 marta, ovqatlanishdan qat'i nazar
D.t.d. № 30 in caps.
S. Ichkariga, 1 kapsula kuniga 1 marta, ovqatlanishdan qat'i nazar
Farmakologik xossalar
Podagraga qarshi.
Farmakodinamika
Ta'sir mexanizmi
Mochevaya kislotasi inson organizmida purin almashinuvi natijasida hosil bo'ladigan yakuniy mahsulot bo'lib, gipoksantin-ksantin-mochevaya kislotasi reaksiyalari kaskadi natijasida hosil bo'ladi. Febuksostat 2-ariltiazol hosilasi bo'lib, ksantinoksidaza kuchli selektiv nopurin ingibitori hisoblanadi (in vitro ingibitsiya konstantasi 1 nM dan kam). Ksantinoksidaza fermenti purin almashinuvi ikki bosqichini katalizlaydi: gipoksantinni ksantinga oksidlanishi va keyin ksantinni mochevaya kislotasiga oksidlanishi.
Febuksostatning ksantinoksidazani (oksidlangan va qayta tiklangan shakllarini) selektiv ingibitsiyasi natijasida qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasi kamayadi.
Terapetik konsentratsiyalarda febuksostat purin yoki pirimidinlar metabolizmida ishtirok etuvchi boshqa fermentlarni, masalan, guanindezaminaza, gipoksantin-guanin fosforiboziltransferaza, orotat-fosforiboziltransferaza, orotidinmonofosfatdekarboksilaza yoki purinnukleozidfosforilazani ingibitsiya qilmaydi.
Klinik samaradorlik va xavfsizlik
Febuksostatni qo'llash samaradorligi giperyurikemiya va podagra bilan og'rigan 4101 nafar bemor ishtirok etgan III faza 3 ta asosiy klinik tadqiqotda (APEX, FACT va CONFIRMS) tasdiqlangan.
Ushbu III faza tadqiqotlarining har birida febuksostat qo'llanishi mochevaya kislotasi konsentratsiyasini samarali ravishda kamaytirish va qon zardobida uning darajasini alopurinolga nisbatan yaxshiroq ushlab turishga olib keldi. APEX va FACT tadqiqotlarida asosiy yakuniy nuqta oxirgi 3 oy davomida qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasi 6.0 mg/dl (357 mkmol/l) dan oshmagan bemorlar ulushi edi. CONFIRMS qo'shimcha tadqiqotida asosiy yakuniy nuqta oxirgi tashrifda qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasi 6.0 mg/dl dan kam bo'lgan bemorlar ulushi edi. APEX tadqiqotiga (febuksostatning plasebo va alopurinol bilan taqqoslaganda samaradorligini o'rganish) 1072 nafar bemor kiritilgan. Febuksostat 80 mg, 120 mg yoki 240 mg 1 marta/sut; alopurinol - 100 mg yoki 300 mg 1 marta/sut dozalarda qo'llanilgan. Febuksostatning 240 mg dozasida qo'llanishi (tavsiya etilgan maksimal dozadan 2 barobar yuqori) febuksostatning xavfsizlik profilini baholash maqsadida o'rganilgan. Febuksostatning 80 mg va 120 mg dozalarda qo'llanishida oxirgi 3 oy davomida qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasi 6.0 mg/dl (357 mkmol/l) dan oshmagan bemorlar ulushi mos ravishda 48% va 65% ni tashkil etdi, alopurinol qo'llanishida esa 22% ni tashkil etdi.
FACT tadqiqotiga (febuksostatning alopurinol bilan taqqoslaganda o'rganilishi) 760 nafar bemor kiritilgan. Febuksostatning 80 mg va 120 mg 1 marta/sut dozalarda yoki alopurinol - 300 mg/sut dozasida qo'llanishida oxirgi 3 oy davomida qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasi 6.0 mg/dl (357 mkmol/l) dan oshmagan bemorlar ulushi mos ravishda 53%, 62% va 21% ni tashkil etdi. Febuksostat qo'llanishi qon plazmasida mochevaya kislotasi konsentratsiyasini tez kamaytirishga olib keldi; bu ta'sir uzoq vaqt davomida saqlanib qoldi. Qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasining 6.0 mg/dl (357 mkmol/l) dan kam bo'lishi allaqachon 2-haftada kuzatilgan.
CONFIRMS tadqiqotiga (podagra va giperyurikemiya bilan og'rigan bemorlarda febuksostatning 40 mg yoki 80 mg 1 marta/sut dozalarda alopurinolning 300 mg yoki 200 mg 1 marta/sut dozalari bilan taqqoslaganda xavfsizligi va samaradorligini o'rganish) 2269 nafar bemor kiritilgan. Ushbu tadqiqotda kamida 65% bemorlar yengil va o'rtacha darajadagi buyrak funksiyasi buzilishiga ega edi (KK 30-89 ml/min). Febuksostatning 40 mg yoki 80 mg dozasida qo'llanishida oxirgi tashrifda qon plazmasida mochevaya kislotasi konsentratsiyasi 6.0 mg/dl dan kam bo'lgan bemorlar ulushi mos ravishda 45% va 67% ni tashkil etdi, alopurinolning 300 mg yoki 200 mg 1 marta/sut dozalari qo'llanishida esa 42% ni tashkil etdi.
Uzoq muddatli ochiq tadqiqotlar
EXCEL uch yillik tadqiqotiga APEX yoki FACT tadqiqotini tugatgan 1086 nafar bemor kiritilgan, ular febuksostatning 80 mg yoki 120 mg 1 marta/sut dozasida yoki alopurinol 100 mg yoki 300 mg 1 marta/sut dozasida qabul qilgan. Febuksostatning oldingi qo'llanishida erishilgan qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasining maqsadli darajasi tadqiqot davomida o'zgarmasdan saqlanib qoldi, vaqt o'tishi bilan o'zgarmadi (dastlab febuksostatning 80 mg va 120 mg dozasini qabul qilgan bemorlarning 91% va 93% da). 16-24 oy va 30-36 oy davomida bemorlarning 4% dan kamrog'i o'tkir podagra xurujini davolashga muhtoj edi (ya'ni, 96% dan ortiq bemorlarda podagra xurujlarini davolash zarurati yo'q edi). Febuksostatning 80 mg yoki 120 mg 1 marta/sut dozasini doimiy qabul qilgan bemorlarning mos ravishda 46% va 38% da oxirgi tashrifda to'liq to'plamlar yo'qolishi kuzatilgan.
FOCUS besh yillik tadqiqotiga dastlab 4 hafta davomida febuksostatning 80 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan 116 nafar bemor kiritilgan. Qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasining maqsadli darajasini saqlash uchun 62% bemorlarda dozani tuzatish talab qilinmagan, 38% bemorlarda esa maqsadli darajaga erishish uchun dozani tuzatish talab qilingan. Qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasi 6.0 mg/dl (357 mkmol/l) dan kam bo'lgan bemorlar ulushi 80% dan ortiq edi.
Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar
APEX tadqiqotida febuksostat buyrak funksiyasi buzilgan 40 nafar bemorda qo'llanilgan (kreatinin miqdori >1.5 mg/dl va ≤2.0 mg/dl). Febuksostat guruhida maqsadli darajaga febuksostatning 80 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan bemorlarning 44% da, 120 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan bemorlarning 45% da va 240 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan bemorlarning 60% da erishilgan, alopurinol (100 mg 1 marta/sut) va plasebo guruhida esa 0% da. Sog'lom ko'ngillilar bilan taqqoslaganda qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasini kamaytirish darajasida klinik ahamiyatli farqlar kuzatilmagan (buyrak funksiyasi normal bo'lgan bemorlar guruhida mochevaya kislotasi konsentratsiyasini kamaytirish 58% ni, buyrak yetishmovchiligi og'ir darajada bo'lgan guruhda esa 55% ni tashkil etdi).
Qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasi 10 mg/dl dan yuqori bo'lgan bemorlar
APEX va FACT tadqiqotlariga kiritilgan bemorlarning taxminan 40% da qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasi 10 mg/dl dan yuqori edi. Ushbu bemorlar orasida asosiy yakuniy nuqta (oxirgi 3 tashrifda mochevaya kislotasi konsentratsiyasi 6 mg/dl dan kam) febuksostatning 80 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan bemorlarning 41% da, 120 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan bemorlarning 48% da va 240 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan bemorlarning 66% da erishilgan, alopurinolning 300 mg yoki 100 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan bemorlar guruhida esa 9% da va plasebo guruhida esa 0% da.
CONFIRMS tadqiqotiga ko'ra, boshlang'ich mochevaya kislotasi konsentratsiyasi 10 mg/dl dan yuqori bo'lgan bemorlar orasida samaradorlikning asosiy yakuniy nuqtasiga erishgan bemorlar ulushi febuksostatning 40 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan bemorlar uchun 27% ni, 80 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan bemorlar uchun 49% ni va alopurinolning 300 mg yoki 200 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan bemorlar uchun 31% ni tashkil etdi.
O'tkir podagra xurujini davolashga muhtoj bemorlar
APEX tadqiqoti: 8 haftalik profilaktik davr davomida febuksostatning 120 mg/sut dozasini qabul qilgan bemorlar guruhida o'tkir podagra xurujini davolashga muhtoj bo'lgan bemorlar ulushi (36%) febuksostatning 80 mg dozasini qabul qilgan guruh (28%), alopurinolning 300 mg dozasini qabul qilgan guruh (23%) va plasebo guruhiga (20%) nisbatan ko'proq edi. Profilaktik davr davomida o'tkir podagra xurujlarining rivojlanish chastotasi oshib, keyinchalik vaqt o'tishi bilan kamaydi. 8-haftadan 28-haftagacha bemorlarning 46% dan 55% gacha o'tkir podagra xurujini davolash uchun davolangan. Tadqiqotning oxirgi 4 haftasi davomida (24-28 haftalar) o'tkir podagra xurujlari febuksostat guruhida (80 mg, 120 mg) 15% bemorlarda, alopurinol guruhida (300 mg) 14% bemorlarda va plasebo guruhida 20% bemorlarda kuzatilgan.
