Velmetia
Velmetia
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Asiglya Met, Gliptozan plyus, SelgiMet PRO, Sitamet Medisorb, Forsigleks, Forsigleks Long, Yanumet, Yanumet Long
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: "Velmetia" 1000 mg/50 mg
D.t.d. № 56 in tab.
S.: Ichkariga, 1 tabletka 2 marta kuniga, ovqat bilan
D.t.d. № 56 in tab.
S.: Ichkariga, 1 tabletka 2 marta kuniga, ovqat bilan
Farmakologik xossalar
Gipoglikemik.
Farmakodinamika
Preparat ikki gipoglikemik preparatning kombinatsiyasidan iborat bo'lib, ular o'zaro to'ldiruvchi ta'sir mexanizmi bilan 2-tip qandli diabetli bemorlarda glikemiya nazoratini yaxshilash uchun mo'ljallangan: sitagliptin, dipeptidilpeptidaza-4 (DPP-4) fermentining ingibitori va metformin, biguanidlar sinfiga mansub vakil.
Metformin
Metformin 2-tip qandli diabetli bemorlarda glyukoza toleransiyasini oshiruvchi gipoglikemik preparat bo'lib, qonda bazal va postprandial glyukoza konsentratsiyasini pasaytiradi. Uning farmakologik ta'sir mexanizmlari boshqa sinflarga mansub peroral gipoglikemik preparatlarning ta'sir mexanizmlaridan farq qiladi.
Metformin jigar glyukoza sintezini pasaytiradi, ichakda glyukoza so'rilishini kamaytiradi va glyukozaning periferik qabul qilinishi va utilizatsiyasini kuchaytirish orqali insulin sezgirligini oshiradi. Sulfonilmochevina hosilalaridan farqli o'laroq, metformin 2-tip qandli diabetli bemorlarda yoki sog'lom odamlarda (ba'zi holatlar bundan mustasno) gipoglikemiyani keltirib chiqarmaydi va gipyerinsulinemiyani keltirib chiqarmaydi. Metformin bilan davolash vaqtida insulin sekretsiyasi o'zgarmaydi, shu bilan birga och qolganda insulin konsentratsiyasi va kunlik plazma insulin konsentratsiyasi qiymati pasayishi mumkin.
Sitagliptin
Sitagliptin ichkariga qabul qilinganda faol, yuqori selektiv DPP-4 fermentining ingibitori bo'lib, 2-tip qandli diabetni davolash uchun mo'ljallangan. DPP-4 ingibitorlari sinfiga mansub preparatlarning farmakologik ta'siri inkretinlar aktivatsiyasi bilan bog'liq. DPP-4 ni ingibitsiya qilish orqali sitagliptin inkretinlar oilasiga mansub ikkita ma'lum faol gormonlar: glyukagon o'xshash peptid 1 (GPP-1) va glyukoza bog'liq insulinotrop polipeptid (GIP) konsentratsiyasini oshiradi. Inkretinlar glyukoza homeostazini tartibga soluvchi ichki fiziologik tizimning bir qismidir. Qon glyukoza konsentratsiyasi normal yoki yuqori bo'lganda, GPP-1 va GIP insulin sintezi va sekretsiyasini oshiradi. GPP-1 shuningdek, glyukagon sekretsiyasini α-hujayralar tomonidan pasaytiradi, shu bilan jigar glyukoza sintezini kamaytiradi. Bu ta'sir mexanizmi sulfonilmochevina hosilalarining ta'sir mexanizmiga qarama-qarshi bo'lib, ular insulin chiqarilishini rag'batlantiradi va qon glyukoza konsentratsiyasi past bo'lganda ham, bu esa sulfonil-indutsiyalangan gipoglikemiyani keltirib chiqarishi mumkin. Sitagliptin terapevtik konsentratsiyalarda DPP-8 yoki DPP-9 fermentlarining faoliyatini ingibitsiya qilmaydi. Sitagliptin kimyoviy tuzilishi va farmakologik ta'siri bo'yicha GPP-1 analoglari, insulin, sulfonilmochevina hosilalari yoki meglitinidlar, biguanidlar, peroksisom proliferator aktivatsiyalangan γ-reseptor agonistlari (PPARγ), alfa-glyukozidaza ingibitorlari va amilin analoglaridan farq qiladi.
2-tip qandli diabetli bemorlarda sitagliptinning bir martalik peroral qabul qilinishi DPP-4 fermentining faoliyatini 24 soat davomida ingibitsiya qiladi, bu esa aylanib yuruvchi faol GPP-1 va GIP konsentratsiyasining 2-3 barobar oshishi, plazma insulin va S-peptid konsentratsiyasining oshishi, glyukagon konsentratsiyasining pasayishi va och qolganda plazma glyukoza konsentratsiyasining pasayishi, shuningdek glyukozali yoki oziq-ovqat yuklamasidan keyin glikemiya tebranish amplitudasining kamayishi bilan birga keladi.
Sitagliptinning kunlik 100 mg dozada 4-6 oy davomida qabul qilinishi 2-tip qandli diabetli bemorlarda β-hujayralar funksiyasini sezilarli darajada yaxshilagan, bu esa HOMA-β (gomeostaz modeli-β baholash), proinsulin/insulin nisbati, oziq-ovqatga tolerantlik testlari paneli bo'yicha β-hujayralar javobini baholash kabi markerlar o'zgarishlari bilan tasdiqlangan. II va III faza klinik tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, sitagliptinning 50 mg 2 marta/kun dozada qo'llanilishi glyukemik nazorat samaradorligi sitagliptinning 100 mg 1 marta/kun dozada qo'llanilishiga teng edi.
Randomizatsiyalangan plasebo-nazoratli, ikki ko'r, to'rt davrli kross-over ikki kunlik tadqiqotda sog'lom kattalar ko'ngillilar ishtirokida sitagliptin va metformin kombinatsiyasining sitagliptin monoterapiyasi yoki metformin monoterapiyasi yoki plasebo bilan solishtirganda oziq-ovqatdan keyin plazma faol va umumiy GPP-1 gormoni va glyukoza konsentratsiyalariga ta'siri o'rganildi. Oziq-ovqatdan keyin 4 soat davomida faol GPP-1 gormoni konsentratsiyasining o'rtacha oshishi faqat sitagliptin yoki faqat metformin qabul qilinganda plasebo bilan solishtirganda taxminan 2 barobar oshdi. Sitagliptin va metforminning bir vaqtda qo'llanilishi plasebo bilan solishtirganda faol GPP-1 gormoni konsentratsiyasining taxminan 4 barobar oshishi bilan ta'minlandi. Faqat sitagliptin qabul qilinishi DPP-4 fermentining ingibitsiyasi natijasida faqat faol GPP-1 gormoni konsentratsiyasining oshishi bilan birga kelgan, metformin qabul qilinishi esa faol va umumiy GPP-1 gormoni konsentratsiyasining simmetrik oshishi bilan birga kelgan. Olingan ma'lumotlar sitagliptin va metforminning faol GPP-1 gormoni konsentratsiyasini oshirish uchun javobgar bo'lgan turli ta'sir mexanizmlariga mos keladi. Ushbu tadqiqot natijalari shuningdek, aynan sitagliptin, metformin emas, faol GIP gormoni konsentratsiyasini oshiradi.
Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi tadqiqotlarda sitagliptin qabul qilinishi qonda glyukoza konsentratsiyasining pasayishi bilan birga kelmagan va gipoglikemiyani keltirib chiqarmagan. Bu preparatning insulintropik va glyukagon-supressiv ta'sirlari glyukoza bog'liq ekanligini taxmin qilish imkonini beradi.
Arterial bosimga ta'siri
Arterial gipertenziya bilan og'rigan bemorlar ishtirokidagi randomizatsiyalangan plasebo-nazoratli kross-over tadqiqotda antihipertenziv preparatlar (quyidagilardan biri yoki bir nechtasi: AKE ingibitorlari, angiotenzin II retseptorlari antagonistlari, sekin kalsiy kanallari blokatorlari, beta-adrenoblokatorlar, diuretiklar) bilan bir vaqtda sitagliptin qabul qilinishi bemorlar tomonidan umuman yaxshi qabul qilindi. Ushbu bemorlar kategoriyasida sitagliptin kichik gipotenziya ta'sirini ko'rsatdi: 100 mg/kun dozada sitagliptin plasebo guruhiga nisbatan sistolik arterial bosimning o'rtacha kunlik ambulator qiymatini taxminan 2 mm simob ustuniga pasaytirdi. Normal arterial bosimga ega bemorlarda bunday o'zgarishlar kuzatilmadi.
Yurak elektrofiziologiyasiga ta'siri
Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi randomizatsiyalangan plasebo-nazoratli kross-over tadqiqotda sitagliptin bir martalik 100 mg, 800 mg (tavsiya etilgan dozadan 8 barobar oshiq) va plasebo qabul qilindi. Tavsiya etilgan doza (100 mg) qabul qilingandan keyin preparatning plazmadagi maksimal konsentratsiyasi vaqtida yoki tadqiqot davomida boshqa vaqt nuqtalarida QTc intervali davomiyligiga ta'siri kuzatilmadi. 800 mg qabul qilingandan keyin plasebo bilan korreksiya qilingan QTc intervali davomiyligining boshlang'ich qiymatga nisbatan o'rtacha o'zgarishining maksimal oshishi preparat qabul qilingandan 3 soat keyin 8.0 ms ni tashkil etdi. Bunday kichik oshish klinik jihatdan ahamiyatsiz deb baholandi. 800 mg qabul qilingandan keyin sitagliptinning plazmadagi Cmax qiymati 100 mg dozadan keyingi mos qiymatdan taxminan 11 barobar oshdi.
2-tip qandli diabetli bemorlarda sitagliptinning 100 mg/kun yoki 200 mg/kun dozada qo'llanilishi QTc intervali davomiyligida sezilarli o'zgarishlarni keltirib chiqarmadi (plazmadagi sitagliptinning kutilgan Cmax vaqtida olingan elektrokardiografik tadqiqotlar ma'lumotlariga asoslanib).
Metformin
Metformin 2-tip qandli diabetli bemorlarda glyukoza toleransiyasini oshiruvchi gipoglikemik preparat bo'lib, qonda bazal va postprandial glyukoza konsentratsiyasini pasaytiradi. Uning farmakologik ta'sir mexanizmlari boshqa sinflarga mansub peroral gipoglikemik preparatlarning ta'sir mexanizmlaridan farq qiladi.
Metformin jigar glyukoza sintezini pasaytiradi, ichakda glyukoza so'rilishini kamaytiradi va glyukozaning periferik qabul qilinishi va utilizatsiyasini kuchaytirish orqali insulin sezgirligini oshiradi. Sulfonilmochevina hosilalaridan farqli o'laroq, metformin 2-tip qandli diabetli bemorlarda yoki sog'lom odamlarda (ba'zi holatlar bundan mustasno) gipoglikemiyani keltirib chiqarmaydi va gipyerinsulinemiyani keltirib chiqarmaydi. Metformin bilan davolash vaqtida insulin sekretsiyasi o'zgarmaydi, shu bilan birga och qolganda insulin konsentratsiyasi va kunlik plazma insulin konsentratsiyasi qiymati pasayishi mumkin.
Sitagliptin
Sitagliptin ichkariga qabul qilinganda faol, yuqori selektiv DPP-4 fermentining ingibitori bo'lib, 2-tip qandli diabetni davolash uchun mo'ljallangan. DPP-4 ingibitorlari sinfiga mansub preparatlarning farmakologik ta'siri inkretinlar aktivatsiyasi bilan bog'liq. DPP-4 ni ingibitsiya qilish orqali sitagliptin inkretinlar oilasiga mansub ikkita ma'lum faol gormonlar: glyukagon o'xshash peptid 1 (GPP-1) va glyukoza bog'liq insulinotrop polipeptid (GIP) konsentratsiyasini oshiradi. Inkretinlar glyukoza homeostazini tartibga soluvchi ichki fiziologik tizimning bir qismidir. Qon glyukoza konsentratsiyasi normal yoki yuqori bo'lganda, GPP-1 va GIP insulin sintezi va sekretsiyasini oshiradi. GPP-1 shuningdek, glyukagon sekretsiyasini α-hujayralar tomonidan pasaytiradi, shu bilan jigar glyukoza sintezini kamaytiradi. Bu ta'sir mexanizmi sulfonilmochevina hosilalarining ta'sir mexanizmiga qarama-qarshi bo'lib, ular insulin chiqarilishini rag'batlantiradi va qon glyukoza konsentratsiyasi past bo'lganda ham, bu esa sulfonil-indutsiyalangan gipoglikemiyani keltirib chiqarishi mumkin. Sitagliptin terapevtik konsentratsiyalarda DPP-8 yoki DPP-9 fermentlarining faoliyatini ingibitsiya qilmaydi. Sitagliptin kimyoviy tuzilishi va farmakologik ta'siri bo'yicha GPP-1 analoglari, insulin, sulfonilmochevina hosilalari yoki meglitinidlar, biguanidlar, peroksisom proliferator aktivatsiyalangan γ-reseptor agonistlari (PPARγ), alfa-glyukozidaza ingibitorlari va amilin analoglaridan farq qiladi.
