Pramipeksol

Parkinson kasalligiga qarshi vosita. Dopamin retseptorlarining noergotamin agonisti. Yuksak selektivlik bilan dopamin retseptorlarini, asosan D2-retseptorlar oilasining D3-podtipini stimulyatsiya qiladi. Hayvonlarda o'tkazilgan elektrofiziologik tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, dopamin retseptorlarini stimulyatsiya qilib, striatum va nigra substantiyasidagi impuls darajasiga ta'sir ko'rsatadi. Kasallikning har qanday bosqichida harakat buzilishlarining og'irligini kamaytiradi. Kasallik simptomlarini (bradikineziya, tremor, rigidlik va boshqalar) yengillashtiradi, harakat fluktuatsiyalari va diskineziyalarning ifodasini kamaytiradi. Depressiya va neyropsixologik buzilishlar, jumladan kognitiv funksiyalarni kamaytiradi. Eksperimental ishlar natijalariga ko'ra, neyroprotektiv ta'sir ko'rsatadi (neyrotrofik omillar ishlab chiqarishni stimulyatsiya qiladi va boshqalar), shunday qilib dopaminergik neyronlarning degeneratsiyasini sekinlashtiradi. Parkinson kasalligida monoterapiya sifatida ham, levodopa bilan kombinatsiyada ham qo'llaniladi. Pramipeksolning samaradorligi Parkinson kasalligining erta bosqichida levodopa preparatlari bilan bir vaqtda davolanmagan bemorlarda, shuningdek, kasallikning og'ir bosqichida levodopa preparatlari bilan bir vaqtda qo'llanilgan bemorlarda randomizatsiyalangan nazoratli tadqiqotlarda ko'rsatilgan. Pramipeksolni kombinatsiyalangan terapiyada qo'llash levodopa dozasini kamaytirishga imkon beradi (bir qator tadqiqotlarda — deyarli uchdan biriga) UPDRS (Parkinson kasalligini baholashning birlashtirilgan shkalasi) II (kundalik faoliyat) va III (motor funksiyalar) qismlarining ko'rsatkichlarini yaxshilash va «o'chirilish davri» davomiyligini kamaytirish bilan. Pramipeksolning bezovta oyoqlar sindromini davolashda samaradorligi ko'rsatilgan. Tez va to'liq oshqozon-ichak traktida so'riladi. Cmax taxminan 2 soatda erishiladi. Ovqat qabul qilish Cmax ga erishish vaqtini 1 soatga oshiradi, lekin so'rilish to'liqligiga ta'sir qilmaydi. Mutlaq biokiraolishligi — 90% dan ortiq, taqsimlanish hajmi — taxminan 500 l, qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi — 15%. Eritrotsitlarda to'planadi (eritrotsitlar va qon plazmasidagi konsentratsiya nisbati 2 ga teng). Qonda muvozanat konsentratsiyasi qabul qilish boshlanganidan keyin 2 kun ichida erishiladi. T? yosh sog'lom ko'ngillilarda — 8 soat, keksa ko'ngillilarda — 12 soat. Asosan buyraklar orqali chiqariladi (buyrak kanallari orqali sekretsiya qilinadi, ehtimol organik kationlar transport tizimi orqali) — kiritilgan dozaning 90% i, deyarli o'zgarmagan holda. Buyrak klirensi — taxminan 400 ml/min. Ayollarda klirens erkaklarga qaraganda 30% past (bu tana massasi farqi bilan bog'liq bo'lishi mumkin). Parkinson kasalligi bo'lgan bemorlarda klirens sog'lom keksa ko'ngillilarga nisbatan 30% ga kamayishi mumkin. Keksa odamlarda (65 yosh va undan katta) klirens 30% past, T? esa yosh sog'lom ko'ngillilarga (40 yoshdan kichik) nisbatan 40% ga ko'p. Buyrak funksiyasi o'rtacha buzilgan bemorlarda (kreatinin klirensi 40 ml/min) modda klirensi sog'lom bemorlarga nisbatan 60% ga kamayadi; buyrak funksiyasi jiddiy buzilgan bemorlarda (kreatinin klirensi 20 ml/min) — 75% ga. Gemodializdagi bemorlarda klirens juda past. Hayvonlarda (sichqonlar va kalamushlar) 2 yillik tadqiqotlarda kanserogen ta'sir aniqlanmagan. In vitro va in vivo testlarda mutagen ta'sir ko'rsatmagan. Kalamushlarda pramipeksolni 2,5 mg/kg/sut (odam uchun mg/m2 da terapevtik dozadan 5,4 marta yuqori) dozasida qabul qilganlarida fertilitetni o'rganishda estrus muddatining uzayishi va implantatsiyaning inhibatsiyasi kuzatilgan. Bu ta'sirlar kalamushlarda implantatsiya va erta homiladorlikni saqlash uchun zarur bo'lgan prolaktin darajasining pasayishi bilan bog'liq edi. Organogenez davrida 10 mg/kg/sut gacha dozalarda qabul qilgan homilador quyonlarda embriofetaldavlat rivojlanishiga salbiy ta'sir aniqlanmagan. Radioaktiv belgilangan bitta dozani laktatsiya qilayotgan kalamushlarga kiritganda, ularning sutida radioaktivlik aniqlangan, bunda sutdagi daraja qon plazmasidagi darajadan 3–6 marta yuqori bo'lgan. Bir qator tadqiqotlarda pramipeksolning odam va kalamushlarda prolaktin sekretsiyasini inhibitsiya qilishi ko'rsatilgan.