FACT tadqiqoti: 8 haftalik profilaktik davr davomida febuksostatning 120 mg/sut dozasini qabul qilgan bemorlar guruhida o'tkir podagra xurujini davolashga muhtoj bo'lgan bemorlar ulushi (36%) febuksostatning 80 mg/sut dozasini qabul qilgan guruh (22%) va alopurinolning 300 mg/sut dozasini qabul qilgan guruh (21%) ga nisbatan ko'proq edi. 8 haftalik profilaktik davrdan keyin o'tkir podagra xurujlarining rivojlanish chastotasi oshib, keyinchalik vaqt o'tishi bilan kamaydi (8-haftadan 52-haftagacha bemorlarning 64% va 70% podagra xurujini davolash uchun davolangan). Tadqiqotning oxirgi 4 haftasi davomida (49-52 haftalar) o'tkir podagra xurujlari febuksostat guruhida (80 mg, 120 mg) 6-8% bemorlarda va alopurinol guruhida (300 mg) 11% bemorlarda kuzatilgan.
O'tkir podagra xurujini davolashga muhtoj bemorlar ulushi (APEX va FACT tadqiqotlari) qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasining oxirgi 32 hafta davomida (20-24 hafta va 49-52 hafta davrlari) 6.0 mg/dl dan kam, 5.0 mg/dl dan kam yoki 4.0 mg/dl dan kam bo'lgan guruhlarda o'rtacha qiymatga erishilgan guruhlarga nisbatan son jihatdan kamroq edi.
CONFIRMS tadqiqoti davomida o'tkir podagra xurujini davolashga muhtoj bemorlar ulushi (1 kundan 6-oygacha) febuksostatning 80 mg guruhida 31% va alopurinol guruhida 25% ni tashkil etdi. Febuksostatning 80 mg va 40 mg guruhlarida o'tkir podagra xurujini davolashga muhtoj bemorlar ulushi o'rtasida farqlar kuzatilmagan.
O'sma parchalanish sindromi
Febuksostatning 120 mg dozasida o'sma parchalanish sindromini oldini olish va davolash uchun qo'llanish samaradorligi va xavfsizligi FLORENCE tadqiqotida o'rganilgan. Febuksostat alopurinolga nisbatan qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasini kuchliroq va tezroq kamaytirgan.
Tadqiqotga gemoblastozlar bilan og'rigan, sitostatik terapiya o'tkazilgan va o'sma parchalanish sindromi rivojlanish xavfi o'rtacha va yuqori bo'lgan 346 nafar bemor kiritilgan. Bemorlar febuksostatning 120 mg 1 marta/sut dozasini yoki alopurinolning 200-600 mg/sut dozasini qabul qilgan. Asosiy yakuniy nuqtalar qon zardobida mochevaya kislotasi AUC va 8 kun davomida qon zardobida kreatinin miqdorining o'zgarishi edi. Mochevaya kislotasi AUC o'rtacha qiymati febuksostat guruhida statistik jihatdan sezilarli darajada kamroq edi. Febuksostat qo'llanishidan 24 soat o'tgach va keyingi barcha o'lchovlarda qon zardobida mochevaya kislotasi o'rtacha konsentratsiyasi alopurinol guruhiga nisbatan ishonchli darajada past edi. Febuksostat va alopurinolning qon plazmasidagi kreatinin miqdoriga ta'sirida statistik jihatdan sezilarli farqlar kuzatilmagan.
Ikkinchi darajali yakuniy nuqtalarni baholashda febuksostat va alopurinol qo'llanishida o'sma parchalanish sindromi rivojlanish chastotasi laboratoriya diagnostikasi mezonlari va klinik mezonlar bo'yicha statistik jihatdan farq qilmagan.
Dorilar bilan bog'liq ta'sirlar rivojlanish chastotasi va nojo'ya reaktsiyalar rivojlanish chastotasi febuksostat guruhida 67.6% va 6.4%, alopurinol guruhida esa 64.7% va 6.4% ni tashkil etdi.
FLORENCE tadqiqotida alopurinol qo'llanishi rejalashtirilgan bemorlarda febuksostat qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasini alopurinolga nisbatan kuchliroq nazorat qilgan.
Hozirgi vaqtda febuksostatni rasburikaza bilan taqqoslash imkonini beruvchi ma'lumotlar mavjud emas.
O'tkir o'sma parchalanish sindromi og'ir darajada bo'lgan bemorlarda (masalan, mochevaya kislotasi konsentratsiyasini kamaytirishga qaratilgan boshqa davolash rejimlari samarasiz bo'lgan bemorlarda) febuksostatning samaradorligi va xavfsizligi o'rganilmagan.
Doklinik xavfsizlik ma'lumotlari
Standart farmakologik xavfsizlik, ko'p marta qo'llashda toksiklik, genotoksiklik, kanserogenlik potentsiali va reproduktiv va ontogenetik toksiklik bo'yicha olingan doklinik ma'lumotlarda inson uchun maxsus zarar aniqlanmagan.
Mochevaya kislotasi inson organizmida purin almashinuvi natijasida hosil bo'ladigan yakuniy mahsulot bo'lib, gipoksantin-ksantin-mochevaya kislotasi reaksiyalari kaskadi natijasida hosil bo'ladi. Febuksostat 2-ariltiazol hosilasi bo'lib, ksantinoksidaza kuchli selektiv nopurin ingibitori hisoblanadi (in vitro ingibitsiya konstantasi 1 nM dan kam). Ksantinoksidaza fermenti purin almashinuvi ikki bosqichini katalizlaydi: gipoksantinni ksantinga oksidlanishi va keyin ksantinni mochevaya kislotasiga oksidlanishi.
Febuksostatning ksantinoksidazani (oksidlangan va qayta tiklangan shakllarini) selektiv ingibitsiyasi natijasida qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasi kamayadi.
Terapetik konsentratsiyalarda febuksostat purin yoki pirimidinlar metabolizmida ishtirok etuvchi boshqa fermentlarni, masalan, guanindezaminaza, gipoksantin-guanin fosforiboziltransferaza, orotat-fosforiboziltransferaza, orotidinmonofosfatdekarboksilaza yoki purinnukleozidfosforilazani ingibitsiya qilmaydi.
Klinik samaradorlik va xavfsizlik
Febuksostatni qo'llash samaradorligi giperyurikemiya va podagra bilan og'rigan 4101 nafar bemor ishtirok etgan III faza 3 ta asosiy klinik tadqiqotda (APEX, FACT va CONFIRMS) tasdiqlangan.
Ushbu III faza tadqiqotlarining har birida febuksostat qo'llanishi mochevaya kislotasi konsentratsiyasini samarali ravishda kamaytirish va qon zardobida uning darajasini alopurinolga nisbatan yaxshiroq ushlab turishga olib keldi. APEX va FACT tadqiqotlarida asosiy yakuniy nuqta oxirgi 3 oy davomida qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasi 6.0 mg/dl (357 mkmol/l) dan oshmagan bemorlar ulushi edi. CONFIRMS qo'shimcha tadqiqotida asosiy yakuniy nuqta oxirgi tashrifda qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasi 6.0 mg/dl dan kam bo'lgan bemorlar ulushi edi. APEX tadqiqotiga (febuksostatning plasebo va alopurinol bilan taqqoslaganda samaradorligini o'rganish) 1072 nafar bemor kiritilgan. Febuksostat 80 mg, 120 mg yoki 240 mg 1 marta/sut; alopurinol - 100 mg yoki 300 mg 1 marta/sut dozalarda qo'llanilgan. Febuksostatning 240 mg dozasida qo'llanishi (tavsiya etilgan maksimal dozadan 2 barobar yuqori) febuksostatning xavfsizlik profilini baholash maqsadida o'rganilgan. Febuksostatning 80 mg va 120 mg dozalarda qo'llanishida oxirgi 3 oy davomida qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasi 6.0 mg/dl (357 mkmol/l) dan oshmagan bemorlar ulushi mos ravishda 48% va 65% ni tashkil etdi, alopurinol qo'llanishida esa 22% ni tashkil etdi.
FACT tadqiqotiga (febuksostatning alopurinol bilan taqqoslaganda o'rganilishi) 760 nafar bemor kiritilgan. Febuksostatning 80 mg va 120 mg 1 marta/sut dozalarda yoki alopurinol - 300 mg/sut dozasida qo'llanishida oxirgi 3 oy davomida qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasi 6.0 mg/dl (357 mkmol/l) dan oshmagan bemorlar ulushi mos ravishda 53%, 62% va 21% ni tashkil etdi. Febuksostat qo'llanishi qon plazmasida mochevaya kislotasi konsentratsiyasini tez kamaytirishga olib keldi; bu ta'sir uzoq vaqt davomida saqlanib qoldi. Qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasining 6.0 mg/dl (357 mkmol/l) dan kam bo'lishi allaqachon 2-haftada kuzatilgan.
CONFIRMS tadqiqotiga (podagra va giperyurikemiya bilan og'rigan bemorlarda febuksostatning 40 mg yoki 80 mg 1 marta/sut dozalarda alopurinolning 300 mg yoki 200 mg 1 marta/sut dozalari bilan taqqoslaganda xavfsizligi va samaradorligini o'rganish) 2269 nafar bemor kiritilgan. Ushbu tadqiqotda kamida 65% bemorlar yengil va o'rtacha darajadagi buyrak funksiyasi buzilishiga ega edi (KK 30-89 ml/min). Febuksostatning 40 mg yoki 80 mg dozasida qo'llanishida oxirgi tashrifda qon plazmasida mochevaya kislotasi konsentratsiyasi 6.0 mg/dl dan kam bo'lgan bemorlar ulushi mos ravishda 45% va 67% ni tashkil etdi, alopurinolning 300 mg yoki 200 mg 1 marta/sut dozalari qo'llanishida esa 42% ni tashkil etdi.
Uzoq muddatli ochiq tadqiqotlar
EXCEL uch yillik tadqiqotiga APEX yoki FACT tadqiqotini tugatgan 1086 nafar bemor kiritilgan, ular febuksostatning 80 mg yoki 120 mg 1 marta/sut dozasida yoki alopurinol 100 mg yoki 300 mg 1 marta/sut dozasida qabul qilgan. Febuksostatning oldingi qo'llanishida erishilgan qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasining maqsadli darajasi tadqiqot davomida o'zgarmasdan saqlanib qoldi, vaqt o'tishi bilan o'zgarmadi (dastlab febuksostatning 80 mg va 120 mg dozasini qabul qilgan bemorlarning 91% va 93% da). 16-24 oy va 30-36 oy davomida bemorlarning 4% dan kamrog'i o'tkir podagra xurujini davolashga muhtoj edi (ya'ni, 96% dan ortiq bemorlarda podagra xurujlarini davolash zarurati yo'q edi). Febuksostatning 80 mg yoki 120 mg 1 marta/sut dozasini doimiy qabul qilgan bemorlarning mos ravishda 46% va 38% da oxirgi tashrifda to'liq to'plamlar yo'qolishi kuzatilgan.