2-tip qandli diabetli bemorlarda sitagliptinning bir martalik peroral qabul qilinishi DPP-4 fermentining faoliyatini 24 soat davomida ingibitsiya qiladi, bu esa aylanib yuruvchi faol GPP-1 va GIP konsentratsiyasining 2-3 barobar oshishi, plazma insulin va S-peptid konsentratsiyasining oshishi, glyukagon konsentratsiyasining pasayishi va och qolganda plazma glyukoza konsentratsiyasining pasayishi, shuningdek glyukozali yoki oziq-ovqat yuklamasidan keyin glikemiya tebranish amplitudasining kamayishi bilan birga keladi.
Sitagliptinning kunlik 100 mg dozada 4-6 oy davomida qabul qilinishi 2-tip qandli diabetli bemorlarda β-hujayralar funksiyasini sezilarli darajada yaxshilagan, bu esa HOMA-β (gomeostaz modeli-β baholash), proinsulin/insulin nisbati, oziq-ovqatga tolerantlik testlari paneli bo'yicha β-hujayralar javobini baholash kabi markerlar o'zgarishlari bilan tasdiqlangan. II va III faza klinik tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, sitagliptinning 50 mg 2 marta/kun dozada qo'llanilishi glyukemik nazorat samaradorligi sitagliptinning 100 mg 1 marta/kun dozada qo'llanilishiga teng edi.
Randomizatsiyalangan plasebo-nazoratli, ikki ko'r, to'rt davrli kross-over ikki kunlik tadqiqotda sog'lom kattalar ko'ngillilar ishtirokida sitagliptin va metformin kombinatsiyasining sitagliptin monoterapiyasi yoki metformin monoterapiyasi yoki plasebo bilan solishtirganda oziq-ovqatdan keyin plazma faol va umumiy GPP-1 gormoni va glyukoza konsentratsiyalariga ta'siri o'rganildi. Oziq-ovqatdan keyin 4 soat davomida faol GPP-1 gormoni konsentratsiyasining o'rtacha oshishi faqat sitagliptin yoki faqat metformin qabul qilinganda plasebo bilan solishtirganda taxminan 2 barobar oshdi. Sitagliptin va metforminning bir vaqtda qo'llanilishi plasebo bilan solishtirganda faol GPP-1 gormoni konsentratsiyasining taxminan 4 barobar oshishi bilan ta'minlandi. Faqat sitagliptin qabul qilinishi DPP-4 fermentining ingibitsiyasi natijasida faqat faol GPP-1 gormoni konsentratsiyasining oshishi bilan birga kelgan, metformin qabul qilinishi esa faol va umumiy GPP-1 gormoni konsentratsiyasining simmetrik oshishi bilan birga kelgan. Olingan ma'lumotlar sitagliptin va metforminning faol GPP-1 gormoni konsentratsiyasini oshirish uchun javobgar bo'lgan turli ta'sir mexanizmlariga mos keladi. Ushbu tadqiqot natijalari shuningdek, aynan sitagliptin, metformin emas, faol GIP gormoni konsentratsiyasini oshiradi.
Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi tadqiqotlarda sitagliptin qabul qilinishi qonda glyukoza konsentratsiyasining pasayishi bilan birga kelmagan va gipoglikemiyani keltirib chiqarmagan. Bu preparatning insulintropik va glyukagon-supressiv ta'sirlari glyukoza bog'liq ekanligini taxmin qilish imkonini beradi.
Arterial bosimga ta'siri
Arterial gipertenziya bilan og'rigan bemorlar ishtirokidagi randomizatsiyalangan plasebo-nazoratli kross-over tadqiqotda antihipertenziv preparatlar (quyidagilardan biri yoki bir nechtasi: AKE ingibitorlari, angiotenzin II retseptorlari antagonistlari, sekin kalsiy kanallari blokatorlari, beta-adrenoblokatorlar, diuretiklar) bilan bir vaqtda sitagliptin qabul qilinishi bemorlar tomonidan umuman yaxshi qabul qilindi. Ushbu bemorlar kategoriyasida sitagliptin kichik gipotenziya ta'sirini ko'rsatdi: 100 mg/kun dozada sitagliptin plasebo guruhiga nisbatan sistolik arterial bosimning o'rtacha kunlik ambulator qiymatini taxminan 2 mm simob ustuniga pasaytirdi. Normal arterial bosimga ega bemorlarda bunday o'zgarishlar kuzatilmadi.
Yurak elektrofiziologiyasiga ta'siri
Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi randomizatsiyalangan plasebo-nazoratli kross-over tadqiqotda sitagliptin bir martalik 100 mg, 800 mg (tavsiya etilgan dozadan 8 barobar oshiq) va plasebo qabul qilindi. Tavsiya etilgan doza (100 mg) qabul qilingandan keyin preparatning plazmadagi maksimal konsentratsiyasi vaqtida yoki tadqiqot davomida boshqa vaqt nuqtalarida QTc intervali davomiyligiga ta'siri kuzatilmadi. 800 mg qabul qilingandan keyin plasebo bilan korreksiya qilingan QTc intervali davomiyligining boshlang'ich qiymatga nisbatan o'rtacha o'zgarishining maksimal oshishi preparat qabul qilingandan 3 soat keyin 8.0 ms ni tashkil etdi. Bunday kichik oshish klinik jihatdan ahamiyatsiz deb baholandi. 800 mg qabul qilingandan keyin sitagliptinning plazmadagi Cmax qiymati 100 mg dozadan keyingi mos qiymatdan taxminan 11 barobar oshdi.
2-tip qandli diabetli bemorlarda sitagliptinning 100 mg/kun yoki 200 mg/kun dozada qo'llanilishi QTc intervali davomiyligida sezilarli o'zgarishlarni keltirib chiqarmadi (plazmadagi sitagliptinning kutilgan Cmax vaqtida olingan elektrokardiografik tadqiqotlar ma'lumotlariga asoslanib).
Farmakokinetika
Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi bioekvivalentlikni aniqlash bo'yicha tadqiqot natijalari metformin+sitagliptin 500 mg+50 mg va 1000 mg+50 mg kombinatsiyalangan tabletkalari sitagliptin va metforminning mos dozalarini alohida qabul qilishga bioekvivalent ekanligini ko'rsatdi.
Metformin dozasi eng kichik va eng katta bo'lgan tabletkalarning bioekvivalentligi isbotlanganligi sababli, metformin+sitagliptin 850 mg+50 mg o'rtacha doza tabletkalari ham preparatlarning belgilangan dozalari kombinatsiyasi sharti bilan bioekvivalentlikka ega deb topildi.
Metformin
Metforminning och qolganda 500 mg dozada qabul qilinishidagi mutlaq biokiraolishligi 50-60% ni tashkil etadi. Metformin tabletkalarining 500 mg dan 1500 mg gacha va 850 mg dan 2550 mg gacha bo'lgan dozalarini bir martalik qabul qilish bo'yicha tadqiqotlar dozani oshirish bilan doza proporsionalligining buzilishini ko'rsatadi, bu ko'proq so'rilishning pasayishi bilan bog'liq, aksincha chiqarilishning tezlashishi bilan emas. Preparatni ovqat bilan bir vaqtda qabul qilish metforminning so'rilish tezligi va miqdorini kamaytiradi, bu plazmadagi Cmax qiymatining taxminan 40% ga pasayishi, AUC qiymatining taxminan 25% ga pasayishi va metforminning 850 mg dozasi bir martalik qabul qilingandan keyin Cmax ga erishishning 35 daqiqaga kechikishi bilan tasdiqlanadi. Farmakokinetik parametrlar qiymatlarining pasayishining klinik ahamiyati aniqlanmagan.
Metforminning 850 mg dozada bir martalik qabul qilingandan keyin Vd o'rtacha 654±358 l ni tashkil etdi. Metformin plazma oqsillari bilan juda kam darajada bog'lanadi. Metformin qisman va vaqtincha eritrotsitlarda taqsimlanadi. Metforminning tavsiya etilgan dozalarida qo'llanilishi plazmadagi muvozanat holati konsentratsiyalari (odatda <1 mkg/ml) taxminan 24-48 soat ichida erishiladi. Nazoratli tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, preparatning plazmadagi Cmax qiymatlari hatto maksimal dozalar qabul qilingandan keyin ham 5 mkg/ml qiymatidan oshmagan.
Sog'lom ko'ngillilarga metformin bir martalik v/i kiritilgandan keyin kiritilgan dozaning deyarli barchasi o'zgarmagan holda buyraklar orqali chiqarildi. Preparatning jigar metabolik o'zgarishlari va o't bilan chiqarilishi sodir bo'lmaydi.
Metforminning buyrak klirensi KK ni 3.5 barobar oshiradi, bu esa chiqarilishning asosiy yo'li sifatida faol buyrak sekretsiyasini ko'rsatadi. Metformin qabul qilingandan keyin so'rilgan preparatning taxminan 90% birinchi 24 soat ichida buyraklar orqali chiqariladi, plazmadagi yarim chiqarilish davri taxminan 6.2 soatni tashkil etadi, qonda bu qiymat 17.6 soatgacha uzayadi, bu eritrotsitlarning taqsimlanish uchun potentsial kompartman sifatida ishtirok etishini ko'rsatadi.
Sitagliptin
Sitagliptinning mutlaq biokiraolishligi taxminan 87% ni tashkil etadi. Sitagliptinning yog'li ovqat bilan bir vaqtda qabul qilinishi preparatning farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi.
Sog'lom ko'ngillilarga sitagliptinning 100 mg v/i bir martalik kiritilgandan keyin muvozanat holatidagi o'rtacha Vd taxminan 198 l ni tashkil etadi. Sitagliptinning plazma oqsillari bilan qaytar bog'lanish fraksiyasi nisbatan kichik (38%).
Sitagliptinning taxminan 79% o'zgarmagan holda buyraklar orqali chiqariladi, preparatning metabolik transformatsiyasi minimal.
14C-marka sitagliptinni ichkariga qabul qilgandan keyin kiritilgan radioaktivlikning taxminan 16% sitagliptin metabolitlari shaklida chiqariladi. Sitagliptinning plazmadagi DPP-4 ingibitsiya qiluvchi faoliyatiga hissa qo'shmaydigan 6 ta sitagliptin metabolitining iz konsentratsiyalari aniqlangan. In vitro tadqiqotlarda sitagliptinning cheklangan metabolizmida ishtirok etuvchi asosiy fermentlar sifatida sitoxrom CYP3A4 va CYP2C8 izofermentlari aniqlangan.
Sog'lom ko'ngillilar 14C-marka sitagliptinni ichkariga qabul qilgandan keyin kiritilgan radioaktivlikning deyarli barchasi bir hafta ichida organizmdan chiqarilgan, shu jumladan 13% - ichak orqali va 87% - buyraklar orqali; sitagliptinning ichkariga qabul qilingandan keyin o'rtacha T1/2 taxminan 12.4 soatni tashkil etadi, buyrak klirensi - taxminan 350 ml/min.
Sitagliptinning chiqarilishi asosan faol kanaltubulyar sekretsiya mexanizmi orqali buyrak ekskresiyasi yo'li bilan amalga oshiriladi. Sitagliptin inson organik anion transporteri uchinchi turining (hOAT-3) substrati bo'lib, sitagliptinning buyraklar orqali chiqarilish jarayonida ishtirok etadi. hOAT-3 ning sitagliptin transportida ishtirok etishining klinik ahamiyati aniqlanmagan. Sitagliptinning buyrak ekskresiyasida P-glikoprotein ishtirok etishi mumkin (substrat sifatida), ammo P-glikoprotein ingibitori siklosporin sitagliptinning buyrak klirensini kamaytirmaydi.
Alohida bemorlar guruhlarida farmakokinetika
2-tip qandli diabetli bemorlarda sitagliptinning farmakokinetikasi sog'lom shaxslardagi farmakokinetikaga o'xshash. Buyrak funksiyasi saqlangan bemorlarda metforminning bir martalik va takroriy qabul qilinishidan keyin farmakokinetik parametrlar 2-tip qandli diabetli bemorlar va sog'lom shaxslarda bir xil, terapevtik dozalar qabul qilinganda preparatning kumulyatsiyasi sodir bo'lmaydi.
Preparat buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarga buyurilmasligi kerak. O'rtacha buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda sitagliptinning plazmadagi AUC qiymati taxminan 2 barobar oshgan, og'ir va terminal bosqichdagi (gemodializda) bemorlarda esa AUC qiymati sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda 4 barobar oshgan. Buyrak funksiyasi pasaygan bemorlarda (KK bo'yicha) preparatning T1/2 uzayadi va buyrak klirensi KK pasayishiga proporsional ravishda kamayadi.
O'rtacha jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha 7-9 ball) sitagliptinning 100 mg bir martalik qabul qilinishidan keyin o'rtacha AUC va Cmax qiymatlari sog'lom shaxslar bilan solishtirganda mos ravishda taxminan 21% va 13% ga oshadi. Bunday farq klinik jihatdan ahamiyatli emas. Og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha 9 balldan yuqori) sitagliptinning qo'llanilishi bo'yicha klinik ma'lumotlar mavjud emas. Ammo, preparatning asosan buyrak yo'li bilan chiqarilishi asosida, og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda sitagliptinning farmakokinetikasida sezilarli o'zgarishlar prognoz qilinmaydi.