Неэрготаминовый агонист допаминовых рецепторов. Высокоселективно стимулирует допаминовые рецепторы в полосатом теле, преимущественно D3-подтип семейства D2-рецепторов. По данным электрофизиологических исследований на животных активирует допаминовые рецепторы в полосатом теле и черной субстанции, влияя таким образом на уровень импульсации в нейронах полосатого тела. Уменьшает тяжесть двигательных нарушений на любой стадии заболевания. Ослабляет симптоматику болезни (брадикинезия, тремор, ригидность и др.), уменьшает выраженность двигательных флуктуаций и дискинезий. Уменьшает выраженность депрессии и нейропсихологических нарушений, в том числе когнитивных функций. В экспериментальных работах было продемонстрировано нейропротекторное действие (стимулирует продукцию нейротрофических факторов и др.), способствуя таким образом замедлению дегенерации допаминергических нейронов. Применяется при болезни Паркинсона как в виде монотерапии, так и в комбинации с леводопой. Эффективность прамипексола была показана в рандомизированных контролируемых исследованиях как у больных с ранней стадией болезни Паркинсона, не получавших одновременного лечения препаратами леводопы, так и у больных с выраженной стадией заболевания при одновременном применении препаратов леводопы. Использование прамипексола в комбинированной терапии позволяет снизить дозу леводопы (в ряде исследований — почти на треть) при улучшении показателей II (повседневная активность) и III (моторные функции) частей шкалы UPDRS (унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона) и уменьшении продолжительности «периода выключения». Показана эффективность применения прамипексола при лечении синдрома беспокойных ног. Быстро и полностью всасывается в ЖКТ. Cmax достигается примерно через 2 ч. Прием пищи увеличивает время достижения Cmax на 1 ч, но не влияет на полноту абсорбции. Абсолютная биодоступность — более 90%, объем распределения — около 500 л, связывание с белками плазмы крови — 15%. Накапливается в эритроцитах (соотношение концентрации в эритроцитах к концентрации в плазме крови равно 2). Равновесная концентрация в крови достигается в течение 2 дней после начала приема. T? у молодых здоровых добровольцев — 8 ч, у пожилых добровольцев — 12 ч. Экскретируется преимущественно почками (секретируется почечными канальцами, возможно, через систему транспорта органических катионов) — 90% введенной дозы, практически полностью в неизмененном виде. Почечный клиренс — около 400 мл/мин. Клиренс у женщин на 30% ниже, чем у мужчин (что может быть обусловлено различием в массе тела). У пациентов с болезнью Паркинсона клиренс может снижаться на 30% по сравнению со здоровыми пожилыми добровольцами. У пожилых людей (65 лет и старше) клиренс на 30% ниже, а T? больше на 40% по сравнению с таковым у молодых здоровых добровольцев (возраст менее 40 лет). При умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 40 мл/мин) клиренс вещества снижается на 60% по сравнению со здоровыми пациентами; при выраженном нарушении функции почек (клиренс креатинина 20 мл/ мин) — на 75%. Клиренс крайне низок у больных, находящихся на гемодиализе. В 2-годичных исследованиях на животных (мыши и крысы) не выявлено канцерогенного действия. Не проявлял мутагенного действия в тестах in vitro и in vivo. При исследовании фертильности у крыс, получавших прамипексол в дозе 2,5 мг/кг/сут (в 5,4 раза превышающей терапевтическую дозу в мг/м2 для человека), у животных отмечали удлинение сроков эструса и ингибирование имплантации. Эти эффекты были связаны с снижением в сыворотке крови уровня пролактина (необходимого для имплантации и сохранения ранней беременности у крыс). У беременных кроликов, получавших дозы до 10 мг/кг/сут в период органогенеза, не было выявлено отрицательного влияния на эмбриофетальное развитие. При введении радиоактивно меченной одкратной дозы лактирующим крысам в их молоке определяли радиоактивность, при этом ее уровень в молоке был в 3–6 раз выше, чем в плазме крови в те же интервалы времени. В ряде исследований было показано, что прамипексол ингибирует секрецию пролактина у человека и крыс.