FOCUS besh yillik tadqiqotiga dastlab 4 hafta davomida febuksostatning 80 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan 116 nafar bemor kiritilgan. Qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasining maqsadli darajasini saqlash uchun 62% bemorlarda dozani tuzatish talab qilinmagan, 38% bemorlarda esa maqsadli darajaga erishish uchun dozani tuzatish talab qilingan. Qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasi 6.0 mg/dl (357 mkmol/l) dan kam bo'lgan bemorlar ulushi 80% dan ortiq edi.
Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar
APEX tadqiqotida febuksostat buyrak funksiyasi buzilgan 40 nafar bemorda qo'llanilgan (kreatinin miqdori >1.5 mg/dl va ≤2.0 mg/dl). Febuksostat guruhida maqsadli darajaga febuksostatning 80 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan bemorlarning 44% da, 120 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan bemorlarning 45% da va 240 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan bemorlarning 60% da erishilgan, alopurinol (100 mg 1 marta/sut) va plasebo guruhida esa 0% da. Sog'lom ko'ngillilar bilan taqqoslaganda qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasini kamaytirish darajasida klinik ahamiyatli farqlar kuzatilmagan (buyrak funksiyasi normal bo'lgan bemorlar guruhida mochevaya kislotasi konsentratsiyasini kamaytirish 58% ni, buyrak yetishmovchiligi og'ir darajada bo'lgan guruhda esa 55% ni tashkil etdi).
Qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasi 10 mg/dl dan yuqori bo'lgan bemorlar
APEX va FACT tadqiqotlariga kiritilgan bemorlarning taxminan 40% da qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasi 10 mg/dl dan yuqori edi. Ushbu bemorlar orasida asosiy yakuniy nuqta (oxirgi 3 tashrifda mochevaya kislotasi konsentratsiyasi 6 mg/dl dan kam) febuksostatning 80 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan bemorlarning 41% da, 120 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan bemorlarning 48% da va 240 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan bemorlarning 66% da erishilgan, alopurinolning 300 mg yoki 100 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan bemorlar guruhida esa 9% da va plasebo guruhida esa 0% da.
CONFIRMS tadqiqotiga ko'ra, boshlang'ich mochevaya kislotasi konsentratsiyasi 10 mg/dl dan yuqori bo'lgan bemorlar orasida samaradorlikning asosiy yakuniy nuqtasiga erishgan bemorlar ulushi febuksostatning 40 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan bemorlar uchun 27% ni, 80 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan bemorlar uchun 49% ni va alopurinolning 300 mg yoki 200 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan bemorlar uchun 31% ni tashkil etdi.
O'tkir podagra xurujini davolashga muhtoj bemorlar
APEX tadqiqoti: 8 haftalik profilaktik davr davomida febuksostatning 120 mg/sut dozasini qabul qilgan bemorlar guruhida o'tkir podagra xurujini davolashga muhtoj bo'lgan bemorlar ulushi (36%) febuksostatning 80 mg dozasini qabul qilgan guruh (28%), alopurinolning 300 mg dozasini qabul qilgan guruh (23%) va plasebo guruhiga (20%) nisbatan ko'proq edi. Profilaktik davr davomida o'tkir podagra xurujlarining rivojlanish chastotasi oshib, keyinchalik vaqt o'tishi bilan kamaydi. 8-haftadan 28-haftagacha bemorlarning 46% dan 55% gacha o'tkir podagra xurujini davolash uchun davolangan. Tadqiqotning oxirgi 4 haftasi davomida (24-28 haftalar) o'tkir podagra xurujlari febuksostat guruhida (80 mg, 120 mg) 15% bemorlarda, alopurinol guruhida (300 mg) 14% bemorlarda va plasebo guruhida 20% bemorlarda kuzatilgan.
FACT tadqiqoti: 8 haftalik profilaktik davr davomida febuksostatning 120 mg/sut dozasini qabul qilgan bemorlar guruhida o'tkir podagra xurujini davolashga muhtoj bo'lgan bemorlar ulushi (36%) febuksostatning 80 mg/sut dozasini qabul qilgan guruh (22%) va alopurinolning 300 mg/sut dozasini qabul qilgan guruh (21%) ga nisbatan ko'proq edi. 8 haftalik profilaktik davrdan keyin o'tkir podagra xurujlarining rivojlanish chastotasi oshib, keyinchalik vaqt o'tishi bilan kamaydi (8-haftadan 52-haftagacha bemorlarning 64% va 70% podagra xurujini davolash uchun davolangan). Tadqiqotning oxirgi 4 haftasi davomida (49-52 haftalar) o'tkir podagra xurujlari febuksostat guruhida (80 mg, 120 mg) 6-8% bemorlarda va alopurinol guruhida (300 mg) 11% bemorlarda kuzatilgan.
O'tkir podagra xurujini davolashga muhtoj bemorlar ulushi (APEX va FACT tadqiqotlari) qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasining oxirgi 32 hafta davomida (20-24 hafta va 49-52 hafta davrlari) 6.0 mg/dl dan kam, 5.0 mg/dl dan kam yoki 4.0 mg/dl dan kam bo'lgan guruhlarda o'rtacha qiymatga erishilgan guruhlarga nisbatan son jihatdan kamroq edi.
CONFIRMS tadqiqoti davomida o'tkir podagra xurujini davolashga muhtoj bemorlar ulushi (1 kundan 6-oygacha) febuksostatning 80 mg guruhida 31% va alopurinol guruhida 25% ni tashkil etdi. Febuksostatning 80 mg va 40 mg guruhlarida o'tkir podagra xurujini davolashga muhtoj bemorlar ulushi o'rtasida farqlar kuzatilmagan.
O'sma parchalanish sindromi
Febuksostatning 120 mg dozasida o'sma parchalanish sindromini oldini olish va davolash uchun qo'llanish samaradorligi va xavfsizligi FLORENCE tadqiqotida o'rganilgan. Febuksostat alopurinolga nisbatan qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasini kuchliroq va tezroq kamaytirgan.
Tadqiqotga gemoblastozlar bilan og'rigan, sitostatik terapiya o'tkazilgan va o'sma parchalanish sindromi rivojlanish xavfi o'rtacha va yuqori bo'lgan 346 nafar bemor kiritilgan. Bemorlar febuksostatning 120 mg 1 marta/sut dozasini yoki alopurinolning 200-600 mg/sut dozasini qabul qilgan. Asosiy yakuniy nuqtalar qon zardobida mochevaya kislotasi AUC va 8 kun davomida qon zardobida kreatinin miqdorining o'zgarishi edi. Mochevaya kislotasi AUC o'rtacha qiymati febuksostat guruhida statistik jihatdan sezilarli darajada kamroq edi. Febuksostat qo'llanishidan 24 soat o'tgach va keyingi barcha o'lchovlarda qon zardobida mochevaya kislotasi o'rtacha konsentratsiyasi alopurinol guruhiga nisbatan ishonchli darajada past edi. Febuksostat va alopurinolning qon plazmasidagi kreatinin miqdoriga ta'sirida statistik jihatdan sezilarli farqlar kuzatilmagan.
Ikkinchi darajali yakuniy nuqtalarni baholashda febuksostat va alopurinol qo'llanishida o'sma parchalanish sindromi rivojlanish chastotasi laboratoriya diagnostikasi mezonlari va klinik mezonlar bo'yicha statistik jihatdan farq qilmagan.
Dorilar bilan bog'liq ta'sirlar rivojlanish chastotasi va nojo'ya reaktsiyalar rivojlanish chastotasi febuksostat guruhida 67.6% va 6.4%, alopurinol guruhida esa 64.7% va 6.4% ni tashkil etdi.
FLORENCE tadqiqotida alopurinol qo'llanishi rejalashtirilgan bemorlarda febuksostat qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasini alopurinolga nisbatan kuchliroq nazorat qilgan.
Hozirgi vaqtda febuksostatni rasburikaza bilan taqqoslash imkonini beruvchi ma'lumotlar mavjud emas.
O'tkir o'sma parchalanish sindromi og'ir darajada bo'lgan bemorlarda (masalan, mochevaya kislotasi konsentratsiyasini kamaytirishga qaratilgan boshqa davolash rejimlari samarasiz bo'lgan bemorlarda) febuksostatning samaradorligi va xavfsizligi o'rganilmagan.
Doklinik xavfsizlik ma'lumotlari
Standart farmakologik xavfsizlik, ko'p marta qo'llashda toksiklik, genotoksiklik, kanserogenlik potentsiali va reproduktiv va ontogenetik toksiklik bo'yicha olingan doklinik ma'lumotlarda inson uchun maxsus zarar aniqlanmagan.
Farmakokinetika
Populyatsion farmakokinetika va farmakodinamika tahliliga giperyurikemiya va podagra bilan og'rigan va febuksostatning 40-240 mg 1 marta/sut dozasini qabul qilgan 211 nafar bemor ishtirok etgan tadqiqotda olingan ma'lumotlar kiritilgan. Olingan febuksostatning farmakokinetik parametrlari sog'lom ko'ngillilardagi kabi bo'lgan, bu esa sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi farmakokinetika va farmakodinamika tadqiqotlari ma'lumotlarini podagra bilan og'rigan bemorlar populyatsiyasi uchun vakil deb hisoblash imkonini beradi.
So'rilish
Ichkariga qabul qilingandan so'ng febuksostat tez va deyarli to'liq (qabul qilingan dozaning kamida 84%) me'da-ichak traktidan so'riladi. Febuksostatning 80 mg dozasini ko'p marta yoki 120 mg dozasini bir marta yog'li ovqat bilan birga qabul qilganda qon plazmasidagi febuksostatning Cmax mos ravishda 49% va 38% ga, AUC esa 18% va 16% ga kamaygan. Biroq bu qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasini kamaytirishning klinik samaradorligiga ta'sir qilmagan (febuksostatning 80 mg dozasini ko'p marta qabul qilishda), shuning uchun febuksostatni ovqatlanishdan qat'i nazar qabul qilish mumkin.
Cmax bir marta yoki ko'p marta ichkariga qabul qilingandan so'ng 1.0-1.5 soat ichida erishiladi va 80 mg dozasini qabul qilishda 2.8-3.2 mkg/ml, 120 mg dozasini qabul qilishda esa 5.0-5.3 mkg/ml ni tashkil etadi. Febuksostatning tabletkalar shaklidagi mutlaq biokiraolishligi o'rganilmagan.