I va II faza klinik tadqiqotlarining farmakokinetik ma'lumotlari tahliliga ko'ra, jinsiy mansublik sitagliptinning farmakokinetik parametrlariga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan. Metforminning farmakokinetik parametrlarida sog'lom ko'ngillilar va 2-tip qandli diabetli bemorlar orasida jinsiy mansublikka asoslangan sezilarli farqlar kuzatilmagan. Nazoratli klinik tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, metforminning gipoglikemik ta'siri erkaklar va ayollarda bir xil edi.
I va II faza klinik tadqiqotlarining populyatsion farmakokinetik ma'lumotlari tahliliga ko'ra, bemorlarning yoshi sitagliptinning farmakokinetik parametrlariga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan. Keksa bemorlarda (65-80 yosh) sitagliptinning konsentratsiyasi yosh bemorlarga nisbatan taxminan 19% ga yuqori bo'lgan. Sog'lom keksa ko'ngillilar ishtirokidagi metformin farmakokinetikasi bo'yicha nazoratli tadqiqotlardan olingan cheklangan ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, ularda preparatning umumiy plazma klirensi pasayadi, T1/2 uzayadi va Cmax qiymati yosh sog'lom shaxslarga nisbatan oshadi. Ushbu ma'lumotlar preparat farmakokinetikasidagi yoshga bog'liq o'zgarishlar buyrak chiqarilish funksiyasining pasayishi bilan bog'liq ekanligini anglatadi. Preparatni 80 yoshdan katta bemorlarga buyurish tavsiya etilmaydi, faqat KK buyrak funksiyasining pasaymaganligini ko'rsatgan shaxslar bundan mustasno.
I va II faza klinik tadqiqotlarining farmakokinetik ma'lumotlari tahliliga ko'ra, irqqa mansublik sitagliptinning farmakokinetik parametrlariga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan, jumladan, yevropoid va mongoloid irqlar vakillari, lotin amerika mamlakatlari vakillari va boshqa etnik va irqlar guruhlari. 2-tip qandli diabetli bemorlarda metforminning gipoglikemik ta'siri yevropoid, negroid irqlar va lotin amerika mamlakatlari vakillari orasida solishtirilgan.
I va II faza klinik tadqiqotlarining farmakokinetik parametrlarining murakkab va populyatsion tahlillari ma'lumotlariga ko'ra, BMI sitagliptinning farmakokinetik parametrlariga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan.
Uzoq muddatli chiqarilish tabletkalari
Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi tadqiqot natijalari metformin va sitagliptinning kombinatsiyalangan preparati (uzoq muddatli chiqarilish tabletkalari shaklida) 500 mg+50 mg va 1000 mg+100 mg dozalarida sitagliptin va metforminning mos dozalarida uzoq muddatli chiqarilish monopreparatlari kombinatsiyasiga bioekvivalent ekanligini ko'rsatdi. Shuningdek, 500 mg+50 mg dozadagi 2 ta uzoq muddatli chiqarilish tabletkasini qabul qilish va 1000 mg+100 mg dozadagi 1 ta uzoq muddatli chiqarilish tabletkasini qabul qilish o'rtasida bioekvivalentlik ko'rsatildi.
Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi kross-over tadqiqotda 500 mg+50 mg dozadagi 1 ta uzoq muddatli chiqarilish tabletkasini qabul qilishdan keyin sitagliptinning AUC va Cmax qiymatlari va metforminning AUC qiymatlari 500 mg+50 mg dozadagi 1 ta standart chiqarilish tabletkasini qabul qilishdan keyin o'xshash edi. 500 mg+50 mg dozadagi 1 ta uzoq muddatli chiqarilish tabletkasini qabul qilishdan keyin metforminning o'rtacha Cmax qiymati 30% ga pasaydi va maksimal konsentratsiyaga erishish vaqti (Tmax) medianasi 4 soatga oshdi, bu metforminning uzoq muddatli chiqarilish mexanizmi bilan mos keladi. Sog'lom kattalar ko'ngillilar tomonidan 1000 mg+50 mg dozadagi 2 ta uzoq muddatli chiqarilish tabletkasini 1 marta/kun kechqurun ovqat bilan 7 kun davomida qabul qilishda sitagliptin va metforminning Css qiymatlari mos ravishda 4 va 5 kunlarda erishildi. Sitagliptin va metforminning muvozanat holatidagi Tmax medianasi qabul qilingandan keyin taxminan 3 soat va 8 soatni tashkil etdi, 1 ta standart chiqarilish tabletkasini qabul qilishdan keyin esa sitagliptin va metforminning Tmax medianasi mos ravishda 3 soat va 3.5 soatni tashkil etdi.
Yog'li ovqat bilan bir vaqtda uzoq muddatli chiqarilish tabletkalari shaklida preparatni qabul qilishdan keyin sitagliptinning AUC qiymati o'zgarmadi. O'rtacha Cmax qiymati 17% ga pasaydi, ammo Tmax medianasi o'zgarmadi. Yog'li ovqat bilan bir vaqtda uzoq muddatli chiqarilish tabletkalari shaklida preparatni qabul qilishdan keyin metforminning AUC qiymati 62% ga oshdi, metforminning Cmax qiymati 9% ga pasaydi va metforminning Tmax medianasi och qolganda qabul qilingandagi mos parametrlar bilan solishtirganda 2 soatga oshdi.
Metforminning sekin chiqarilish monopreparatini past yog'li va yuqori yog'li ovqat bilan bir vaqtda qabul qilish metforminning tizimli ekspozitsiyasini (AUC qiymati bilan o'lchangan) och qolganda qabul qilingandagi mos qiymat bilan solishtirganda mos ravishda taxminan 38% va 73% ga oshirdi. Har qanday ovqatni qabul qilish, undagi yog' miqdoridan qat'i nazar, metforminning Tmax qiymatini taxminan 3 soatga oshirdi, Cmax qiymati esa o'zgarmadi.
Metformin dozasi eng kichik va eng katta bo'lgan tabletkalarning bioekvivalentligi isbotlanganligi sababli, metformin+sitagliptin 850 mg+50 mg o'rtacha doza tabletkalari ham preparatlarning belgilangan dozalari kombinatsiyasi sharti bilan bioekvivalentlikka ega deb topildi.
Metformin
Metforminning och qolganda 500 mg dozada qabul qilinishidagi mutlaq biokiraolishligi 50-60% ni tashkil etadi. Metformin tabletkalarining 500 mg dan 1500 mg gacha va 850 mg dan 2550 mg gacha bo'lgan dozalarini bir martalik qabul qilish bo'yicha tadqiqotlar dozani oshirish bilan doza proporsionalligining buzilishini ko'rsatadi, bu ko'proq so'rilishning pasayishi bilan bog'liq, aksincha chiqarilishning tezlashishi bilan emas. Preparatni ovqat bilan bir vaqtda qabul qilish metforminning so'rilish tezligi va miqdorini kamaytiradi, bu plazmadagi Cmax qiymatining taxminan 40% ga pasayishi, AUC qiymatining taxminan 25% ga pasayishi va metforminning 850 mg dozasi bir martalik qabul qilingandan keyin Cmax ga erishishning 35 daqiqaga kechikishi bilan tasdiqlanadi. Farmakokinetik parametrlar qiymatlarining pasayishining klinik ahamiyati aniqlanmagan.
Metforminning 850 mg dozada bir martalik qabul qilingandan keyin Vd o'rtacha 654±358 l ni tashkil etdi. Metformin plazma oqsillari bilan juda kam darajada bog'lanadi. Metformin qisman va vaqtincha eritrotsitlarda taqsimlanadi. Metforminning tavsiya etilgan dozalarida qo'llanilishi plazmadagi muvozanat holati konsentratsiyalari (odatda <1 mkg/ml) taxminan 24-48 soat ichida erishiladi. Nazoratli tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, preparatning plazmadagi Cmax qiymatlari hatto maksimal dozalar qabul qilingandan keyin ham 5 mkg/ml qiymatidan oshmagan.
Sog'lom ko'ngillilarga metformin bir martalik v/i kiritilgandan keyin kiritilgan dozaning deyarli barchasi o'zgarmagan holda buyraklar orqali chiqarildi. Preparatning jigar metabolik o'zgarishlari va o't bilan chiqarilishi sodir bo'lmaydi.
Metforminning buyrak klirensi KK ni 3.5 barobar oshiradi, bu esa chiqarilishning asosiy yo'li sifatida faol buyrak sekretsiyasini ko'rsatadi. Metformin qabul qilingandan keyin so'rilgan preparatning taxminan 90% birinchi 24 soat ichida buyraklar orqali chiqariladi, plazmadagi yarim chiqarilish davri taxminan 6.2 soatni tashkil etadi, qonda bu qiymat 17.6 soatgacha uzayadi, bu eritrotsitlarning taqsimlanish uchun potentsial kompartman sifatida ishtirok etishini ko'rsatadi.
Sitagliptin
Sitagliptinning mutlaq biokiraolishligi taxminan 87% ni tashkil etadi. Sitagliptinning yog'li ovqat bilan bir vaqtda qabul qilinishi preparatning farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi.
Sog'lom ko'ngillilarga sitagliptinning 100 mg v/i bir martalik kiritilgandan keyin muvozanat holatidagi o'rtacha Vd taxminan 198 l ni tashkil etadi. Sitagliptinning plazma oqsillari bilan qaytar bog'lanish fraksiyasi nisbatan kichik (38%).
Sitagliptinning taxminan 79% o'zgarmagan holda buyraklar orqali chiqariladi, preparatning metabolik transformatsiyasi minimal.
14C-marka sitagliptinni ichkariga qabul qilgandan keyin kiritilgan radioaktivlikning taxminan 16% sitagliptin metabolitlari shaklida chiqariladi. Sitagliptinning plazmadagi DPP-4 ingibitsiya qiluvchi faoliyatiga hissa qo'shmaydigan 6 ta sitagliptin metabolitining iz konsentratsiyalari aniqlangan. In vitro tadqiqotlarda sitagliptinning cheklangan metabolizmida ishtirok etuvchi asosiy fermentlar sifatida sitoxrom CYP3A4 va CYP2C8 izofermentlari aniqlangan.
Sog'lom ko'ngillilar 14C-marka sitagliptinni ichkariga qabul qilgandan keyin kiritilgan radioaktivlikning deyarli barchasi bir hafta ichida organizmdan chiqarilgan, shu jumladan 13% - ichak orqali va 87% - buyraklar orqali; sitagliptinning ichkariga qabul qilingandan keyin o'rtacha T1/2 taxminan 12.4 soatni tashkil etadi, buyrak klirensi - taxminan 350 ml/min.
Sitagliptinning chiqarilishi asosan faol kanaltubulyar sekretsiya mexanizmi orqali buyrak ekskresiyasi yo'li bilan amalga oshiriladi. Sitagliptin inson organik anion transporteri uchinchi turining (hOAT-3) substrati bo'lib, sitagliptinning buyraklar orqali chiqarilish jarayonida ishtirok etadi. hOAT-3 ning sitagliptin transportida ishtirok etishining klinik ahamiyati aniqlanmagan. Sitagliptinning buyrak ekskresiyasida P-glikoprotein ishtirok etishi mumkin (substrat sifatida), ammo P-glikoprotein ingibitori siklosporin sitagliptinning buyrak klirensini kamaytirmaydi.
Alohida bemorlar guruhlarida farmakokinetika
2-tip qandli diabetli bemorlarda sitagliptinning farmakokinetikasi sog'lom shaxslardagi farmakokinetikaga o'xshash. Buyrak funksiyasi saqlangan bemorlarda metforminning bir martalik va takroriy qabul qilinishidan keyin farmakokinetik parametrlar 2-tip qandli diabetli bemorlar va sog'lom shaxslarda bir xil, terapevtik dozalar qabul qilinganda preparatning kumulyatsiyasi sodir bo'lmaydi.
Preparat buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarga buyurilmasligi kerak. O'rtacha buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda sitagliptinning plazmadagi AUC qiymati taxminan 2 barobar oshgan, og'ir va terminal bosqichdagi (gemodializda) bemorlarda esa AUC qiymati sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda 4 barobar oshgan. Buyrak funksiyasi pasaygan bemorlarda (KK bo'yicha) preparatning T1/2 uzayadi va buyrak klirensi KK pasayishiga proporsional ravishda kamayadi.
O'rtacha jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha 7-9 ball) sitagliptinning 100 mg bir martalik qabul qilinishidan keyin o'rtacha AUC va Cmax qiymatlari sog'lom shaxslar bilan solishtirganda mos ravishda taxminan 21% va 13% ga oshadi. Bunday farq klinik jihatdan ahamiyatli emas. Og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha 9 balldan yuqori) sitagliptinning qo'llanilishi bo'yicha klinik ma'lumotlar mavjud emas. Ammo, preparatning asosan buyrak yo'li bilan chiqarilishi asosida, og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda sitagliptinning farmakokinetikasida sezilarli o'zgarishlar prognoz qilinmaydi.