Абсорбция
Прамипексол после приема внутрь всасывается быстро и полностью. Абсолютная биодоступность составляет более 90%, максимальная концентрация в плазме крови достигается в интервале 1-3 часа после приема препарата. Одновременный прием с пищей не снижал степень всасывания прамипексола, однако он снижал ее скорость. Для прамипексола характерна линейная кинетика и относительно небольшая вариабельность концентраций в плазме крови между пациентами.
Распределение
У человека прамипексол связывается с белками в очень незначительной степени (<20%) и имеет большой объем распределения (400 л). У крыс наблюдались высокие концентрации в тканях головного мозга (приблизительно в 8 раз выше концентраций в плазме крови).
Биотрансформация
У человека прамипексол подвергается метаболизму лишь в незначительной степени.
Выведение
Выведение почками неизмененного прамипексола является основным путем выведения. Приблизительно 90% 14С-меченой дозы выводится почками, менее 2% обнаруживается в кале. Общий клиренс прамипексола составляет приблизительно 500 мл/мин, а почечный клиренс составляет приблизительно 400 мл/мин. Период полувыведения (t1/2) варьирует от 8 часов у лиц молодого возраста и до 12 часов у пожилого.

Kattalar uchun:

Bolalar uchun:

Parkinson kasalligini davolash (monoterapiya va levodopa bilan kombinatsiyada).

Pramipeksolga yuqori sezuvchanlik.

Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется снижение дозы прамипексола (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Галлюцинации
Галлюцинации и спутанность сознания - известные побочные эффекты при лечении агонистами дофамина и леводопой. Галлюцинации чаще наблюдаются при лечении прамипесолом в комбинации с леводопой у пациентов с развёрнутой стадией болезни Паркинсона, чем при монотерапии пациентов с болезнью Паркинсона на ранней стадии заболевания. Пациентов следует проинформировать о том, что могут развиваться галлюцинации (преимущественно зрительные). Пациенты должны быть предупреждены о том, что могут наблюдаться галлюцинации, влияющие на способность к вождению.
Расстройства контроля над побуждением
Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть информированы о том, что в связи с лечением пациентов дофаминергическими средствами возможно возникновение признаков аномального поведения (симптомов импульсивных и компульсивных действий), такого как склонность к перееданию, навязчивое желание делать покупки (патологический шоппинг), повышение либидо, гиперсексуальность и патологическая тяга к азартным играм. В таких случаях должно быть рассмотрено решение о снижении дозы/постепенном прекращении лечения.
Мания и делирий
За пациентами следует проводить регулярное наблюдение на предмет развития мании и делирия. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть осведомлены, что мания и делирий могут возникнуть у пациентов, принимающих прамипексол. В случаях развития подобных симптомов следует решить вопрос о снижении дозы препарата или его отмене.
Пациенты с психотическими нарушениями
У пациентов с психотическими расстройствами назначение дофаминовых агонистов в сочетании с прамипексолом возможно только после предварительной оценки возможного риска-пользы. Одновременный прием прамипексола и антипсихотических средств не рекомендуется, например, если возможен дофамин-антагонистический эффект (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Офтальмологический мониторинг
Рекомендуется проверять зрение через определенные интервалы времени или же сразу после назначения препарата при наличии нарушений зрения.
Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания
Необходимо проявлять осторожность при наличии у пациентов тяжелого сердечно­-сосудистого заболевания. В связи с риском развития ортостатической гипотензии при проведении дофаминергической терапии рекомендуется контролировать артериальное давление, особенно в начале лечения.
Дискинезия
При применении прамипексола в комбинации с леводопой на поздних стадиях болезни Паркинсона, на начальном этапе подбора дозы могут развиваться дискинезии. При появлении дискинезии необходимо уменьшить дозу леводопы.
Дистония
У пациентов с болезнью Паркинсона может наблюдаться такое нарушение, как аксиальная дистония в виде антеколлиса, камптокормии или плевротонуса (синдром «Пизанской башни»). Получены единичные сообщения о развитии дистонии после начала лечения агонистами дофаминовых рецепторов, в том числе прамипексолом, однако наличие четкой причинной связи между терапией и этим состоянием не установлено. Дистония может развиваться также и спустя несколько месяцев после начала лечения вышеуказанными препаратами или изменения режима их дозирования. В случае развития дистонии следует пересмотреть режим применения дофаминергических препаратов и при необходимости скорректировать его.
Сонливость и внезапное засыпание
Пациентов следует предупреждать о возможном седативном эффекте препарата, включая сонливость и внезапное засыпание во время дневной деятельности. Случаи засыпания во время повседневной деятельности, иногда без каких-либо предшествующих признаков, отмечали нечасто. Пациентам следует объяснить, что в случае появления повышенной сонливости или эпизодов внезапного засыпания во время дневной активности (например, при разговоре, приеме пищи и т.д.), которые могут случиться в любое время во время лечения, им нельзя управлять транспортными средствами или участвовать в потенциально опасных видах деятельности, и следует проконсультироваться с врачом. Необходимо рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении терапии препаратом.
Из-за возможности развития аддитивного эффекта необходимо с осторожностью принимать одновременно с прамипексолом другие седативные лекарственные препараты или алкоголь.
Синдром отмены
Зарегистрированы случаи развития синдрома отмены лекарственного препарата во время или после прекращения приема агонистов дофаминовых рецепторов, в том числе прамипексола. К факторам риска относится высокая кумулятивная экспозиция дофаминергических препаратов. Симптомы отмены не отвечают на применение леводопы. Они могут включать апатию, тревожность, депрессию, утомляемость, потливость и боль. Прежде чем пациент прекратит применение препарата, его следует предупредить о возможности возникновения симптомов отмены. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента во время и после отмены препарата. В случае развития тяжелых симптомов отмены можно рассмотреть возможность временного возобновления терапии агонистами дофаминовых рецепторов в минимальной эффективной дозе.
Меланома
Эпидемиологические исследования показали, что у пациентов с болезнью Паркинсона имеется высокий риск (от 2 до, приблизительно, 6 раз выше) развития меланомы, чем у общей популяции. Является ли этот повышенный риск следствием болезни Паркинсона, или связан с другими факторами, такими как прием лекарств, которые используются при болезни Паркинсона, неизвестно.
Вследствие причин, приведенных выше, пациенты и лица, которые осуществляют уход, должны быть проинформированы о том, что в период приема прамипексола или других дофаминергических препаратов необходимо внимательно относиться к возможному развитию меланомы.
Злокачественный нейролептический синдром
Имеются сообщения о том, что при внезапном прекращении терапии дофаминергическими препаратами могут наблюдаться симптомы злокачественного нейролептического синдрома (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Усиление синдрома «беспокойных ног»
Сообщения в литературе указывают на то, что лечение синдрома «беспокойных ног» дофаминергическими препаратами может привести к его усилению.
Данное усиление представляло собой более раннее начало проявления симптомов вечером (или даже во вторую половину дня), усиление этой симптоматики и распространение симптомов на другие конечности. Вместе с тем, в проведенном 26-недельном контролируемом клиническом исследовании, специально посвященном изучению данного эффекта, не было выявлено значительной разницы в усилении клинической симптоматики между группами прамипексола и плацебо.