Ichkariga 10-240 mg 1 marta/sut dozalarda ko'p marta qabul qilinganda kumulyatsiya kuzatilmagan.
Ta'sirlanish
Ichkariga 10-300 mg febuksostat qabul qilingandan so'ng muvozanat holatidagi ko'rinadigan Vd 29 l dan 75 l gacha o'zgaradi. Plazma oqsillari (asosan, albumin) bilan bog'lanish darajasi 99.2% ga yetadi va dozani 80 mg dan 120 mg ga oshirishda o'zgarmaydi. Faol metabolitlar uchun plazma oqsillari bilan bog'lanish darajasi 82% dan 91% gacha o'zgaradi.
Metabolizm
Febuksostat uridindifosfatglyukuroniltransferaza (UDF-GT) ishtirokida kon'yugatsiya va sitoxrom R450 (CYP) tizimi fermentlari ishtirokida oksidlanish yo'li bilan metabolizmga uchraydi. 4 farmakologik faol gidroksil metabolit ajratilgan, ulardan 3 tasi inson qon plazmasida aniqlangan. In vitro tadqiqotlarda inson jigar mikrosomalarida oksidlangan metabolitlar asosan CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 yoki CYP2C9 izofermentlari ta'sirida hosil bo'lishi, febuksostat glyukuronidi esa asosan UGT1A1, UGT1A8 va UGT1A9 izofermentlari ta'sirida hosil bo'lishi ko'rsatilgan.
Chiqarilish
Febuksostat va uning metabolitlari organizmdan ichak va buyraklar orqali chiqariladi. 14C radioizotop bilan belgilanib ichkariga qabul qilingan 80 mg febuksostatning taxminan 49% buyraklar orqali chiqariladi: o'zgarmagan holda - taxminan 3%, atsilglyukuronid shaklida - 30%, oksidlangan metabolitlar va ularning kon'yugatlari shaklida - 13%, boshqa metabolitlar shaklida - 3%.
Taxminan 45% febuksostat ichak orqali chiqariladi: o'zgarmagan febuksostat shaklida - 12%, atsilglyukuronid shaklida - 1%, oksidlangan metabolitlar va ularning kon'yugatlari shaklida - 25%, boshqa metabolitlar shaklida - 7%. Febuksostatning ko'rinadigan T1/2 5-8 soatni tashkil etadi.
Chiziqlilik (nolinarlik)
Sog'lom ko'ngillilarda ichkariga bir marta yoki ko'p marta qabul qilinganda febuksostatning Cmax va AUC 10 mg dan 120 mg gacha doza diapazonida chiziqli ravishda oshadi, 120 mg dan 300 mg gacha doza diapazonida esa AUC doza bilan proporsional bo'lmagan darajada oshadi.
Maxsus bemorlar guruhlari
Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar. Febuksostatning 80 mg dozasini ichkariga ko'p marta qabul qilganda buyrak yetishmovchiligi yengil, o'rtacha yoki og'ir darajada bo'lgan bemorlarda Cmax sog'lom ko'ngillilar bilan taqqoslaganda o'zgarmagan. Buyrak yetishmovchiligi og'ir darajada bo'lgan bemorlarda febuksostatning o'rtacha umumiy AUC sog'lom ko'ngillilar bilan taqqoslaganda taxminan 1.8 marta oshgan (13.2 mkg×soat/ml), febuksostatning farmakologik faol metabolitlarining Cmax va AUC mos ravishda 2 va 4 marta oshgan. Shunday qilib, buyrak yetishmovchiligi yengil yoki o'rtacha darajada bo'lgan bemorlarda preparat dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar. Febuksostatning 80 mg dozasini ichkariga ko'p marta qabul qilganda jigar yetishmovchiligi yengil (Child-Pugh shkalasi bo'yicha A klass (5-6 ball)) va o'rtacha (Child-Pugh shkalasi bo'yicha B klass (7-9 ball)) darajada bo'lgan bemorlarda febuksostat va uning metabolitlarining Cmax va AUC ko'rsatkichlarida sog'lom ko'ngillilar bilan taqqoslaganda sezilarli o'zgarishlar kuzatilmagan. Jigar yetishmovchiligi og'ir darajada bo'lgan bemorlarda (Child-Pugh shkalasi bo'yicha C klass (10-15 ball)) febuksostatning farmakokinetikasi bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan.
Keksalar. Febuksostatni ichkariga ko'p marta qabul qilganda keksalar orasida febuksostat va uning metabolitlarining AUC ko'rsatkichlarida yosh sog'lom ko'ngillilar bilan taqqoslaganda sezilarli o'zgarishlar kuzatilmagan.
Jins. Febuksostatni ichkariga ko'p marta qabul qilganda ayollarda febuksostatning Cmax va AUC ko'rsatkichlari mos ravishda erkaklarga nisbatan 24% va 12% yuqori bo'lgan. Biroq, bemorlarning tana vazniga moslashtirilgan Cmax va AUC ko'rsatkichlari har ikkala guruh uchun o'xshash bo'lgan. Shunday qilib, bemorning jinsiga qarab preparat dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Doklinik xavfsizlik ma'lumotlari
Standart farmakologik xavfsizlik, ko'p marta qo'llashda toksiklik, genotoksiklik, kanserogenlik potentsiali, reproduktiv va ontogenetik toksiklik bo'yicha olingan doklinik ma'lumotlarda inson uchun maxsus zarar aniqlanmagan.
So'rilish
Ichkariga qabul qilingandan so'ng febuksostat tez va deyarli to'liq (qabul qilingan dozaning kamida 84%) me'da-ichak traktidan so'riladi. Febuksostatning 80 mg dozasini ko'p marta yoki 120 mg dozasini bir marta yog'li ovqat bilan birga qabul qilganda qon plazmasidagi febuksostatning Cmax mos ravishda 49% va 38% ga, AUC esa 18% va 16% ga kamaygan. Biroq bu qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasini kamaytirishning klinik samaradorligiga ta'sir qilmagan (febuksostatning 80 mg dozasini ko'p marta qabul qilishda), shuning uchun febuksostatni ovqatlanishdan qat'i nazar qabul qilish mumkin.
Cmax bir marta yoki ko'p marta ichkariga qabul qilingandan so'ng 1.0-1.5 soat ichida erishiladi va 80 mg dozasini qabul qilishda 2.8-3.2 mkg/ml, 120 mg dozasini qabul qilishda esa 5.0-5.3 mkg/ml ni tashkil etadi. Febuksostatning tabletkalar shaklidagi mutlaq biokiraolishligi o'rganilmagan.
Ichkariga 10-240 mg 1 marta/sut dozalarda ko'p marta qabul qilinganda kumulyatsiya kuzatilmagan.
Ta'sirlanish
Ichkariga 10-300 mg febuksostat qabul qilingandan so'ng muvozanat holatidagi ko'rinadigan Vd 29 l dan 75 l gacha o'zgaradi. Plazma oqsillari (asosan, albumin) bilan bog'lanish darajasi 99.2% ga yetadi va dozani 80 mg dan 120 mg ga oshirishda o'zgarmaydi. Faol metabolitlar uchun plazma oqsillari bilan bog'lanish darajasi 82% dan 91% gacha o'zgaradi.
Metabolizm
Febuksostat uridindifosfatglyukuroniltransferaza (UDF-GT) ishtirokida kon'yugatsiya va sitoxrom R450 (CYP) tizimi fermentlari ishtirokida oksidlanish yo'li bilan metabolizmga uchraydi. 4 farmakologik faol gidroksil metabolit ajratilgan, ulardan 3 tasi inson qon plazmasida aniqlangan. In vitro tadqiqotlarda inson jigar mikrosomalarida oksidlangan metabolitlar asosan CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 yoki CYP2C9 izofermentlari ta'sirida hosil bo'lishi, febuksostat glyukuronidi esa asosan UGT1A1, UGT1A8 va UGT1A9 izofermentlari ta'sirida hosil bo'lishi ko'rsatilgan.
Chiqarilish
Febuksostat va uning metabolitlari organizmdan ichak va buyraklar orqali chiqariladi. 14C radioizotop bilan belgilanib ichkariga qabul qilingan 80 mg febuksostatning taxminan 49% buyraklar orqali chiqariladi: o'zgarmagan holda - taxminan 3%, atsilglyukuronid shaklida - 30%, oksidlangan metabolitlar va ularning kon'yugatlari shaklida - 13%, boshqa metabolitlar shaklida - 3%.
Taxminan 45% febuksostat ichak orqali chiqariladi: o'zgarmagan febuksostat shaklida - 12%, atsilglyukuronid shaklida - 1%, oksidlangan metabolitlar va ularning kon'yugatlari shaklida - 25%, boshqa metabolitlar shaklida - 7%. Febuksostatning ko'rinadigan T1/2 5-8 soatni tashkil etadi.
Chiziqlilik (nolinarlik)
Sog'lom ko'ngillilarda ichkariga bir marta yoki ko'p marta qabul qilinganda febuksostatning Cmax va AUC 10 mg dan 120 mg gacha doza diapazonida chiziqli ravishda oshadi, 120 mg dan 300 mg gacha doza diapazonida esa AUC doza bilan proporsional bo'lmagan darajada oshadi.
Maxsus bemorlar guruhlari
Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar. Febuksostatning 80 mg dozasini ichkariga ko'p marta qabul qilganda buyrak yetishmovchiligi yengil, o'rtacha yoki og'ir darajada bo'lgan bemorlarda Cmax sog'lom ko'ngillilar bilan taqqoslaganda o'zgarmagan. Buyrak yetishmovchiligi og'ir darajada bo'lgan bemorlarda febuksostatning o'rtacha umumiy AUC sog'lom ko'ngillilar bilan taqqoslaganda taxminan 1.8 marta oshgan (13.2 mkg×soat/ml), febuksostatning farmakologik faol metabolitlarining Cmax va AUC mos ravishda 2 va 4 marta oshgan. Shunday qilib, buyrak yetishmovchiligi yengil yoki o'rtacha darajada bo'lgan bemorlarda preparat dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar. Febuksostatning 80 mg dozasini ichkariga ko'p marta qabul qilganda jigar yetishmovchiligi yengil (Child-Pugh shkalasi bo'yicha A klass (5-6 ball)) va o'rtacha (Child-Pugh shkalasi bo'yicha B klass (7-9 ball)) darajada bo'lgan bemorlarda febuksostat va uning metabolitlarining Cmax va AUC ko'rsatkichlarida sog'lom ko'ngillilar bilan taqqoslaganda sezilarli o'zgarishlar kuzatilmagan. Jigar yetishmovchiligi og'ir darajada bo'lgan bemorlarda (Child-Pugh shkalasi bo'yicha C klass (10-15 ball)) febuksostatning farmakokinetikasi bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan.