I va II faza klinik tadqiqotlarining farmakokinetik ma'lumotlari tahliliga ko'ra, jinsiy mansublik sitagliptinning farmakokinetik parametrlariga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan. Metforminning farmakokinetik parametrlarida sog'lom ko'ngillilar va 2-tip qandli diabetli bemorlar orasida jinsiy mansublikka asoslangan sezilarli farqlar kuzatilmagan. Nazoratli klinik tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, metforminning gipoglikemik ta'siri erkaklar va ayollarda bir xil edi.
I va II faza klinik tadqiqotlarining populyatsion farmakokinetik ma'lumotlari tahliliga ko'ra, bemorlarning yoshi sitagliptinning farmakokinetik parametrlariga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan. Keksa bemorlarda (65-80 yosh) sitagliptinning konsentratsiyasi yosh bemorlarga nisbatan taxminan 19% ga yuqori bo'lgan. Sog'lom keksa ko'ngillilar ishtirokidagi metformin farmakokinetikasi bo'yicha nazoratli tadqiqotlardan olingan cheklangan ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, ularda preparatning umumiy plazma klirensi pasayadi, T1/2 uzayadi va Cmax qiymati yosh sog'lom shaxslarga nisbatan oshadi. Ushbu ma'lumotlar preparat farmakokinetikasidagi yoshga bog'liq o'zgarishlar buyrak chiqarilish funksiyasining pasayishi bilan bog'liq ekanligini anglatadi. Preparatni 80 yoshdan katta bemorlarga buyurish tavsiya etilmaydi, faqat KK buyrak funksiyasining pasaymaganligini ko'rsatgan shaxslar bundan mustasno.
I va II faza klinik tadqiqotlarining farmakokinetik ma'lumotlari tahliliga ko'ra, irqqa mansublik sitagliptinning farmakokinetik parametrlariga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan, jumladan, yevropoid va mongoloid irqlar vakillari, lotin amerika mamlakatlari vakillari va boshqa etnik va irqlar guruhlari. 2-tip qandli diabetli bemorlarda metforminning gipoglikemik ta'siri yevropoid, negroid irqlar va lotin amerika mamlakatlari vakillari orasida solishtirilgan.
I va II faza klinik tadqiqotlarining farmakokinetik parametrlarining murakkab va populyatsion tahlillari ma'lumotlariga ko'ra, BMI sitagliptinning farmakokinetik parametrlariga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan.
Uzoq muddatli chiqarilish tabletkalari
Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi tadqiqot natijalari metformin va sitagliptinning kombinatsiyalangan preparati (uzoq muddatli chiqarilish tabletkalari shaklida) 500 mg+50 mg va 1000 mg+100 mg dozalarida sitagliptin va metforminning mos dozalarida uzoq muddatli chiqarilish monopreparatlari kombinatsiyasiga bioekvivalent ekanligini ko'rsatdi. Shuningdek, 500 mg+50 mg dozadagi 2 ta uzoq muddatli chiqarilish tabletkasini qabul qilish va 1000 mg+100 mg dozadagi 1 ta uzoq muddatli chiqarilish tabletkasini qabul qilish o'rtasida bioekvivalentlik ko'rsatildi.
Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi kross-over tadqiqotda 500 mg+50 mg dozadagi 1 ta uzoq muddatli chiqarilish tabletkasini qabul qilishdan keyin sitagliptinning AUC va Cmax qiymatlari va metforminning AUC qiymatlari 500 mg+50 mg dozadagi 1 ta standart chiqarilish tabletkasini qabul qilishdan keyin o'xshash edi. 500 mg+50 mg dozadagi 1 ta uzoq muddatli chiqarilish tabletkasini qabul qilishdan keyin metforminning o'rtacha Cmax qiymati 30% ga pasaydi va maksimal konsentratsiyaga erishish vaqti (Tmax) medianasi 4 soatga oshdi, bu metforminning uzoq muddatli chiqarilish mexanizmi bilan mos keladi. Sog'lom kattalar ko'ngillilar tomonidan 1000 mg+50 mg dozadagi 2 ta uzoq muddatli chiqarilish tabletkasini 1 marta/kun kechqurun ovqat bilan 7 kun davomida qabul qilishda sitagliptin va metforminning Css qiymatlari mos ravishda 4 va 5 kunlarda erishildi. Sitagliptin va metforminning muvozanat holatidagi Tmax medianasi qabul qilingandan keyin taxminan 3 soat va 8 soatni tashkil etdi, 1 ta standart chiqarilish tabletkasini qabul qilishdan keyin esa sitagliptin va metforminning Tmax medianasi mos ravishda 3 soat va 3.5 soatni tashkil etdi.
Yog'li ovqat bilan bir vaqtda uzoq muddatli chiqarilish tabletkalari shaklida preparatni qabul qilishdan keyin sitagliptinning AUC qiymati o'zgarmadi. O'rtacha Cmax qiymati 17% ga pasaydi, ammo Tmax medianasi o'zgarmadi. Yog'li ovqat bilan bir vaqtda uzoq muddatli chiqarilish tabletkalari shaklida preparatni qabul qilishdan keyin metforminning AUC qiymati 62% ga oshdi, metforminning Cmax qiymati 9% ga pasaydi va metforminning Tmax medianasi och qolganda qabul qilingandagi mos parametrlar bilan solishtirganda 2 soatga oshdi.
Metforminning sekin chiqarilish monopreparatini past yog'li va yuqori yog'li ovqat bilan bir vaqtda qabul qilish metforminning tizimli ekspozitsiyasini (AUC qiymati bilan o'lchangan) och qolganda qabul qilingandagi mos qiymat bilan solishtirganda mos ravishda taxminan 38% va 73% ga oshirdi. Har qanday ovqatni qabul qilish, undagi yog' miqdoridan qat'i nazar, metforminning Tmax qiymatini taxminan 3 soatga oshirdi, Cmax qiymati esa o'zgarmadi.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Ichkariga qabul qilinadi.
Velmetia preparatining dozalash rejimi joriy terapiya, samaradorlik va chidamlilik asosida individual ravishda tanlanishi kerak, ammo sitagliptinning maksimal tavsiya etilgan kunlik dozasi 100 mg va metforminning 2000 mg dan oshmasligi kerak.
Velmetia preparatini 2 marta/kun ovqat bilan birga qabul qilish kerak, metforminning dozasi oshirilishi zarur bo'lsa, metforminga xos bo'lgan me'da-ichak trakti (MITr) tomonidan mumkin bo'lgan nojo'ya ta'sirlarni minimallashtirish maqsadida asta-sekin oshirilishi kerak.
Dozalash bo'yicha tavsiyalar
Velmetia preparatining boshlang'ich doza joriy gipoglikemik terapiyaga bog'liq. Velmetia preparatini 2 marta/kun ovqat bilan birga, chaynashsiz qabul qilish kerak.
Metformin monoterapiyasida yetarli nazoratga erishmagan bemorlar uchun
Metformin monoterapiyasida yetarli nazoratga erishmagan bemorlar uchun Velmetia preparatining tavsiya etilgan boshlang'ich doza sitagliptinning tavsiya etilgan terapevtik kunlik dozasi 100 mg ni ta'minlashi kerak, ya'ni 50 mg sitagliptin 2 marta/kun va joriy metformin dozasini qo'shib.
Sitagliptin va metformin kombinatsiyasini qabul qilayotgan bemorlar uchun
Metformin va sitagliptin monopreparatlari ko'rinishidagi kombinatsiyalangan terapiyadan o'tishda Velmetia preparatining doza metformin va sitagliptin monopreparatlarining qabul qilingan dozalariga mos kelishi kerak.
Sitagliptin, metformin yoki sulfonilmochevina hosilalaridan ikki preparatni qabul qilayotgan bemorlar uchun
Velmetia preparatining boshlang'ich doza sitagliptinning tavsiya etilgan terapevtik kunlik dozasi 100 mg ni ta'minlashi kerak, ya'ni 50 mg sitagliptin 2 marta/kun.
Metforminning boshlang'ich dozasini glikemik nazorat darajasi va joriy (agar bemor ushbu preparatni qabul qilsa) metformin dozasiga asoslanib aniqlanadi. Metforminning dozasi oshirilishi zarur bo'lsa, metforminga xos bo'lgan MITr tomonidan mumkin bo'lgan nojo'ya ta'sirlarni minimallashtirish maqsadida asta-sekin oshirilishi kerak. Sulfonilmochevina hosilasini qabul qilayotgan bemorlar uchun sulfonil-indutsiyalangan gipoglikemiya xavfini kamaytirish uchun joriy doza kamaytirilishi maqsadga muvofiq bo'ladi.
Sitagliptin, metformin yoki PPARγ-reseptor agonistlaridan ikki preparatni qabul qilayotgan bemorlar uchun
Velmetia preparatining boshlang'ich doza sitagliptinning kunlik dozasi 100 mg ga mos kelishi kerak, ya'ni 50 mg sitagliptin 2 marta/kun va ilgari qabul qilingan metformin dozasiga. Metforminning dozasi oshirilishi zarur bo'lsa, metforminga xos bo'lgan MITr tomonidan mumkin bo'lgan nojo'ya ta'sirlarni minimallashtirish maqsadida asta-sekin oshirilishi kerak.
Sitagliptin, metformin yoki insulin preparatlaridan ikki preparatni qabul qilayotgan bemorlar uchun
Velmetia preparatining boshlang'ich doza sitagliptinning kunlik dozasi 100 mg ga mos kelishi kerak, ya'ni 50 mg sitagliptin 2 marta/kun va ilgari qabul qilingan metformin dozasiga. Metforminning dozasi oshirilishi zarur bo'lsa, metforminga xos bo'lgan MITr tomonidan mumkin bo'lgan nojo'ya ta'sirlarni minimallashtirish maqsadida asta-sekin oshirilishi kerak. Bemorlar uchun gipoglikemiya xavfini oldini olish uchun insulin dozasini kamaytirish talab qilinishi mumkin.
Velmetia kombinatsiyalangan preparatiga o'tishning xavfsizligi va samaradorligini baholash bo'yicha maxsus tadqiqotlar o'tkazilmagan. SD2 davolashda har qanday o'zgarishlar ehtiyotkorlik bilan va glyukemik nazoratning mumkin bo'lgan o'zgarishlarini hisobga olgan holda tegishli parametrlar nazorati ostida amalga oshirilishi kerak. Barcha bemorlar kun davomida uglevodlarning yetarli taqsimlanishi bilan tavsiya etilgan dietani davom ettirishlari kerak.
Maxsus klinik guruhlardagi bemorlar uchun qo'llanilishi
Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar
Velmetia preparatini qo'llashdan oldin va davolash fonida (yilda kamida 1 marta) buyrak funksiyasini baholash kerak; buyrak yetishmovchiligi rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan bemorlar va keksa bemorlar uchun buyrak funksiyasini har 3-6 oyda baholash kerak.
Buyrak funksiyasi yengil darajada buzilgan bemorlar uchun preparat dozasini tuzatish talab qilinmaydi (rSKF 60-89 ml/min/1,73 m2). Buyrak funksiyasi o'rtacha va og'ir darajada buzilgan bemorlar uchun (rSKF 45 ml/min/1,73 m2 dan kam) preparatni qo'llash mumkin emas, chunki bunday bemorlarga sitagliptin va metforminning pastroq dozalari kerak - mos ravishda 50 mg va 1000 mg dan ko'p emas.
Jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar
Velmetia preparatini jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarga qo'llash mumkin emas.
Keksa bemorlar
Sitagliptin va metforminning asosiy chiqarilish yo'li buyraklar bo'lganligi sababli, metformin bilan bog'liq laktatsidoz rivojlanish xavfi yosh bilan oshadi.
18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar
Sitagliptin va metformin kombinatsiyasining ushbu yosh toifasida samaradorligi va xavfsizligi bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan.
Yodli kontrast moddalar kiritish jarayonlarida preparatni qabul qilishni to'xtatish
Velmetia preparatini rSKF ≥30 ml/min/1,73 m2 va
Velmetia preparatining dozalash rejimi joriy terapiya, samaradorlik va chidamlilik asosida individual ravishda tanlanishi kerak, ammo sitagliptinning maksimal tavsiya etilgan kunlik dozasi 100 mg va metforminning 2000 mg dan oshmasligi kerak.
Velmetia preparatini 2 marta/kun ovqat bilan birga qabul qilish kerak, metforminning dozasi oshirilishi zarur bo'lsa, metforminga xos bo'lgan me'da-ichak trakti (MITr) tomonidan mumkin bo'lgan nojo'ya ta'sirlarni minimallashtirish maqsadida asta-sekin oshirilishi kerak.
Dozalash bo'yicha tavsiyalar
Velmetia preparatining boshlang'ich doza joriy gipoglikemik terapiyaga bog'liq. Velmetia preparatini 2 marta/kun ovqat bilan birga, chaynashsiz qabul qilish kerak.
Metformin monoterapiyasida yetarli nazoratga erishmagan bemorlar uchun
Metformin monoterapiyasida yetarli nazoratga erishmagan bemorlar uchun Velmetia preparatining tavsiya etilgan boshlang'ich doza sitagliptinning tavsiya etilgan terapevtik kunlik dozasi 100 mg ni ta'minlashi kerak, ya'ni 50 mg sitagliptin 2 marta/kun va joriy metformin dozasini qo'shib.