Markaziy asab tizimi va periferik asab tizimi tomonidan: uyquchanlik, diskineziya, gallyutsinatsiyalar; ayrim hollarda - uyqusizlik. Pramipeksol dozasini tez kamaytirish, shuningdek, keskin bekor qilishda ZNS rivojlanishi mumkin.
Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: ko'ngil aynishi, qabziyat.
Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: davolashning boshida ayrim hollarda - arterial gipotenziya (ayniqsa, dozani juda qisqa vaqt ichida asta-sekin oshirishda).
Boshqalar: ayrim hollarda - periferik shishlar.

Предполагаемые симптомы, свойственные фармакодинамическому профилю агонистов дофаминовых рецепторов: тошнота, рвота, гиперкинезия, галлюцинации, ажитация, снижение АД.

Лечение: специфического антидота не существует; при передозировке рекомендуется промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия, внутривенное введение жидкости, контроль ЭКГ.
Эффективность проведения гемодиализа не установлена.

Прамипексол в очень незначительной степени (менее 20%) связывается с белками плазмы крови и подвергается биотрансформации. Поэтому взаимодействие с другими лекарственными средствами, влияющими на связывание с белками плазмы крови или выведение за счет биотрансформации маловероятно. Препараты, которые ингибируют активную секрецию катионных препаратов через почечные канальцы (например, циметидин) или сами выводятся за счет активной секреции через почечные канальцы, могут взаимодействовать с прамипексолом, что выоажается в снижении клиренса одного или обоих препаратов. В случае одновременного применения таких препаратов (в т.ч. амантадина) и прамипексола необходимо обращать внимание на такие признаки избыточной дофаминовой стимуляции, как дискинезия, возбуждение или галлюцинации. В подобных случаях необходимо снизить дозу.
Селегилин и леводопа - не влияют на фармакокинетику прамипексола. Прамипексол не влияет на общую величину абсорбции или элиминации леводопы. Прамипексол повышает Стах леводопы на 40% и снижает время ее достижения с 2,5 до 0,5 часов. При увеличении дозы прамипексола рекомендуется снижение дозы леводопы, при этом дозу других противопаркинсонических лекарственных средств необходимо поддерживать на постоянном уровне.
При комбинации препарата Прамипексол с леводопой - рекомендуется уменьшить дозу леводопы, а дозу других противопаркинсонических лекарственных средств необходимо поддерживать на постоянном уровне при увеличении дозы прамипексола (см. раздел «Способ применения и дозы», раздел «Побочное действие»).
Антихолинергические средства - взаимодействие с антихолинергическими лекарственными средствами не изучалось. Поскольку антихолинергические средства элиминируются преимущественно путем метаболизма в печени, фармакокинетическое взаимодействие между лекарственными препаратами маловероятно.
Ингибиторы/конкуренты активного почечного пути выведения - уменьшают почечный клиренс прамипексола примерно на 34%, в основном, за счет угнетения катионной секреторной транспортной системы почечных канальцев. Препараты, которые ингибируют этот механизм выведения через почечные канальцы (например, циметидин, амантадин, мексилетин, зидовудин, цисплатин, хинин, прокаинамид), или которые сами выводятся таким путем, могут взаимодействовать с прамипексолом, что выражается в снижении клиренса одного или обоих лекарственных средств. Увеличивает концентрацию прамипексола в плазме. В случае одновременного применения таких препаратов, необходимо контролировать появление признаков допаминовой гиперстимуляции и снизить дозу прамипексола.
Седативные препараты и алкоголь - необходимо с осторожностью применять другие седативные препараты или алкоголь в комбинации с прамипексолом, т.к. возможен аддитивный эффект (см. раздел «Побочное действие»).
Нейролептики - следует избегать одновременного применения нейролептиков и прамипексола (возможно антагонистическое действие).

Tabletkalar, 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg. 90 ta tabletkadan polietilen flakonlarda, polipropilen qopqoq bilan, bolalar tomonidan ochilishiga qarshi tizim bilan ta'minlangan. 1 flakon karton qutida. 10 ta tabletkadan yo'naltirilgan poliamid/aluminiy/PVX-aluminiy/PVX/PVAX blisterda. 3, 5 yoki 10 blister karton qutida.