Keksalar. Febuksostatni ichkariga ko'p marta qabul qilganda keksalar orasida febuksostat va uning metabolitlarining AUC ko'rsatkichlarida yosh sog'lom ko'ngillilar bilan taqqoslaganda sezilarli o'zgarishlar kuzatilmagan.
Jins. Febuksostatni ichkariga ko'p marta qabul qilganda ayollarda febuksostatning Cmax va AUC ko'rsatkichlari mos ravishda erkaklarga nisbatan 24% va 12% yuqori bo'lgan. Biroq, bemorlarning tana vazniga moslashtirilgan Cmax va AUC ko'rsatkichlari har ikkala guruh uchun o'xshash bo'lgan. Shunday qilib, bemorning jinsiga qarab preparat dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Doklinik xavfsizlik ma'lumotlari
Standart farmakologik xavfsizlik, ko'p marta qo'llashda toksiklik, genotoksiklik, kanserogenlik potentsiali, reproduktiv va ontogenetik toksiklik bo'yicha olingan doklinik ma'lumotlarda inson uchun maxsus zarar aniqlanmagan.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Tavsiya etilgan boshlang'ich doza 80 mg febuksostatni 1 marta/sut tashkil etadi. Agar 2-4 hafta davomida qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasi 6 mg/dl (357 mkmol/l) dan oshsa, preparat dozasini 120 mg 1 marta/sut ga oshirish mumkin. Podagrel preparatini qo'llash fonida qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasi tez kamayadi, shuning uchun mochevaya kislotasi konsentratsiyasini nazorat qilish preparatni qabul qilish boshlanganidan 2 hafta o'tgach amalga oshirilishi mumkin. Davolashning maqsadi qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasini 6 mg/dl (357 mkmol/l) dan kam darajada kamaytirish va ushlab turishdir.
O'tkir podagra xurujlarini rivojlanishini oldini olish kamida 6 oy davomida tavsiya etiladi.
Keksalarda preparat dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Buyrak yetishmovchiligi yengil va o'rtacha darajada bo'lgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi.
Buyrak yetishmovchiligi og'ir darajada bo'lgan bemorlar (KK
O'tkir podagra xurujlarini rivojlanishini oldini olish kamida 6 oy davomida tavsiya etiladi.
Keksalarda preparat dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Buyrak yetishmovchiligi yengil va o'rtacha darajada bo'lgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi.
Buyrak yetishmovchiligi og'ir darajada bo'lgan bemorlar (KK
Bolalar uchun:
Febuksostatning 18 yoshdan kichik bolalar va o'smirlarda xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.
Ko'rsatmalar
Podagrel kattalarda quyidagi holatlarda qo'llash uchun ko'rsatilgan:
- urat kristallarining to'planishi bilan kechadigan holatlarda surunkali giperyurikemiyani davolash (tofuslar va/yoki podagra artriti mavjud bo'lganda, shu jumladan anamnezda);
- gemoblastozlar sitostatik terapiyasi o'tkazilayotgan kattalarda o'sma parchalanish sindromi rivojlanish xavfi o'rtacha va yuqori bo'lgan holatlarda surunkali giperyurikemiyani oldini olish va davolash (faqat 120 mg dozasi uchun).
Qarshi ko'rsatmalar
- febuksostatga va/yoki preparat tarkibiga kiruvchi har qanday yordamchi moddalarga yuqori sezuvchanlik;
- 18 yoshgacha bo'lgan bolalar (ushbu guruh bemorlarida qo'llash samaradorligi va xavfsizligi bo'yicha ma'lumotlar yo'qligi sababli);
- homiladorlik;
- emizish davri;
- galaktozani irsiy o'zlashtira olmaslik, laktaza yetishmovchiligi va glyukoza va galaktoza malabsorbtsiya sindromi.
Extiyotkorlik bilan:
- buyrak yetishmovchiligi og'ir darajada (KK
Maxsus ko'rsatmalar
O'tkir podagra xuruji (podagra zo'rayishi)
Podagrel preparatini qo'llashni faqat o'tkir podagra xurujini bartaraf etgandan keyin boshlash kerak. Podagrel preparatini qo'llashni boshlash to'qima omborlaridan uratlarning ajralishi va qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasining keyingi oshishi hisobiga o'tkir podagra xurujini rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Podagra xurujlarini oldini olish uchun kamida 6 oy davomida NSAID yoki kolxitsin bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etiladi.
Podagrel preparatini qo'llash davrida podagra xuruji rivojlanganda preparat bilan davolashni davom ettirish va bir vaqtda o'tkir podagra xurujini tegishli davolashni o'tkazish kerak. Podagrel preparatini uzoq muddat qo'llashda podagra xurujlarining rivojlanish chastotasi va og'irligi kamayadi.
Ksantinlar to'planishi
Uratlarning tez hosil bo'lishi bilan kechadigan holatlarda (masalan, yomon sifatli o'smalar fonida yoki Lesha-Nixena sindromida) siydikda ksantinlarning mutlaq konsentratsiyasining sezilarli oshishi mumkin, bu esa ularning siydik yo'llarida to'planishi bilan kechishi mumkin. Cheklangan ma'lumotlar tufayli Lesha-Nixena sindromi bo'lgan bemorlarda Podagrel preparatini qo'llash tavsiya etilmaydi.
Merkaptopurin/azatioprin
Merkaptopurin, azatioprin bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.
Agar bir vaqtda qo'llash zarur bo'lsa, gematopoetik tizimga toksik ta'sirini kamaytirish uchun merkaptopurin/azatioprin dozasini kamaytirish va diqqatli tibbiy kuzatuv tavsiya etiladi.
Teofillin
Sog'lom ko'ngillilarda febuksostatning 80 mg 1 marta/sut dozasini va teofillinning 400 mg bir martalik dozasini bir vaqtda qo'llashda farmakokinetik ko'rsatkichlar o'zgarishi kuzatilmagan. Shunday qilib, febuksostatning 80 mg dozasini va teofillinni bir vaqtda qo'llash qon plazmasida teofillin konsentratsiyasining oshishi xavfini tug'dirmaydi. Febuksostatning 120 mg dozasini va teofillinni bir vaqtda qo'llash bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan.
Organ transplantatsiyasidan o'tgan bemorlar
Organ transplantatsiyasidan o'tgan bemorlarda Podagrel preparatini qo'llash tavsiya etilmaydi, chunki qo'llash tajribasi yo'q.
Allergik reaktsiyalar va gipеrsensitivlik reaktsiyalari
Postregistratsion qo'llash davrida og'ir allergik reaktsiyalar (gipersensitivlik reaktsiyalari), jumladan hayot uchun xavfli Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz, anafilaktik reaktsiyalar va shok haqida kamdan-kam xabarlar bo'lgan.
Ko'p hollarda ushbu reaktsiyalar Podagrel preparatini qo'llashning birinchi oyida rivojlangan. Ba'zi bemorlarda buyrak yetishmovchiligi va/yoki anamnеzda alopurinolga gipеrsensitivlik reaktsiyalari bo'lgan.
Alohida hollarda og'ir gipеrsensitivlik reaktsiyalari, jumladan eozinofiliya va tizimli simptomlar bilan kechadigan dori reaktsiyasi sindromi (DRESS) isitma, qon ko'rsatkichlarining o'zgarishi, jigar yoki buyrak funksiyasining buzilishi bilan kechgan.
Bemorlar allergik reaktsiyalar (gipersensitivlik reaktsiyalari) mumkin bo'lgan belgilari va simptomlari haqida xabardor qilinishi kerak va allergik reaktsiyalar/gipersensitivlik reaktsiyalari simptomlarining rivojlanishini diqqat bilan kuzatish kerak.
Og'ir allergik reaktsiyalar/gipersensitivlik reaktsiyalari, jumladan Stivens-Jonson sindromi rivojlanganda Podagrel preparatini qo'llashni darhol to'xtatish kerak (erta bekor qilish yaxshiroq prognoz bilan bog'liq). Agar bemorda ilgari og'ir allergik reaktsiyalar yoki gipеrsensitivlik reaktsiyalari, jumladan Stivens-Jonson sindromi, o'tkir anafilaktik reaktsiyalar/shok kuzatilgan bo'lsa, preparatni qayta qo'llash tavsiya etilmaydi.
Yurak-qon tomir kasalliklari
Podagrel preparatini IBS yoki zastoyli yurak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda qo'llash tavsiya etilmaydi. APEX va FACT tadqiqotlarida (CONFIRMS tadqiqotidan farqli ravishda) (qarang "Farmakologik ta'sir" bo'limi) febuksostat guruhida alopurinol guruhiga nisbatan yurak-qon tomir tizimi tomonidan buzilishlar sonining oshishi kuzatilgan, bu antitrombotsitar terapiya bo'yicha qo'shma tahlil guruhi (GSAAT) tomonidan ishlab chiqilgan tizimga muvofiq aniqlangan va yurak-qon tomir sababli o'lim, o'limsiz miokard infarkti, o'limsiz insultni o'z ichiga oladi - 100 bemor-yilda 1.3 ga nisbatan 0.3 holat. III faza klinik tadqiqotlarining birlashtirilgan ma'lumotlariga ko'ra (APEX, FACT va CONFIRMS tadqiqotlari) yurak-qon tomir tizimi tomonidan buzilishlar chastotasi 100 bemor-yilda 0.7 ni, alopurinol guruhida esa 0.6 ni tashkil etgan.
Uzoq muddatli keng ko'lamli tadqiqotlar doirasida GSAAT yurak-qon tomir buzilishlar chastotasi febuksostat va alopurinol uchun mos ravishda 100 bemor-yilda 1.2 va 0.6 ni tashkil etgan. Farqlar statistik jihatdan ishonchli bo'lmagan, ushbu buzilishlar va febuksostat qabul qilish o'rtasidagi sabab-oqibat bog'liqlik aniqlanmagan.