Sitagliptin va metformin kombinatsiyasini qabul qilayotgan bemorlar uchun
Metformin va sitagliptin monopreparatlari ko'rinishidagi kombinatsiyalangan terapiyadan o'tishda Velmetia preparatining doza metformin va sitagliptin monopreparatlarining qabul qilingan dozalariga mos kelishi kerak.
Sitagliptin, metformin yoki sulfonilmochevina hosilalaridan ikki preparatni qabul qilayotgan bemorlar uchun
Velmetia preparatining boshlang'ich doza sitagliptinning tavsiya etilgan terapevtik kunlik dozasi 100 mg ni ta'minlashi kerak, ya'ni 50 mg sitagliptin 2 marta/kun.
Metforminning boshlang'ich dozasini glikemik nazorat darajasi va joriy (agar bemor ushbu preparatni qabul qilsa) metformin dozasiga asoslanib aniqlanadi. Metforminning dozasi oshirilishi zarur bo'lsa, metforminga xos bo'lgan MITr tomonidan mumkin bo'lgan nojo'ya ta'sirlarni minimallashtirish maqsadida asta-sekin oshirilishi kerak. Sulfonilmochevina hosilasini qabul qilayotgan bemorlar uchun sulfonil-indutsiyalangan gipoglikemiya xavfini kamaytirish uchun joriy doza kamaytirilishi maqsadga muvofiq bo'ladi.
Sitagliptin, metformin yoki PPARγ-reseptor agonistlaridan ikki preparatni qabul qilayotgan bemorlar uchun
Velmetia preparatining boshlang'ich doza sitagliptinning kunlik dozasi 100 mg ga mos kelishi kerak, ya'ni 50 mg sitagliptin 2 marta/kun va ilgari qabul qilingan metformin dozasiga. Metforminning dozasi oshirilishi zarur bo'lsa, metforminga xos bo'lgan MITr tomonidan mumkin bo'lgan nojo'ya ta'sirlarni minimallashtirish maqsadida asta-sekin oshirilishi kerak.
Sitagliptin, metformin yoki insulin preparatlaridan ikki preparatni qabul qilayotgan bemorlar uchun
Velmetia preparatining boshlang'ich doza sitagliptinning kunlik dozasi 100 mg ga mos kelishi kerak, ya'ni 50 mg sitagliptin 2 marta/kun va ilgari qabul qilingan metformin dozasiga. Metforminning dozasi oshirilishi zarur bo'lsa, metforminga xos bo'lgan MITr tomonidan mumkin bo'lgan nojo'ya ta'sirlarni minimallashtirish maqsadida asta-sekin oshirilishi kerak. Bemorlar uchun gipoglikemiya xavfini oldini olish uchun insulin dozasini kamaytirish talab qilinishi mumkin.
Velmetia kombinatsiyalangan preparatiga o'tishning xavfsizligi va samaradorligini baholash bo'yicha maxsus tadqiqotlar o'tkazilmagan. SD2 davolashda har qanday o'zgarishlar ehtiyotkorlik bilan va glyukemik nazoratning mumkin bo'lgan o'zgarishlarini hisobga olgan holda tegishli parametrlar nazorati ostida amalga oshirilishi kerak. Barcha bemorlar kun davomida uglevodlarning yetarli taqsimlanishi bilan tavsiya etilgan dietani davom ettirishlari kerak.
Maxsus klinik guruhlardagi bemorlar uchun qo'llanilishi
Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar
Velmetia preparatini qo'llashdan oldin va davolash fonida (yilda kamida 1 marta) buyrak funksiyasini baholash kerak; buyrak yetishmovchiligi rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan bemorlar va keksa bemorlar uchun buyrak funksiyasini har 3-6 oyda baholash kerak.
Buyrak funksiyasi yengil darajada buzilgan bemorlar uchun preparat dozasini tuzatish talab qilinmaydi (rSKF 60-89 ml/min/1,73 m2). Buyrak funksiyasi o'rtacha va og'ir darajada buzilgan bemorlar uchun (rSKF 45 ml/min/1,73 m2 dan kam) preparatni qo'llash mumkin emas, chunki bunday bemorlarga sitagliptin va metforminning pastroq dozalari kerak - mos ravishda 50 mg va 1000 mg dan ko'p emas.
Jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar
Velmetia preparatini jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarga qo'llash mumkin emas.
Keksa bemorlar
Sitagliptin va metforminning asosiy chiqarilish yo'li buyraklar bo'lganligi sababli, metformin bilan bog'liq laktatsidoz rivojlanish xavfi yosh bilan oshadi.
18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar
Sitagliptin va metformin kombinatsiyasining ushbu yosh toifasida samaradorligi va xavfsizligi bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan.
Yodli kontrast moddalar kiritish jarayonlarida preparatni qabul qilishni to'xtatish
Velmetia preparatini rSKF ≥30 ml/min/1,73 m2 va
Ko'rsatmalar
Monoterapiya
2-tip qandli diabetli bemorlarda glikemiya nazoratini yaxshilash uchun boshlang'ich terapiya sifatida, agar dieta va jismoniy mashqlar rejimi yetarli nazoratga erishishga imkon bermasa; monoterapiya metformin yoki sitagliptin bilan yetarli nazoratga erishmagan 2-tip qandli diabetli bemorlarda glikemiya nazoratini yaxshilash uchun dieta va jismoniy mashqlar rejimiga qo'shimcha sifatida, yoki ikki preparat bilan muvaffaqiyatsiz kombinatsiyalangan davolashdan keyin.
Kombinatsiyalangan terapiya
2-tip qandli diabetli bemorlarda glikemiya nazoratini yaxshilash uchun sulfonilmochevina hosilalari bilan kombinatsiyada (uchlik kombinatsiya: metformin + sitagliptin + sulfonilmochevina hosilasi), agar dieta va jismoniy mashqlar rejimi ushbu uch preparatdan ikkitasi (metformin, sitagliptin yoki sulfonilmochevina hosilalari) bilan birgalikda yetarli glikemik nazoratga olib kelmasa; tiiazolidindionlar (peroksisom proliferator aktivatsiyalangan PPARγ-reseptor agonistlari) bilan kombinatsiyada, agar dieta va jismoniy mashqlar rejimi ushbu uch preparatdan ikkitasi (metformin, sitagliptin yoki tiiazolidindion) bilan birgalikda yetarli glikemik nazoratga olib kelmasa; insulin bilan kombinatsiyada, agar dieta va jismoniy mashqlar rejimi insulin bilan birgalikda yetarli glikemik nazoratga olib kelmasa.
2-tip qandli diabetli bemorlarda glikemiya nazoratini yaxshilash uchun boshlang'ich terapiya sifatida, agar dieta va jismoniy mashqlar rejimi yetarli nazoratga erishishga imkon bermasa; monoterapiya metformin yoki sitagliptin bilan yetarli nazoratga erishmagan 2-tip qandli diabetli bemorlarda glikemiya nazoratini yaxshilash uchun dieta va jismoniy mashqlar rejimiga qo'shimcha sifatida, yoki ikki preparat bilan muvaffaqiyatsiz kombinatsiyalangan davolashdan keyin.
Kombinatsiyalangan terapiya
2-tip qandli diabetli bemorlarda glikemiya nazoratini yaxshilash uchun sulfonilmochevina hosilalari bilan kombinatsiyada (uchlik kombinatsiya: metformin + sitagliptin + sulfonilmochevina hosilasi), agar dieta va jismoniy mashqlar rejimi ushbu uch preparatdan ikkitasi (metformin, sitagliptin yoki sulfonilmochevina hosilalari) bilan birgalikda yetarli glikemik nazoratga olib kelmasa; tiiazolidindionlar (peroksisom proliferator aktivatsiyalangan PPARγ-reseptor agonistlari) bilan kombinatsiyada, agar dieta va jismoniy mashqlar rejimi ushbu uch preparatdan ikkitasi (metformin, sitagliptin yoki tiiazolidindion) bilan birgalikda yetarli glikemik nazoratga olib kelmasa; insulin bilan kombinatsiyada, agar dieta va jismoniy mashqlar rejimi insulin bilan birgalikda yetarli glikemik nazoratga olib kelmasa.
Qarshi ko'rsatmalar
1-tip qandli diabet; buyrak kasalligi yoki buyrak funksiyasining pasayishi (erkaklarda va ayollarda mos ravishda >1.5 mg/dl va >1.4 mg/dl zardob kreatinin konsentratsiyasi yoki KK pasayishi (
Maxsus ko'rsatmalar
Pankreatit
Sitagliptin qabul qilayotgan bemorlarda o'lim bilan yoki o'limsiz gemorragik yoki nekrotik o'tkir pankreatit rivojlanishi holatlari haqida xabarlar olingan. Bemorlar o'tkir pankreatitning xarakterli simptomlari: doimiy, kuchli qorin og'rig'i haqida xabardor qilinishi kerak. Pankreatitning klinik ko'rinishlari sitagliptin qabul qilish to'xtatilgandan keyin yo'qolgan. Pankreatitdan shubha qilinganda preparat va boshqa potentsial xavfli dori vositalarini qabul qilishni to'xtatish kerak.
Buyrak funksiyasini monitoring qilish
Metformin va sitagliptin asosan buyraklar orqali chiqariladi. Metforminning to'planishi va laktatsidoz rivojlanish xavfi buyrak funksiyasi buzilish darajasiga proporsional ravishda oshadi, shuning uchun preparat zardob kreatinin konsentratsiyasi yoshga mos yuqori chegaradan yuqori bo'lgan bemorlarga buyurilmasligi kerak. Keksa bemorlar uchun buyrak funksiyasining yoshga bog'liq pasayishi sababli yetarli glikemik nazoratga erishish uchun preparatning minimal dozasini qo'llash kerak. Keksa bemorlar, ayniqsa 80 yoshdan katta bo'lganlar uchun buyrak funksiyasini muntazam monitoring qilish kerak. Preparat bilan davolashni boshlashdan oldin, shuningdek davolash boshlanganidan keyin kamida yilda 1 marta buyrak funksiyasining normal ekanligini tasdiqlash kerak. Buyrak disfunktsiyasi rivojlanish xavfi bo'lgan bemorlar uchun buyrak funksiyasini tez-tez nazorat qilish kerak, va buyrak disfunktsiyasi simptomlari aniqlanganda preparatni qabul qilishni to'xtatish kerak.
Sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan bir vaqtda qo'llanganda gipoglikemiya rivojlanishi
Boshqa gipoglikemik vositalar qabul qilinganda bo'lgani kabi, sitagliptin va metformin insulin yoki sulfonilmochevina hosilalari bilan kombinatsiyada qabul qilinganda gipoglikemiya kuzatilgan. Sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin qabul qilish bilan bog'liq gipoglikemiya rivojlanish xavfini kamaytirish uchun sulfonilmochevina hosilasi yoki insulin dozasini kamaytirish mumkin.
Sitagliptin
Sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan bir vaqtda qo'llanganda gipoglikemiya rivojlanishi
Sitagliptinning monoterapiyada ham, gipoglikemiyani keltirib chiqarmaydigan preparatlar (ya'ni metformin yoki PPARγ agonistlari - tiiazolidindionlar) bilan kombinatsiyada ham qo'llanilishi bo'yicha klinik tadqiqotlarda sitagliptin qabul qilgan bemorlarda gipoglikemiya rivojlanish tezligi plasebo qabul qilgan bemorlardagi tezlikka yaqin edi. Boshqa gipoglikemik vositalar qabul qilinganda bo'lgani kabi, sitagliptin insulin yoki sulfonilmochevina hosilalari bilan kombinatsiyada qabul qilinganda gipoglikemiya kuzatilgan. Sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin qabul qilish bilan bog'liq gipoglikemiya rivojlanish xavfini kamaytirish uchun sulfonilmochevina hosilasi yoki insulin dozasini kamaytirish mumkin.
Gipersensitivlik reaksiyalari
Preparat tarkibiga kiruvchi sitagliptin qo'llanilishi bo'yicha postregistratsion monitoring davomida jiddiy gipersenstitivlik reaksiyalari haqida xabarlar olingan. Ushbu reaksiyalar anafilaksiya, angionevrotik shish, eksfoliativ teri kasalliklari, jumladan Stivens-Jonson sindromini o'z ichiga oladi. Ushbu ma'lumotlar noma'lum o'lchamdagi populyatsiyadan ixtiyoriy ravishda olinganligi sababli, ushbu nojo'ya reaksiyalarning terapiya bilan bog'liqligi va chastotasini aniq aniqlash odatda mumkin emas. Ushbu reaksiyalar sitagliptin bilan davolash boshlanganidan keyin dastlabki 3 oy ichida paydo bo'lgan, ba'zilari preparatning birinchi dozasini qabul qilgandan keyin kuzatilgan. Gipersensitivlik reaksiyasi rivojlanishidan shubha qilinganda preparatni qabul qilishni to'xtatish, nojo'ya reaksiyaning boshqa mumkin bo'lgan sabablarini baholash va boshqa gipoglikemik terapiyani buyurish kerak.