Bemorlar orasida ushbu hodisalar rivojlanish xavfi omillari sifatida quyidagi holatlar anamnеzda mavjudligi aniqlangan: ateroskleroz va/yoki miokard infarkti yoki zastoyli yurak yetishmovchiligi.
Jigar kasalliklari
III faza klinik tadqiqotlarining birlashtirilgan ma'lumotlariga ko'ra febuksostat qo'llanishida 5% bemorlarda yengil darajada jigar funksiyasi buzilishlari kuzatilgan.
Podagrel preparatini qo'llash boshida va klinik ko'rinishlar mavjud bo'lganda davriy ravishda jigar funksiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi.
Qalqonsimon bez kasalliklari
Uzoq muddatli ochiq tadqiqotlarda febuksostatni uzoq muddat qo'llashda 5.5% bemorlarda TSH konsentratsiyasining oshishi (>5.5 mkmE/ml) kuzatilgan, shuning uchun qalqonsimon bez funksiyasi buzilgan bemorlarda Podagrel preparatini ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.
Laktoza
Preparat laktoza monohidratini o'z ichiga oladi. Kamdan-kam uchraydigan galaktozani irsiy o'zlashtira olmaslik, laktaza yetishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi bo'lgan bemorlar Podagrel preparatini qabul qilmasliklari kerak.
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Podagrel preparatini qo'llashda uyquchanlik, bosh aylanishi, paresteziya va ko'rish aniqligining pasayishi mumkin, natijada reaktsiya va diqqatni jamlash qobiliyati pasayishi mumkin, shuning uchun Podagrel preparatini qo'llash davrida transport vositalarini boshqarishda va diqqatni jamlash va psixomotor reaktsiyalar tezligini talab qiluvchi boshqa potentsial xavfli faoliyatlar bilan shug'ullanishda ehtiyotkorlikni saqlash kerak.
Podagrel preparatini qo'llashni faqat o'tkir podagra xurujini bartaraf etgandan keyin boshlash kerak. Podagrel preparatini qo'llashni boshlash to'qima omborlaridan uratlarning ajralishi va qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasining keyingi oshishi hisobiga o'tkir podagra xurujini rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Podagra xurujlarini oldini olish uchun kamida 6 oy davomida NSAID yoki kolxitsin bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etiladi.
Podagrel preparatini qo'llash davrida podagra xuruji rivojlanganda preparat bilan davolashni davom ettirish va bir vaqtda o'tkir podagra xurujini tegishli davolashni o'tkazish kerak. Podagrel preparatini uzoq muddat qo'llashda podagra xurujlarining rivojlanish chastotasi va og'irligi kamayadi.
Ksantinlar to'planishi
Uratlarning tez hosil bo'lishi bilan kechadigan holatlarda (masalan, yomon sifatli o'smalar fonida yoki Lesha-Nixena sindromida) siydikda ksantinlarning mutlaq konsentratsiyasining sezilarli oshishi mumkin, bu esa ularning siydik yo'llarida to'planishi bilan kechishi mumkin. Cheklangan ma'lumotlar tufayli Lesha-Nixena sindromi bo'lgan bemorlarda Podagrel preparatini qo'llash tavsiya etilmaydi.
Merkaptopurin/azatioprin
Merkaptopurin, azatioprin bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.
Agar bir vaqtda qo'llash zarur bo'lsa, gematopoetik tizimga toksik ta'sirini kamaytirish uchun merkaptopurin/azatioprin dozasini kamaytirish va diqqatli tibbiy kuzatuv tavsiya etiladi.
Teofillin
Sog'lom ko'ngillilarda febuksostatning 80 mg 1 marta/sut dozasini va teofillinning 400 mg bir martalik dozasini bir vaqtda qo'llashda farmakokinetik ko'rsatkichlar o'zgarishi kuzatilmagan. Shunday qilib, febuksostatning 80 mg dozasini va teofillinni bir vaqtda qo'llash qon plazmasida teofillin konsentratsiyasining oshishi xavfini tug'dirmaydi. Febuksostatning 120 mg dozasini va teofillinni bir vaqtda qo'llash bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan.
Organ transplantatsiyasidan o'tgan bemorlar
Organ transplantatsiyasidan o'tgan bemorlarda Podagrel preparatini qo'llash tavsiya etilmaydi, chunki qo'llash tajribasi yo'q.
Allergik reaktsiyalar va gipеrsensitivlik reaktsiyalari
Postregistratsion qo'llash davrida og'ir allergik reaktsiyalar (gipersensitivlik reaktsiyalari), jumladan hayot uchun xavfli Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz, anafilaktik reaktsiyalar va shok haqida kamdan-kam xabarlar bo'lgan.
Ko'p hollarda ushbu reaktsiyalar Podagrel preparatini qo'llashning birinchi oyida rivojlangan. Ba'zi bemorlarda buyrak yetishmovchiligi va/yoki anamnеzda alopurinolga gipеrsensitivlik reaktsiyalari bo'lgan.
Alohida hollarda og'ir gipеrsensitivlik reaktsiyalari, jumladan eozinofiliya va tizimli simptomlar bilan kechadigan dori reaktsiyasi sindromi (DRESS) isitma, qon ko'rsatkichlarining o'zgarishi, jigar yoki buyrak funksiyasining buzilishi bilan kechgan.
Bemorlar allergik reaktsiyalar (gipersensitivlik reaktsiyalari) mumkin bo'lgan belgilari va simptomlari haqida xabardor qilinishi kerak va allergik reaktsiyalar/gipersensitivlik reaktsiyalari simptomlarining rivojlanishini diqqat bilan kuzatish kerak.
Og'ir allergik reaktsiyalar/gipersensitivlik reaktsiyalari, jumladan Stivens-Jonson sindromi rivojlanganda Podagrel preparatini qo'llashni darhol to'xtatish kerak (erta bekor qilish yaxshiroq prognoz bilan bog'liq). Agar bemorda ilgari og'ir allergik reaktsiyalar yoki gipеrsensitivlik reaktsiyalari, jumladan Stivens-Jonson sindromi, o'tkir anafilaktik reaktsiyalar/shok kuzatilgan bo'lsa, preparatni qayta qo'llash tavsiya etilmaydi.
Yurak-qon tomir kasalliklari
Podagrel preparatini IBS yoki zastoyli yurak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda qo'llash tavsiya etilmaydi. APEX va FACT tadqiqotlarida (CONFIRMS tadqiqotidan farqli ravishda) (qarang "Farmakologik ta'sir" bo'limi) febuksostat guruhida alopurinol guruhiga nisbatan yurak-qon tomir tizimi tomonidan buzilishlar sonining oshishi kuzatilgan, bu antitrombotsitar terapiya bo'yicha qo'shma tahlil guruhi (GSAAT) tomonidan ishlab chiqilgan tizimga muvofiq aniqlangan va yurak-qon tomir sababli o'lim, o'limsiz miokard infarkti, o'limsiz insultni o'z ichiga oladi - 100 bemor-yilda 1.3 ga nisbatan 0.3 holat. III faza klinik tadqiqotlarining birlashtirilgan ma'lumotlariga ko'ra (APEX, FACT va CONFIRMS tadqiqotlari) yurak-qon tomir tizimi tomonidan buzilishlar chastotasi 100 bemor-yilda 0.7 ni, alopurinol guruhida esa 0.6 ni tashkil etgan.
Uzoq muddatli keng ko'lamli tadqiqotlar doirasida GSAAT yurak-qon tomir buzilishlar chastotasi febuksostat va alopurinol uchun mos ravishda 100 bemor-yilda 1.2 va 0.6 ni tashkil etgan. Farqlar statistik jihatdan ishonchli bo'lmagan, ushbu buzilishlar va febuksostat qabul qilish o'rtasidagi sabab-oqibat bog'liqlik aniqlanmagan.
Bemorlar orasida ushbu hodisalar rivojlanish xavfi omillari sifatida quyidagi holatlar anamnеzda mavjudligi aniqlangan: ateroskleroz va/yoki miokard infarkti yoki zastoyli yurak yetishmovchiligi.
Jigar kasalliklari
III faza klinik tadqiqotlarining birlashtirilgan ma'lumotlariga ko'ra febuksostat qo'llanishida 5% bemorlarda yengil darajada jigar funksiyasi buzilishlari kuzatilgan.
Podagrel preparatini qo'llash boshida va klinik ko'rinishlar mavjud bo'lganda davriy ravishda jigar funksiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi.
Qalqonsimon bez kasalliklari
Uzoq muddatli ochiq tadqiqotlarda febuksostatni uzoq muddat qo'llashda 5.5% bemorlarda TSH konsentratsiyasining oshishi (>5.5 mkmE/ml) kuzatilgan, shuning uchun qalqonsimon bez funksiyasi buzilgan bemorlarda Podagrel preparatini ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.
Laktoza
Preparat laktoza monohidratini o'z ichiga oladi. Kamdan-kam uchraydigan galaktozani irsiy o'zlashtira olmaslik, laktaza yetishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi bo'lgan bemorlar Podagrel preparatini qabul qilmasliklari kerak.
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Podagrel preparatini qo'llashda uyquchanlik, bosh aylanishi, paresteziya va ko'rish aniqligining pasayishi mumkin, natijada reaktsiya va diqqatni jamlash qobiliyati pasayishi mumkin, shuning uchun Podagrel preparatini qo'llash davrida transport vositalarini boshqarishda va diqqatni jamlash va psixomotor reaktsiyalar tezligini talab qiluvchi boshqa potentsial xavfli faoliyatlar bilan shug'ullanishda ehtiyotkorlikni saqlash kerak.
Nojo'ya ta'sirlar
Barcha dori vositalari kabi Podagrel preparati ham nojo'ya reaktsiyalarni keltirib chiqarishi mumkin, ammo ular hamma bemorlarda kuzatilmaydi.
Preparat quyidagi nojo'ya reaktsiyalarni keltirib chiqarishi mumkin:
Tez-tez (10 kishidan 1 kishida kuzatilishi mumkin)
Kamdan-kam (100 kishidan 1 kishida kuzatilishi mumkin)
Gemoblastozlar (qon va limfa to'qimalarining o'sma kasalliklari) bo'yicha kimyoterapiya olgan va o'sma parchalanish sindromi rivojlanish xavfi o'rtacha va yuqori bo'lgan bemorlarda chap Gisa to'plami tarmog'ining blokadasi (yurakning o'tkazuvchi tizimi hujayralari to'plamlari bo'ylab elektr impulsining o'tishi to'liq yoki qisman buzilishi), sinus taxikardiyasi (yurak urish tezligining oshishi) va gemorragiyalar (qon ketishlari) kuzatilgan
Juda kamdan-kam (1000 kishidan 1 kishida kuzatilishi mumkin)
Preparat quyidagi nojo'ya reaktsiyalarni keltirib chiqarishi mumkin:
Tez-tez (10 kishidan 1 kishida kuzatilishi mumkin)
- Podagra xurujlari,
- bosh og'rig'i,
- diareya, ko'ngil aynishi,
- jigar funksiyasi buzilishi,
- toshma (quyida kamroq chastotada keltirilgan turli xil toshmalarni o'z ichiga oladi),
- shishlar.
Kamdan-kam (100 kishidan 1 kishida kuzatilishi mumkin)
- Qon plazmasida tireotrop gormon (TSH) konsentratsiyasining oshishi;
- qandli diabet, giperlipidemiya (inson qonida lipidlar miqdorining oshishi), ishtahaning pasayishi, tana vaznining oshishi;
- libidonin pasayishi, uyqusizlik;
- bosh aylanishi, paresteziya (sezuvchanlik buzilishi), gemiparez (tananing bir tomonida mushak kuchining pasayishi), uyquchanlik, ta'm sezgisining o'zgarishi, gipostezya (sezuvchanlikning pasayishi), giposmiy (hid bilishning pasayishi);
- yurak fibrillyatsiyasi (yurak aritmiyasi turi), yurak urishini sezish, EKG o'zgarishlari;
- arterial bosimning oshishi, yuzga qon "to'kilishi", issiqlik hissi;
- dispnoe (havo yetishmasligi hissi), bronxit, yuqori nafas yo'llari infeksiyalari, yo'tal;
- qorin og'rig'i, qorin dam bo'lishi, gastroezofageal reflyuks kasalligi, qusish, og'iz bo'shlig'i shilliq qavatining qurishi, dispeptik hodisalar, qabziyat, tez-tez axlat, meteorizm, qorin bo'shlig'ida noqulaylik;
- xolelitiaz (o't pufagida toshlar hosil bo'lishi);
- dermatit, eshakemi, teri qichishi, teri rangining o'zgarishi, teri shikastlanishlari, petechiyalar (teri va shilliq qavatlarda nuqta qon ketishlari), makulyar (dog'li) toshma, makulo-papulyoz toshma (dog'-nodulyar), papulyoz toshma (nodulyar);
- artralgiya (bo'g'im og'rig'i), artrit, mialgiya (mushak og'rig'i), skelet-mushak og'rig'i, mushak zaifligi, mushak spazmi, mushak tarangligi, bursit (bo'g'im sumkasi yallig'lanishi);
- buyrak yetishmovchiligi, nefrolitiaz (buyrakda toshlar hosil bo'lishi), gematuriya (siydikda qon), pollakiuriya (tez-tez siydik chiqarish), proteinuriya (siydik tahlilida oqsil aniqlanishi);
- erektil disfunktsiya;
- charchoq, ko'krak qafasida og'riq, ko'krak qafasida noqulaylik hissi;
- qon plazmasida amilaza faolligining oshishi, trombotsitlar sonining kamayishi, leykotsitlar sonining kamayishi, limfotsitlar sonining kamayishi, qon plazmasida kreatin va kreatinin miqdorining oshishi, gemoglobin miqdorining kamayishi, qon plazmasida mochevina konsentratsiyasining oshishi, qon plazmasida triglitseridlar konsentratsiyasining oshishi, qon plazmasida xolesterin konsentratsiyasining oshishi, gematokritning kamayishi, qon plazmasida laktatdegidrogenaza faolligining oshishi, qon plazmasida kaliy miqdorining oshishi.
Gemoblastozlar (qon va limfa to'qimalarining o'sma kasalliklari) bo'yicha kimyoterapiya olgan va o'sma parchalanish sindromi rivojlanish xavfi o'rtacha va yuqori bo'lgan bemorlarda chap Gisa to'plami tarmog'ining blokadasi (yurakning o'tkazuvchi tizimi hujayralari to'plamlari bo'ylab elektr impulsining o'tishi to'liq yoki qisman buzilishi), sinus taxikardiyasi (yurak urish tezligining oshishi) va gemorragiyalar (qon ketishlari) kuzatilgan
Juda kamdan-kam (1000 kishidan 1 kishida kuzatilishi mumkin)
- Pantsitopeniya (qon hujayralarining barcha turlarining yetishmovchiligi), trombotsitopeniya (trombotsitlar miqdorining kamayishi);
- anafilaktik reaktsiyalar (og'ir gipеrsensitivlik reaktsiyalari), gipеrsensitivlik reaktsiyalari;
- vaznning kamayishi, ishtahaning oshishi, anoreksiya (ishtahaning yo'qligi);
- asabiylik;
- ko'rish aniqligining pasayishi;
- quloqlarda shovqin;
- pankreatit, yarali stomatit;
- gepatit, sariqlik, jigar shikastlanishi;
- toksik epidermal nekroliz (teri shikastlanishi, pufaklar hosil bo'lishi bilan kechadigan og'ir holat), Stivens-Jonson sindromi (teri shikastlanishi bilan kechadigan og'ir holat), angionevrotik shish, eozinofiliya va tizimli simptomlar bilan kechadigan dori reaktsiyasi (qarang 2.2 bo'lim), umumiy toshmaning og'ir shakllari, eritema, eksfoliativ toshma, follikulyar toshma, vezikulyar toshma, pustulyar toshma, qichishuvchi toshma, eritematoz toshma, qizamiqga o'xshash toshma, alopetsiya (sochlarning patologik qisman yoki to'liq to'kilishi), giperhidroz (ortiqcha terlash);
- rabdomioliz (mushak to'qimasining buzilishi), bo'g'imlarning qattiqligi, mushaklarning qattiqligi;
- tubulointerstitsial nefrit (buyraklarning surunkali kasalligi), siydik chiqarishga imperativ (to'xtatib bo'lmaydigan) chaqiriqlar;
- chanqoq;
- qon plazmasida glyukoza konsentratsiyasining oshishi, aktivlangan qisman tromboplastin vaqtining uzayishi, eritrotsitlar sonining kamayishi, qon plazmasida ishqoriy fosfataza faolligining oshishi, qon plazmasida kreatinfosfokinaza konsentratsiyasining oshishi.
Dozaning oshib ketishi
Sog'lom ko'ngillilarda febuksostatning 300 mg/sut dozasini 7 kun davomida qo'llash bo'yicha o'tkazilgan tadqiqotda doza cheklovchi toksiklik belgilari kuzatilmagan. Klinika tadqiqotlarida febuksostatning dozasi oshirib yuborilishi holati qayd etilmagan.
Davolash: bemorlarda dozani oshirib yuborish holatida simptomatik va qo'llab-quvvatlovchi terapiya o'tkazilishi kerak.
Davolash: bemorlarda dozani oshirib yuborish holatida simptomatik va qo'llab-quvvatlovchi terapiya o'tkazilishi kerak.
Dorilarning o'zaro ta'siri
Merkaptopurin/azatioprin
Febuksostatning ksantinoksidazani ingibitsiya qilishga asoslangan ta'sir mexanizmini hisobga olgan holda, bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. Febuksostat tomonidan ksantinoksidazani ingibitsiya qilish merkaptopurin, azatioprin konsentratsiyasining qon plazmasida oshishi va ularning toksik ta'sirining kuchayishiga olib kelishi mumkin. Febuksostat va ksantinoksidaza ishtirokida metabolizmga uchraydigan moddalar o'rtasidagi o'zaro ta'sirni o'rganish bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan.
Tsitostatiklar
Febuksostat va tsitostatik preparatlar o'rtasidagi dorilar o'zaro ta'sirini o'rganish bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Biroq, febuksostatning dorilar kasalligi va tsitotoksik preparatlar bilan dorilar o'zaro ta'sirini o'rganish bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmaganligi sababli, febuksostatning bir vaqtda qo'llaniladigan tsitotoksik kimyopreparatlar bilan potentsial o'zaro ta'sirini istisno qilish mumkin emas.
Rosiglitazon/CYP2C8 izofermenti substratlari
In vitro ma'lumotlariga ko'ra, febuksostat CYP2C8 izofermentining zaif ingibitori hisoblanadi. Sog'lom ko'ngillilarda febuksostatning 120 mg 1 marta/sut dozasini va rosiglitazonning 4 mg bir martalik dozasini bir vaqtda qo'llashda rosiglitazon va uning N-dismetilrosiglitazon metabolitining farmakokinetik ko'rsatkichlarida o'zgarishlar kuzatilmagan, bu esa febuksostatning in vivo CYP2C8 izofermenti ingibitori xususiyatlariga ega emasligini ko'rsatadi. Febuksostat va rosiglitazon (yoki CYP2C8 izofermenti boshqa substratlari) bir vaqtda qo'llanganda doza tuzatish talab qilinmaydi.
Teofillin
Sog'lom ko'ngillilarda febuksostatning ksantinoksidazani ingibitsiya qilishi boshqa ksantinoksidaza ingibitorlari qo'llanganda kuzatilganidek, qon plazmasida teofillin konsentratsiyasining oshishiga olib kelishi mumkinligini baholash uchun febuksostatning dorilar o'zaro ta'siri bo'yicha tadqiqot o'tkazilgan. Tadqiqot natijalari febuksostatning 80 mg 1 marta/sut dozasini va teofillinning 400 mg bir martalik dozasini bir vaqtda qo'llashda teofillinning farmakokinetik ko'rsatkichlari yoki o'zlashtirilishida o'zgarishlar kuzatilmaganligini ko'rsatdi. Shunday qilib, febuksostatning 80 mg dozasini va teofillinni bir vaqtda qo'llashda maxsus ehtiyot choralari talab qilinmaydi. Febuksostatning 120 mg dozasini va teofillinni bir vaqtda qo'llash bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan.