Metformin
Laktatsidoz
Laktatsidoz - bu preparat bilan davolash vaqtida metforminning to'planishi natijasida rivojlanishi mumkin bo'lgan kam uchraydigan, ammo jiddiy metabolik asorat bo'lib, uning rivojlanishi holatida o'lim darajasi taxminan 50% ni tashkil etadi. Laktatsidoz rivojlanishi ba'zi patofiziologik kasalliklar, xususan, qandli diabet yoki to'qima va organlarning kuchli gipoperfuziya va gipoksemiya bilan kechuvchi boshqa patologik holatlar fonida ham sodir bo'lishi mumkin. Laktatsidoz uchun qonda laktat konsentratsiyasining oshishi (>5 mmol/l), qonda pH qiymatining pasayishi, anion intervalining oshishi bilan elektrolit buzilishlari, laktat/piruvat nisbatining oshishi xarakterlidir. Agar laktatsidozning sababi metformin bo'lsa, uning plazmadagi konsentratsiyasi odatda >5 mkg/ml ni tashkil etadi.
Mavjud ma'lumotlarga ko'ra, metformin bilan davolashda laktatsidoz rivojlanish chastotasi juda past (taxminan 0.03 holat 1000 bemor-yilga, o'lim holatlari chastotasi taxminan 0.015 holat 1000 bemor-yilga). Metformin bilan klinik tadqiqotlar doirasida 20 000 bemor-yil davolashda laktatsidoz rivojlanishi holati qayd etilmagan. Ma'lum holatlar asosan buyrak yetishmovchiligi, jumladan buyrak patologiyasi va buyrak gipoperfuziyasi bilan kechuvchi qandli diabetli bemorlarda, ko'pincha birga keluvchi ko'p sonli somatik/jarrohlik kasalliklari va polipragmaziyasi bilan aniqlangan. Laktatsidoz rivojlanish xavfi dori vositalari bilan tuzatishni talab qiluvchi turg'un yurak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda sezilarli darajada oshadi, ayniqsa turg'un yoki o'tkir turg'un yurak yetishmovchiligi gipoperfuziya va gipoksemiya rivojlanish xavfi bilan kechuvchi holatlarda. Laktatsidoz rivojlanish xavfi buyrak funksiyasi buzilish darajasiga va bemorning yoshiga proporsional ravishda oshadi, shuning uchun metformin qabul qilayotgan bemorlarda buyrak funksiyasini muntazam monitoring qilish, shuningdek metforminning minimal samarali dozasini qo'llash laktatsidoz rivojlanish xavfini sezilarli darajada kamaytirishga yordam beradi. Xususan, keksa bemorlarni davolashda buyrak funksiyasini diqqat bilan monitoring qilish zarur, 80 yoshdan katta bemorlarda esa metformin bilan davolashni faqat KK baholash natijalari bo'yicha buyrak funksiyasi yetarli ekanligini tasdiqlagandan keyin boshlash kerak, chunki ushbu bemorlar laktatsidoz rivojlanish xavfiga ko'proq moyil. Bundan tashqari, gipoksemiya, dehidratatsiya yoki sepsis rivojlanishi bilan kechuvchi har qanday holatda metformin qabul qilishni darhol to'xtatish kerak. Jigar funksiyasi buzilganida laktat chiqarilishi sezilarli darajada pasayishi sababli, odatda jigar kasalligining klinik yoki laborator belgilariga ega bemorlarga metformin buyurishdan qochish kerak. Bemorni metformin bilan davolash vaqtida alkogolni (bir martalik yoki doimiy) qabul qilishni cheklash kerakligi haqida ogohlantirish kerak, chunki etanol metforminning laktat metabolizmiga ta'sirini kuchaytiradi. Bundan tashqari, metformin bilan davolashni ichki tomir rentgen kontrast tadqiqotlari va jarrohlik aralashuvlar davrida vaqtincha to'xtatish kerak.
Laktatsidozning boshlanishini aniqlash qiyin bo'lishi mumkin va u faqat noaniq simptomlar, masalan, noqulaylik, mialgiya, nafas olish qiyinchiligi sindromi, oshgan uyquchanlik va noaniq qorin simptomlari bilan birga keladi. Laktatsidozning kechishi og'irlashishi bilan yuqorida aytib o'tilgan simptomlarga gipoterapiya, arterial gipotenziya va rezistent bradiaritmiya qo'shilishi mumkin. Shifokor va bemor ushbu simptomlarning jiddiyligini bilishi kerak va bemor ularning paydo bo'lishi haqida shifokorga darhol xabar berishi kerak. Metformin bilan davolashni vaziyat aniqlanguncha to'xtatish kerak. Plazmadagi elektrolitlar, ketonlar, qondagi glyukoza konsentratsiyasini, shuningdek (ko'rsatmalarga ko'ra) qondagi pH qiymatini, laktat konsentratsiyasini, metforminning qondagi konsentratsiyasini aniqlash tavsiya etiladi. Davolashning dastlabki bosqichlarida MITr tomonidan simptomlar metformin qabul qilish bilan bog'liq, bemorning holati har qanday metformin dozasida barqarorlashgandan keyin MITr tomonidan simptomlar paydo bo'lishi ehtimoldan yiroq. Keyinchalik bunday simptomlar paydo bo'lishi rivojlanayotgan laktatsidoz yoki boshqa jiddiy kasallikni ko'rsatishi mumkin.
Agar metformin bilan davolash fonida och qolganda venoz qondagi laktat konsentratsiyasi VGN dan yuqori bo'lsa, 5 mmol/l dan oshmasa, bu rivojlanayotgan laktatsidoz uchun patognomonik emas va bunday holatlar, masalan, yomon nazorat qilinayotgan qandli diabet yoki semizlik, yoki ortiqcha jismoniy mashqlar, yoki o'lchashning texnik xatosi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.
Ketoatsidoz simptomlari (ketonuriya va ketonemiya) bo'lmagan metabolik atsidoz va qandli diabetli har qanday bemorda laktatsidoz rivojlanish xavfi mavjud. Laktatsidoz - bu tibbiyot muassasasida shoshilinch yordam ko'rsatishni talab qiluvchi holat. Metformin qabul qilayotgan laktatsidozli bemorda preparat bilan davolashni darhol to'xtatish va qo'llab-quvvatlovchi terapiya uchun zarur choralarni ko'rish kerak. Metformin yaxshi gemodinamika sharoitida soatiga 170 ml gacha dializlanadi, shuning uchun atsidozni tuzatish va to'plangan metforminni chiqarish uchun darhol gemodializ o'tkazish tavsiya etiladi. Ushbu choralar ko'pincha laktatsidozning barcha simptomlarining tez yo'qolishi va bemorning holatini tiklanishiga olib keladi.
Gipoglikemiya
Oddiy sharoitlarda metformin monoterapiyasida gipoglikemiya rivojlanmaydi, ammo och qolganda, katta jismoniy mashqdan keyin sarflangan kaloriyalarni qoplamasdan yoki boshqa gipoglikemik preparatlar (masalan, sulfonilmochevina hosilalari va insulin) yoki alkogol bilan bir vaqtda qabul qilinganda rivojlanishi mumkin. Ayniqsa, keksa, zaif yoki ozg'in bemorlar, buyrak usti yoki gipofiz yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar yoki alkogolni suiiste'mol qiluvchi bemorlar gipoglikemiya rivojlanish xavfiga ko'proq moyil. Keksa bemorlar va beta-adrenoblokatorlarni qabul qilayotgan bemorlarda gipoglikemiyani aniqlash qiyin.
Hamroh terapiya
Metforminning buyrak kanaltubulyar sekretsiyasi orqali chiqarilishi mumkin bo'lgan kationli preparatlar, masalan, amilorid, digoksin, morfin, prokainamid, xinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim yoki vankomitsin, metformin bilan o'zaro ta'sirga kirishi mumkin, chunki ular umumiy buyrak kanaltubulyar transport tizimi orqali chiqariladi. Metformin va simetidin o'rtasidagi bunday o'zaro ta'sir metformin va simetidinni bir vaqtda peroral qabul qilishda sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi o'zaro ta'sir tadqiqotlarida kuzatilgan, bunda metforminning plazma va butun qondagi Cmax va AUC qiymatlari mos ravishda 60% va 40% ga oshgan. Bir martalik doza tadqiqotida metforminning T1/2 o'zgarmagan. Metformin simetidinning farmakokinetikasiga ta'sir qilmagan. Ushbu o'zaro ta'sirning nazariy ahamiyati (simetidindan tashqari) mavjud bo'lsa-da, bemorni diqqat bilan kuzatish va preparatning va/yoki yuqorida aytib o'tilgan kationli preparatlarning dozasini tuzatish tavsiya etiladi, agar ular bir vaqtda qo'llanilsa.
Boshqa: ba'zi preparatlar giperglikemik potentsialga ega va glikemik nazoratni pasaytirishi mumkin. Ular orasida tiiazidlar va boshqa diuretiklar, GKS, fenotiazinlar, qalqonsimon bez preparatlari, estrogenlar, peroral kontratseptiv preparatlar, fenitoin, nikotin kislotasi, simpatomimetiklar, sekin kalsiy kanallari blokatorlari va izoniazid mavjud. Ushbu preparatlar qabul qilayotgan bemorga metformin + sitagliptin kombinatsiyasini buyurishda glikemik nazorat parametrlarini diqqat bilan kuzatish tavsiya etiladi.
Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi o'zaro ta'sir tadqiqotlarida metformin va propranolol yoki metformin va ibuprofen bir martalik doza qabul qilinganda ushbu preparatlarning farmakokinetik parametrlarida o'zgarishlar kuzatilmagan.
Metformin plazma oqsillari bilan kam bog'lanadi, shuning uchun metforminning plazma oqsillari bilan faol bog'lanadigan preparatlar (salitsilatlar, sulfanilamidlar, xloramfenikol va probenesid) bilan o'zaro ta'siri sulfonilmochevina hosilalariga nisbatan ehtimoldan yiroq.
Sitagliptin qabul qilayotgan bemorlarda o'lim bilan yoki o'limsiz gemorragik yoki nekrotik o'tkir pankreatit rivojlanishi holatlari haqida xabarlar olingan. Bemorlar o'tkir pankreatitning xarakterli simptomlari: doimiy, kuchli qorin og'rig'i haqida xabardor qilinishi kerak. Pankreatitning klinik ko'rinishlari sitagliptin qabul qilish to'xtatilgandan keyin yo'qolgan. Pankreatitdan shubha qilinganda preparat va boshqa potentsial xavfli dori vositalarini qabul qilishni to'xtatish kerak.
Buyrak funksiyasini monitoring qilish
Metformin va sitagliptin asosan buyraklar orqali chiqariladi. Metforminning to'planishi va laktatsidoz rivojlanish xavfi buyrak funksiyasi buzilish darajasiga proporsional ravishda oshadi, shuning uchun preparat zardob kreatinin konsentratsiyasi yoshga mos yuqori chegaradan yuqori bo'lgan bemorlarga buyurilmasligi kerak. Keksa bemorlar uchun buyrak funksiyasining yoshga bog'liq pasayishi sababli yetarli glikemik nazoratga erishish uchun preparatning minimal dozasini qo'llash kerak. Keksa bemorlar, ayniqsa 80 yoshdan katta bo'lganlar uchun buyrak funksiyasini muntazam monitoring qilish kerak. Preparat bilan davolashni boshlashdan oldin, shuningdek davolash boshlanganidan keyin kamida yilda 1 marta buyrak funksiyasining normal ekanligini tasdiqlash kerak. Buyrak disfunktsiyasi rivojlanish xavfi bo'lgan bemorlar uchun buyrak funksiyasini tez-tez nazorat qilish kerak, va buyrak disfunktsiyasi simptomlari aniqlanganda preparatni qabul qilishni to'xtatish kerak.
Sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan bir vaqtda qo'llanganda gipoglikemiya rivojlanishi
Boshqa gipoglikemik vositalar qabul qilinganda bo'lgani kabi, sitagliptin va metformin insulin yoki sulfonilmochevina hosilalari bilan kombinatsiyada qabul qilinganda gipoglikemiya kuzatilgan. Sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin qabul qilish bilan bog'liq gipoglikemiya rivojlanish xavfini kamaytirish uchun sulfonilmochevina hosilasi yoki insulin dozasini kamaytirish mumkin.
Sitagliptin
Sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan bir vaqtda qo'llanganda gipoglikemiya rivojlanishi
Sitagliptinning monoterapiyada ham, gipoglikemiyani keltirib chiqarmaydigan preparatlar (ya'ni metformin yoki PPARγ agonistlari - tiiazolidindionlar) bilan kombinatsiyada ham qo'llanilishi bo'yicha klinik tadqiqotlarda sitagliptin qabul qilgan bemorlarda gipoglikemiya rivojlanish tezligi plasebo qabul qilgan bemorlardagi tezlikka yaqin edi. Boshqa gipoglikemik vositalar qabul qilinganda bo'lgani kabi, sitagliptin insulin yoki sulfonilmochevina hosilalari bilan kombinatsiyada qabul qilinganda gipoglikemiya kuzatilgan. Sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin qabul qilish bilan bog'liq gipoglikemiya rivojlanish xavfini kamaytirish uchun sulfonilmochevina hosilasi yoki insulin dozasini kamaytirish mumkin.