Naproksen va boshqa glyukuronizatsiya ingibitorlari
Febuksostat metabolizmi uridindifosfatglyukuroniltransferaza (UDF-GT) fermenti faolligiga bog'liq. Glyukuronizatsiya jarayonini bostiruvchi dorilar, masalan, NSAID va probenetsid, nazariy jihatdan febuksostat chiqarilishiga ta'sir qilishi mumkin. Sog'lom ko'ngillilarda febuksostat va naproksenning 250 mg 2 marta/sut dozasini bir vaqtda qo'llashda febuksostatning Cmax ko'rsatkichlari 28% ga, AUC 41% ga va T1/2 26% ga oshgan. Klinika tadqiqotlarida naproksen yoki boshqa NSAID/COG-2 ingibitorlarini qo'llash nojo'ya reaktsiyalar rivojlanish chastotasi klinik ahamiyatli oshishi bilan kechmagan. Febuksostat va naproksen yoki boshqa NSAID/COG-2 ingibitorlarini bir vaqtda qo'llash nojo'ya reaktsiyalar rivojlanish chastotasi klinik ahamiyatli oshishi bilan kechmagan. Febuksostat va naproksenni bir vaqtda qo'llashda doza tuzatish talab qilinmaydi.
Glyukuronizatsiya induktorlari
Febuksostatni kuchli glyukuronizatsiya induktorlari bilan bir vaqtda qo'llashda uning metabolizmi kuchayishi va samaradorligi pasayishi mumkin. Bir vaqtda qo'llashda terapiya boshlanganidan 1-2 hafta o'tgach qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasini nazorat qilish kerak. Glyukuronizatsiya induktorini bekor qilishda febuksostatning Cmax oshishi mumkin.
Kolxitsin/indometatsin/gidroxlorotiazid/varfarin
Febuksostatni kolxitsin yoki indometatsin bilan bir vaqtda qo'llashda doza tuzatish talab qilinmaydi. Shuningdek, febuksostatni gidroxlorotiazid bilan bir vaqtda qo'llashda doza tuzatish talab qilinmaydi. Febuksostatni (80 mg yoki 120 mg 1 marta/sut) varfarin bilan bir vaqtda qo'llash sog'lom ko'ngillilarda varfarinning farmakokinetikasiga, MHO va VII faktor faolligiga ta'sir qilmaydi. Febuksostatni varfarin bilan bir vaqtda qo'llashda varfarin dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Dezipramin/CYP2D6 izofermenti substratlari
In vitro olingan ma'lumotlarga ko'ra, febuksostat CYP2D6 izofermentining zaif ingibitori hisoblanadi. Sog'lom ko'ngillilarda o'tkazilgan tadqiqotda febuksostatning 120 mg 1 marta/sut dozasini qo'llashda dezipraminning (CYP2D6 izofermenti substrati) AUC 22% ga oshishi kuzatilgan, bu esa febuksostatning in vivo CYP2D6 izofermentiga zaif ingibitor ta'sirini ko'rsatadi. Shunday qilib, febuksostat va CYP2D6 izofermenti substratlarini bir vaqtda qo'llashda doza tuzatish talab qilinmaydi.
Antatsidlar
Magniy gidroksid yoki alyuminiy gidroksid saqlovchi antatsidlar (me'da shirasining kislotaligini neytrallashtiruvchi dorilar) bilan bir vaqtda qo'llanganda febuksostatning so'rilishi (taxminan 1 soatga) kechikadi va Cmax 32% ga kamayadi, ammo febuksostatning AUC sezilarli o'zgarmaydi. Shunday qilib, febuksostatni antatsidlar bilan bir vaqtda qabul qilish mumkin.
Febuksostatning ksantinoksidazani ingibitsiya qilishga asoslangan ta'sir mexanizmini hisobga olgan holda, bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. Febuksostat tomonidan ksantinoksidazani ingibitsiya qilish merkaptopurin, azatioprin konsentratsiyasining qon plazmasida oshishi va ularning toksik ta'sirining kuchayishiga olib kelishi mumkin. Febuksostat va ksantinoksidaza ishtirokida metabolizmga uchraydigan moddalar o'rtasidagi o'zaro ta'sirni o'rganish bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan.
Tsitostatiklar
Febuksostat va tsitostatik preparatlar o'rtasidagi dorilar o'zaro ta'sirini o'rganish bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Biroq, febuksostatning dorilar kasalligi va tsitotoksik preparatlar bilan dorilar o'zaro ta'sirini o'rganish bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmaganligi sababli, febuksostatning bir vaqtda qo'llaniladigan tsitotoksik kimyopreparatlar bilan potentsial o'zaro ta'sirini istisno qilish mumkin emas.
Rosiglitazon/CYP2C8 izofermenti substratlari
In vitro ma'lumotlariga ko'ra, febuksostat CYP2C8 izofermentining zaif ingibitori hisoblanadi. Sog'lom ko'ngillilarda febuksostatning 120 mg 1 marta/sut dozasini va rosiglitazonning 4 mg bir martalik dozasini bir vaqtda qo'llashda rosiglitazon va uning N-dismetilrosiglitazon metabolitining farmakokinetik ko'rsatkichlarida o'zgarishlar kuzatilmagan, bu esa febuksostatning in vivo CYP2C8 izofermenti ingibitori xususiyatlariga ega emasligini ko'rsatadi. Febuksostat va rosiglitazon (yoki CYP2C8 izofermenti boshqa substratlari) bir vaqtda qo'llanganda doza tuzatish talab qilinmaydi.
Teofillin
Sog'lom ko'ngillilarda febuksostatning ksantinoksidazani ingibitsiya qilishi boshqa ksantinoksidaza ingibitorlari qo'llanganda kuzatilganidek, qon plazmasida teofillin konsentratsiyasining oshishiga olib kelishi mumkinligini baholash uchun febuksostatning dorilar o'zaro ta'siri bo'yicha tadqiqot o'tkazilgan. Tadqiqot natijalari febuksostatning 80 mg 1 marta/sut dozasini va teofillinning 400 mg bir martalik dozasini bir vaqtda qo'llashda teofillinning farmakokinetik ko'rsatkichlari yoki o'zlashtirilishida o'zgarishlar kuzatilmaganligini ko'rsatdi. Shunday qilib, febuksostatning 80 mg dozasini va teofillinni bir vaqtda qo'llashda maxsus ehtiyot choralari talab qilinmaydi. Febuksostatning 120 mg dozasini va teofillinni bir vaqtda qo'llash bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan.
Naproksen va boshqa glyukuronizatsiya ingibitorlari
Febuksostat metabolizmi uridindifosfatglyukuroniltransferaza (UDF-GT) fermenti faolligiga bog'liq. Glyukuronizatsiya jarayonini bostiruvchi dorilar, masalan, NSAID va probenetsid, nazariy jihatdan febuksostat chiqarilishiga ta'sir qilishi mumkin. Sog'lom ko'ngillilarda febuksostat va naproksenning 250 mg 2 marta/sut dozasini bir vaqtda qo'llashda febuksostatning Cmax ko'rsatkichlari 28% ga, AUC 41% ga va T1/2 26% ga oshgan. Klinika tadqiqotlarida naproksen yoki boshqa NSAID/COG-2 ingibitorlarini qo'llash nojo'ya reaktsiyalar rivojlanish chastotasi klinik ahamiyatli oshishi bilan kechmagan. Febuksostat va naproksen yoki boshqa NSAID/COG-2 ingibitorlarini bir vaqtda qo'llash nojo'ya reaktsiyalar rivojlanish chastotasi klinik ahamiyatli oshishi bilan kechmagan. Febuksostat va naproksenni bir vaqtda qo'llashda doza tuzatish talab qilinmaydi.
Glyukuronizatsiya induktorlari
Febuksostatni kuchli glyukuronizatsiya induktorlari bilan bir vaqtda qo'llashda uning metabolizmi kuchayishi va samaradorligi pasayishi mumkin. Bir vaqtda qo'llashda terapiya boshlanganidan 1-2 hafta o'tgach qon zardobida mochevaya kislotasi konsentratsiyasini nazorat qilish kerak. Glyukuronizatsiya induktorini bekor qilishda febuksostatning Cmax oshishi mumkin.
Kolxitsin/indometatsin/gidroxlorotiazid/varfarin
Febuksostatni kolxitsin yoki indometatsin bilan bir vaqtda qo'llashda doza tuzatish talab qilinmaydi. Shuningdek, febuksostatni gidroxlorotiazid bilan bir vaqtda qo'llashda doza tuzatish talab qilinmaydi. Febuksostatni (80 mg yoki 120 mg 1 marta/sut) varfarin bilan bir vaqtda qo'llash sog'lom ko'ngillilarda varfarinning farmakokinetikasiga, MHO va VII faktor faolligiga ta'sir qilmaydi. Febuksostatni varfarin bilan bir vaqtda qo'llashda varfarin dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Dezipramin/CYP2D6 izofermenti substratlari
In vitro olingan ma'lumotlarga ko'ra, febuksostat CYP2D6 izofermentining zaif ingibitori hisoblanadi. Sog'lom ko'ngillilarda o'tkazilgan tadqiqotda febuksostatning 120 mg 1 marta/sut dozasini qo'llashda dezipraminning (CYP2D6 izofermenti substrati) AUC 22% ga oshishi kuzatilgan, bu esa febuksostatning in vivo CYP2D6 izofermentiga zaif ingibitor ta'sirini ko'rsatadi. Shunday qilib, febuksostat va CYP2D6 izofermenti substratlarini bir vaqtda qo'llashda doza tuzatish talab qilinmaydi.
Antatsidlar
Magniy gidroksid yoki alyuminiy gidroksid saqlovchi antatsidlar (me'da shirasining kislotaligini neytrallashtiruvchi dorilar) bilan bir vaqtda qo'llanganda febuksostatning so'rilishi (taxminan 1 soatga) kechikadi va Cmax 32% ga kamayadi, ammo febuksostatning AUC sezilarli o'zgarmaydi. Shunday qilib, febuksostatni antatsidlar bilan bir vaqtda qabul qilish mumkin.
Chiqarilish shakli
Kapsulalar, 80 mg va 120 mg.
8 yoki 10 kapsuladan alyuminiy folga va PVX plyonka yoki PVX/Aklar plyonkadan tayyorlangan kontur hujayrali qadoqqa joylashtirilgan.
4 kontur hujayrali qadoqdan 8 kapsula yoki 3, 6 yoki 9 kontur hujayrali qadoqdan 10 kapsula bilan birga karton qutiga joylashtirilgan.
8 yoki 10 kapsuladan alyuminiy folga va PVX plyonka yoki PVX/Aklar plyonkadan tayyorlangan kontur hujayrali qadoqqa joylashtirilgan.
4 kontur hujayrali qadoqdan 8 kapsula yoki 3, 6 yoki 9 kontur hujayrali qadoqdan 10 kapsula bilan birga karton qutiga joylashtirilgan.