Gipersensitivlik reaksiyalari
Preparat tarkibiga kiruvchi sitagliptin qo'llanilishi bo'yicha postregistratsion monitoring davomida jiddiy gipersenstitivlik reaksiyalari haqida xabarlar olingan. Ushbu reaksiyalar anafilaksiya, angionevrotik shish, eksfoliativ teri kasalliklari, jumladan Stivens-Jonson sindromini o'z ichiga oladi. Ushbu ma'lumotlar noma'lum o'lchamdagi populyatsiyadan ixtiyoriy ravishda olinganligi sababli, ushbu nojo'ya reaksiyalarning terapiya bilan bog'liqligi va chastotasini aniq aniqlash odatda mumkin emas. Ushbu reaksiyalar sitagliptin bilan davolash boshlanganidan keyin dastlabki 3 oy ichida paydo bo'lgan, ba'zilari preparatning birinchi dozasini qabul qilgandan keyin kuzatilgan. Gipersensitivlik reaksiyasi rivojlanishidan shubha qilinganda preparatni qabul qilishni to'xtatish, nojo'ya reaksiyaning boshqa mumkin bo'lgan sabablarini baholash va boshqa gipoglikemik terapiyani buyurish kerak.
Metformin
Laktatsidoz
Laktatsidoz - bu preparat bilan davolash vaqtida metforminning to'planishi natijasida rivojlanishi mumkin bo'lgan kam uchraydigan, ammo jiddiy metabolik asorat bo'lib, uning rivojlanishi holatida o'lim darajasi taxminan 50% ni tashkil etadi. Laktatsidoz rivojlanishi ba'zi patofiziologik kasalliklar, xususan, qandli diabet yoki to'qima va organlarning kuchli gipoperfuziya va gipoksemiya bilan kechuvchi boshqa patologik holatlar fonida ham sodir bo'lishi mumkin. Laktatsidoz uchun qonda laktat konsentratsiyasining oshishi (>5 mmol/l), qonda pH qiymatining pasayishi, anion intervalining oshishi bilan elektrolit buzilishlari, laktat/piruvat nisbatining oshishi xarakterlidir. Agar laktatsidozning sababi metformin bo'lsa, uning plazmadagi konsentratsiyasi odatda >5 mkg/ml ni tashkil etadi.
Mavjud ma'lumotlarga ko'ra, metformin bilan davolashda laktatsidoz rivojlanish chastotasi juda past (taxminan 0.03 holat 1000 bemor-yilga, o'lim holatlari chastotasi taxminan 0.015 holat 1000 bemor-yilga). Metformin bilan klinik tadqiqotlar doirasida 20 000 bemor-yil davolashda laktatsidoz rivojlanishi holati qayd etilmagan. Ma'lum holatlar asosan buyrak yetishmovchiligi, jumladan buyrak patologiyasi va buyrak gipoperfuziyasi bilan kechuvchi qandli diabetli bemorlarda, ko'pincha birga keluvchi ko'p sonli somatik/jarrohlik kasalliklari va polipragmaziyasi bilan aniqlangan. Laktatsidoz rivojlanish xavfi dori vositalari bilan tuzatishni talab qiluvchi turg'un yurak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda sezilarli darajada oshadi, ayniqsa turg'un yoki o'tkir turg'un yurak yetishmovchiligi gipoperfuziya va gipoksemiya rivojlanish xavfi bilan kechuvchi holatlarda. Laktatsidoz rivojlanish xavfi buyrak funksiyasi buzilish darajasiga va bemorning yoshiga proporsional ravishda oshadi, shuning uchun metformin qabul qilayotgan bemorlarda buyrak funksiyasini muntazam monitoring qilish, shuningdek metforminning minimal samarali dozasini qo'llash laktatsidoz rivojlanish xavfini sezilarli darajada kamaytirishga yordam beradi. Xususan, keksa bemorlarni davolashda buyrak funksiyasini diqqat bilan monitoring qilish zarur, 80 yoshdan katta bemorlarda esa metformin bilan davolashni faqat KK baholash natijalari bo'yicha buyrak funksiyasi yetarli ekanligini tasdiqlagandan keyin boshlash kerak, chunki ushbu bemorlar laktatsidoz rivojlanish xavfiga ko'proq moyil. Bundan tashqari, gipoksemiya, dehidratatsiya yoki sepsis rivojlanishi bilan kechuvchi har qanday holatda metformin qabul qilishni darhol to'xtatish kerak. Jigar funksiyasi buzilganida laktat chiqarilishi sezilarli darajada pasayishi sababli, odatda jigar kasalligining klinik yoki laborator belgilariga ega bemorlarga metformin buyurishdan qochish kerak. Bemorni metformin bilan davolash vaqtida alkogolni (bir martalik yoki doimiy) qabul qilishni cheklash kerakligi haqida ogohlantirish kerak, chunki etanol metforminning laktat metabolizmiga ta'sirini kuchaytiradi. Bundan tashqari, metformin bilan davolashni ichki tomir rentgen kontrast tadqiqotlari va jarrohlik aralashuvlar davrida vaqtincha to'xtatish kerak.
Laktatsidozning boshlanishini aniqlash qiyin bo'lishi mumkin va u faqat noaniq simptomlar, masalan, noqulaylik, mialgiya, nafas olish qiyinchiligi sindromi, oshgan uyquchanlik va noaniq qorin simptomlari bilan birga keladi. Laktatsidozning kechishi og'irlashishi bilan yuqorida aytib o'tilgan simptomlarga gipoterapiya, arterial gipotenziya va rezistent bradiaritmiya qo'shilishi mumkin. Shifokor va bemor ushbu simptomlarning jiddiyligini bilishi kerak va bemor ularning paydo bo'lishi haqida shifokorga darhol xabar berishi kerak. Metformin bilan davolashni vaziyat aniqlanguncha to'xtatish kerak. Plazmadagi elektrolitlar, ketonlar, qondagi glyukoza konsentratsiyasini, shuningdek (ko'rsatmalarga ko'ra) qondagi pH qiymatini, laktat konsentratsiyasini, metforminning qondagi konsentratsiyasini aniqlash tavsiya etiladi. Davolashning dastlabki bosqichlarida MITr tomonidan simptomlar metformin qabul qilish bilan bog'liq, bemorning holati har qanday metformin dozasida barqarorlashgandan keyin MITr tomonidan simptomlar paydo bo'lishi ehtimoldan yiroq. Keyinchalik bunday simptomlar paydo bo'lishi rivojlanayotgan laktatsidoz yoki boshqa jiddiy kasallikni ko'rsatishi mumkin.
Agar metformin bilan davolash fonida och qolganda venoz qondagi laktat konsentratsiyasi VGN dan yuqori bo'lsa, 5 mmol/l dan oshmasa, bu rivojlanayotgan laktatsidoz uchun patognomonik emas va bunday holatlar, masalan, yomon nazorat qilinayotgan qandli diabet yoki semizlik, yoki ortiqcha jismoniy mashqlar, yoki o'lchashning texnik xatosi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.
Ketoatsidoz simptomlari (ketonuriya va ketonemiya) bo'lmagan metabolik atsidoz va qandli diabetli har qanday bemorda laktatsidoz rivojlanish xavfi mavjud. Laktatsidoz - bu tibbiyot muassasasida shoshilinch yordam ko'rsatishni talab qiluvchi holat. Metformin qabul qilayotgan laktatsidozli bemorda preparat bilan davolashni darhol to'xtatish va qo'llab-quvvatlovchi terapiya uchun zarur choralarni ko'rish kerak. Metformin yaxshi gemodinamika sharoitida soatiga 170 ml gacha dializlanadi, shuning uchun atsidozni tuzatish va to'plangan metforminni chiqarish uchun darhol gemodializ o'tkazish tavsiya etiladi. Ushbu choralar ko'pincha laktatsidozning barcha simptomlarining tez yo'qolishi va bemorning holatini tiklanishiga olib keladi.
Gipoglikemiya
Oddiy sharoitlarda metformin monoterapiyasida gipoglikemiya rivojlanmaydi, ammo och qolganda, katta jismoniy mashqdan keyin sarflangan kaloriyalarni qoplamasdan yoki boshqa gipoglikemik preparatlar (masalan, sulfonilmochevina hosilalari va insulin) yoki alkogol bilan bir vaqtda qabul qilinganda rivojlanishi mumkin. Ayniqsa, keksa, zaif yoki ozg'in bemorlar, buyrak usti yoki gipofiz yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar yoki alkogolni suiiste'mol qiluvchi bemorlar gipoglikemiya rivojlanish xavfiga ko'proq moyil. Keksa bemorlar va beta-adrenoblokatorlarni qabul qilayotgan bemorlarda gipoglikemiyani aniqlash qiyin.
Hamroh terapiya
Metforminning buyrak kanaltubulyar sekretsiyasi orqali chiqarilishi mumkin bo'lgan kationli preparatlar, masalan, amilorid, digoksin, morfin, prokainamid, xinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim yoki vankomitsin, metformin bilan o'zaro ta'sirga kirishi mumkin, chunki ular umumiy buyrak kanaltubulyar transport tizimi orqali chiqariladi. Metformin va simetidin o'rtasidagi bunday o'zaro ta'sir metformin va simetidinni bir vaqtda peroral qabul qilishda sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi o'zaro ta'sir tadqiqotlarida kuzatilgan, bunda metforminning plazma va butun qondagi Cmax va AUC qiymatlari mos ravishda 60% va 40% ga oshgan. Bir martalik doza tadqiqotida metforminning T1/2 o'zgarmagan. Metformin simetidinning farmakokinetikasiga ta'sir qilmagan. Ushbu o'zaro ta'sirning nazariy ahamiyati (simetidindan tashqari) mavjud bo'lsa-da, bemorni diqqat bilan kuzatish va preparatning va/yoki yuqorida aytib o'tilgan kationli preparatlarning dozasini tuzatish tavsiya etiladi, agar ular bir vaqtda qo'llanilsa.
Boshqa: ba'zi preparatlar giperglikemik potentsialga ega va glikemik nazoratni pasaytirishi mumkin. Ular orasida tiiazidlar va boshqa diuretiklar, GKS, fenotiazinlar, qalqonsimon bez preparatlari, estrogenlar, peroral kontratseptiv preparatlar, fenitoin, nikotin kislotasi, simpatomimetiklar, sekin kalsiy kanallari blokatorlari va izoniazid mavjud. Ushbu preparatlar qabul qilayotgan bemorga metformin + sitagliptin kombinatsiyasini buyurishda glikemik nazorat parametrlarini diqqat bilan kuzatish tavsiya etiladi.
Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi o'zaro ta'sir tadqiqotlarida metformin va propranolol yoki metformin va ibuprofen bir martalik doza qabul qilinganda ushbu preparatlarning farmakokinetik parametrlarida o'zgarishlar kuzatilmagan.
Metformin plazma oqsillari bilan kam bog'lanadi, shuning uchun metforminning plazma oqsillari bilan faol bog'lanadigan preparatlar (salitsilatlar, sulfanilamidlar, xloramfenikol va probenesid) bilan o'zaro ta'siri sulfonilmochevina hosilalariga nisbatan ehtimoldan yiroq.
Nojo'ya ta'sirlar
В исследованиях комбинированное лечение ситаглиптином и метформином в целом хорошо переносилось пациентами с сахарным диабетом 2 типа. Частота побочных эффектов при комбинированном лечении ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо.
Комбинированное лечение ситаглиптином и метформином
Стартовая терапия. В 24-недельпом плацебо-контролируемом факториальном исследовании стартовой терапии в группе пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза/сут, наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции с частотой ≥1% и чаще по сравнению с группами монотерапии метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза/сут или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут, или плацебо: диарея - 3.5% (3.3%. 0.0%. 1.1% - в группах монотерапии метформином, ситаглиптином и группе плацебо соответственно), тошнота - 1.6% (2.5%, 0.0%, 0.6%), диспепсия - 1.3% (1.1%, 0.0% и 0.0%), метеоризм - 1.3% (0.5%, 0.0% и 0.0%), рвота - 1.1% (0.3%, 0.0% и 0.0%), головная боль - 1.3% (1.1%, 0.6% и 0.0%) и гипогликемия - 1.1% (0.5%, 0.6% и 0.0%).
Добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином. В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании ситаглиптин добавляли к проводимой терапии метформином: 464 пациента принимали метформин с добавлением ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз/сут, а 237 пациентов принимали плацебо и метформин. Единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препарата, в группе лечения ситаглиптином и метформином, наблюдавшейся с частотой ≥1% и превышающей таковую в группе плацебо, была тошнота (1.1% - в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином, 0.4% - группе плацебо с метформином).
Гипогликемия и нежелательные реакции со стороны ЖКТ. В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированной терапии ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин в комбинации с плацебо. В исследовании стартовой терапии ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии составила 1.6% в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 0.8% в группе терапии метформином. В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота развития гипогликемии составила 1.3% в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 2.1% в группе терапии метформином. В исследовании стартовой терапии ситаглиптином и метформином частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (7.5% - в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, 7.7% - в группе метформина), тошнота (4.8%, 5.5%), рвота (2.1%, 0.5%), боль в животе (3.0%, 3.8%). В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (2.4% - в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, 2.5% - в группе метформина), тошнота (1.3%, 0.8%), рвота (1.1%, 0.8%), боль в животе (2.2%, 3.8%).
Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии. Дополнительное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.
Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и производным сульфонилмочевины
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии глимепиридом в суточной дозе ≥4 мг и метформином в суточной дозе ≥1500 мг наблюдались следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: гипогликемия (13.8% - в группе ситаглиптина и 0.9% - группе плацебо) и запор (1.7% и 0.0%).
Комбинированная терапия ситаглиптином, метформином и агонистом PPARγ
В плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии росиглитазоном и метформином на 18 неделе лечения следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции наблюдались с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: головная боль (2.4% - в группе ситаглиптина. 0.0% - в группе плацебо), диарея (1.8%. 1.1%), тошнота (1.2%. 1.1%), гипогликемия (1.2%, 0.0%), рвота (1.2%. 0.0%). На 54 неделе терапии следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции наблюдались с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: головная боль (2.4%, 0.0%), гипогликемия (2.4%, 0.0%), инфекции верхних дыхательных путей (1.8%, 0.0%), тошнота (1.2%, 1.1%), кашель (1.2%, 0.0%), грибковые инфекции кожи (1.2%, 0.0%), периферические отеки (1.2%, 0.0%), рвота (1.2%, 0.0%).
Комбинированная терапия ситаглиптином, метформином и инсулином
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии метформином в суточной дозе ≥1500 мг и инсулином в постоянной дозе единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препаратов и наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо, была гипогликемия (10.9% - в группе ситаглиптина, 5.2% - в группе плацебо). В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали ситаглиптин в качестве дополнительной терапии в период проводимой интенсификации терапии инсулином (с метформином или без него), единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препаратов и наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе терапии ситаглиптином и метформином и чаще, чем в группе плацебо и метформина, была рвота (1.1% - в группе терапии ситаглиптином и метформином, 0.4% - в группе плацебо и метформина).
Панкреатит
По данным обобщенного анализа результатов 19 двойных слепых рандомизированных клинических исследований, в который были включены данные пациентов, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг или соответствующий препарат контроля (активный или плацебо), частота развития случаев неподтвержденного острого панкреатита составила 0.1 случай на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе.
Клинически значимых отклонений показателей жизненно важных функций или ЭКГ (включая длительность интервала QTc) на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином не наблюдалось.
Нежелательные реакции, обусловленные приемом ситаглиптина
У пациентов не наблюдалось нежелательных реакций, обусловленных приемом ситаглиптина, частота которых составила ≥1%.
Нежелательные реакции, обусловленные приемом метформина
Нежелательными реакциями (независимо от причинно-следственной связи), наблюдавшимися с частотой >5% у пациентов в группе терапии метформином с пролонгированным высвобождением и чаще, чем в группе плацебо, являются диарея, тошнота/рвота, метеоризм, астения, диспепсия, дискомфорт в области живота и головная боль.
Влияние на сердечно-сосудистую систему (исследование по безопасности TECOS)
Клиническое исследование по оценке влияния ситаглиптина на сердечно-сосудистую систему (TECOS) включало 7332 пациента с сахарным диабетом 2 типа, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг (или 50 мг/сут, если исходно расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляла ≥30 и
Комбинированное лечение ситаглиптином и метформином
Стартовая терапия. В 24-недельпом плацебо-контролируемом факториальном исследовании стартовой терапии в группе пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза/сут, наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции с частотой ≥1% и чаще по сравнению с группами монотерапии метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза/сут или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут, или плацебо: диарея - 3.5% (3.3%. 0.0%. 1.1% - в группах монотерапии метформином, ситаглиптином и группе плацебо соответственно), тошнота - 1.6% (2.5%, 0.0%, 0.6%), диспепсия - 1.3% (1.1%, 0.0% и 0.0%), метеоризм - 1.3% (0.5%, 0.0% и 0.0%), рвота - 1.1% (0.3%, 0.0% и 0.0%), головная боль - 1.3% (1.1%, 0.6% и 0.0%) и гипогликемия - 1.1% (0.5%, 0.6% и 0.0%).
Добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином. В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании ситаглиптин добавляли к проводимой терапии метформином: 464 пациента принимали метформин с добавлением ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз/сут, а 237 пациентов принимали плацебо и метформин. Единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препарата, в группе лечения ситаглиптином и метформином, наблюдавшейся с частотой ≥1% и превышающей таковую в группе плацебо, была тошнота (1.1% - в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином, 0.4% - группе плацебо с метформином).
Гипогликемия и нежелательные реакции со стороны ЖКТ. В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированной терапии ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин в комбинации с плацебо. В исследовании стартовой терапии ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии составила 1.6% в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 0.8% в группе терапии метформином. В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота развития гипогликемии составила 1.3% в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 2.1% в группе терапии метформином. В исследовании стартовой терапии ситаглиптином и метформином частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (7.5% - в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, 7.7% - в группе метформина), тошнота (4.8%, 5.5%), рвота (2.1%, 0.5%), боль в животе (3.0%, 3.8%). В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (2.4% - в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, 2.5% - в группе метформина), тошнота (1.3%, 0.8%), рвота (1.1%, 0.8%), боль в животе (2.2%, 3.8%).
Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии. Дополнительное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.
Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и производным сульфонилмочевины
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии глимепиридом в суточной дозе ≥4 мг и метформином в суточной дозе ≥1500 мг наблюдались следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: гипогликемия (13.8% - в группе ситаглиптина и 0.9% - группе плацебо) и запор (1.7% и 0.0%).
Комбинированная терапия ситаглиптином, метформином и агонистом PPARγ
В плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии росиглитазоном и метформином на 18 неделе лечения следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции наблюдались с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: головная боль (2.4% - в группе ситаглиптина. 0.0% - в группе плацебо), диарея (1.8%. 1.1%), тошнота (1.2%. 1.1%), гипогликемия (1.2%, 0.0%), рвота (1.2%. 0.0%). На 54 неделе терапии следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции наблюдались с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: головная боль (2.4%, 0.0%), гипогликемия (2.4%, 0.0%), инфекции верхних дыхательных путей (1.8%, 0.0%), тошнота (1.2%, 1.1%), кашель (1.2%, 0.0%), грибковые инфекции кожи (1.2%, 0.0%), периферические отеки (1.2%, 0.0%), рвота (1.2%, 0.0%).
Комбинированная терапия ситаглиптином, метформином и инсулином
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии метформином в суточной дозе ≥1500 мг и инсулином в постоянной дозе единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препаратов и наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо, была гипогликемия (10.9% - в группе ситаглиптина, 5.2% - в группе плацебо). В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали ситаглиптин в качестве дополнительной терапии в период проводимой интенсификации терапии инсулином (с метформином или без него), единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препаратов и наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе терапии ситаглиптином и метформином и чаще, чем в группе плацебо и метформина, была рвота (1.1% - в группе терапии ситаглиптином и метформином, 0.4% - в группе плацебо и метформина).
Панкреатит
По данным обобщенного анализа результатов 19 двойных слепых рандомизированных клинических исследований, в который были включены данные пациентов, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг или соответствующий препарат контроля (активный или плацебо), частота развития случаев неподтвержденного острого панкреатита составила 0.1 случай на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе.
Клинически значимых отклонений показателей жизненно важных функций или ЭКГ (включая длительность интервала QTc) на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином не наблюдалось.
Нежелательные реакции, обусловленные приемом ситаглиптина
У пациентов не наблюдалось нежелательных реакций, обусловленных приемом ситаглиптина, частота которых составила ≥1%.
Нежелательные реакции, обусловленные приемом метформина
Нежелательными реакциями (независимо от причинно-следственной связи), наблюдавшимися с частотой >5% у пациентов в группе терапии метформином с пролонгированным высвобождением и чаще, чем в группе плацебо, являются диарея, тошнота/рвота, метеоризм, астения, диспепсия, дискомфорт в области живота и головная боль.
Влияние на сердечно-сосудистую систему (исследование по безопасности TECOS)
Клиническое исследование по оценке влияния ситаглиптина на сердечно-сосудистую систему (TECOS) включало 7332 пациента с сахарным диабетом 2 типа, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг (или 50 мг/сут, если исходно расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляла ≥30 и
Dozaning oshib ketishi
Ситаглиптин
Во время клинических исследований у здоровых добровольцев однократный прием ситаглиптина в дозе до 800 мг в целом хорошо переносился. Минимальные изменения интервала QT, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований ситаглиптина в суточной дозе 800 мг. Доза свыше 800 мг в сутки у людей не изучалась.
В клинических исследованиях многократного приема препарата (I фазы) каких-либо связанных с лечением ситаглиптином HP при приеме препарата в суточной дозе до 400 мг на протяжении 28 дней не отмечали.
В случае передозировки целесообразно проведение стандартных вспомогательных мероприятий (удаление еще невсосавшегося препарата из ЖКТ, мониторирование показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ), а также назначение симптоматической терапии при необходимости.
Ситаглиптин умеренно диализируется: по данным клинических исследований в течение 3-4 часового сеанса диализа выводилось только 13,5% дозы. В случае клинической необходимости назначают пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.
Метформин
Развитие лактоацидоза наблюдалось примерно в 32% всех случаев передозировки метформина. Самый эффективный метод удаления лактата и метформина - гемодиализ. Большая передозировка метформина может привести к лактоацидозу, который является неотложной ситуацией и требует экстренной госпитализации в стационар.
Во время клинических исследований у здоровых добровольцев однократный прием ситаглиптина в дозе до 800 мг в целом хорошо переносился. Минимальные изменения интервала QT, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований ситаглиптина в суточной дозе 800 мг. Доза свыше 800 мг в сутки у людей не изучалась.
В клинических исследованиях многократного приема препарата (I фазы) каких-либо связанных с лечением ситаглиптином HP при приеме препарата в суточной дозе до 400 мг на протяжении 28 дней не отмечали.
В случае передозировки целесообразно проведение стандартных вспомогательных мероприятий (удаление еще невсосавшегося препарата из ЖКТ, мониторирование показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ), а также назначение симптоматической терапии при необходимости.
Ситаглиптин умеренно диализируется: по данным клинических исследований в течение 3-4 часового сеанса диализа выводилось только 13,5% дозы. В случае клинической необходимости назначают пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.
Метформин
Развитие лактоацидоза наблюдалось примерно в 32% всех случаев передозировки метформина. Самый эффективный метод удаления лактата и метформина - гемодиализ. Большая передозировка метформина может привести к лактоацидозу, который является неотложной ситуацией и требует экстренной госпитализации в стационар.
Dorilarning o'zaro ta'siri
Одновременный многократный прием метформина (по 1000 мг 2 раза/сут) и ситаглиптина (по 50 мг 2 раза/сут) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина.
Исследования влияния межлекарственного взаимодействия на фармакокинетические параметры препарата не проводились, однако имеется достаточное количество подобных исследований по каждому из компонентов препарата.
Ситаглиптин
По данным исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными средствами ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. На основании этих данных можно полагать, что ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP системы цитохрома CYP3A4, 2С8 или 2С9. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты CYP2D6, 1А2, 2С19 или 2В6 и не индуцирует изофермент CYP3A4.
По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто применяемых пациентами с сахарным диабетом 2 типа, в т.ч. гиполипидемические препараты (например, статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (например, клопидогрел), антигипертензивные препараты (например, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), анальгетики и НПВП (например, напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (например, бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (например, цетиризин), ингибиторы протоновой помпы (например, омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (например, силденафил).
Отмечалось незначительное увеличение значения AUC (на 11%), а также значения средней Сmax (на 18%) дигоксина при одновременном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считалось клинически значимым. При одновременном применении дигоксина и ситаглиптина рекомендуется наблюдение за пациентом.
Отмечалось увеличение значений AUC и Сmax ситаглиптина примерно на 29% и 68% соответственно при одновременном однократном приеме внутрь ситаглиптина в дозе 100 мг и циклоспорина (сильного ингибитора Р-гликопротеина) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не считались клинически значимыми.
Метформин
Глибенкламид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и глибенкламида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось каких-либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина. Снижение значений AUC и Сmax глибенкламида было высоковариабельным.
Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие концентрации в крови глибенкламида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия.
Фуросемид: в исследовании межлекарственного взаимодействия при приеме однократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцев наблюдались изменения фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивал значение Сmax метформина в плазме и цельной крови на 22%, значение AUC метформина в цельной крови на 15% без значительного изменения почечного клиренса метформина. При одновременном приеме метформина и фуросемида значения Сmax и AUC фуросемида снизились на 31% и 12% соответственно по сравнению с приемом только фуросемида, а Т1/2 уменьшился на 32% без значительного изменения почечного клиренса фуросемида. Нет информации о межлекарственном взаимодействии метформина и фуросемида при длительном одновременном применении.
Нифедипин: исследование межлекарственного взаимодействия нифедипина и метформина при приеме однократных доз с участием здоровых добровольцев выявило увеличение значений Стах и AUC метформина в плазме на 20% и 9% соответственно, а также увеличение количества выделяемого почками метформина. Значения Тmax и Т1/2 метформина не изменились. Нифедипин увеличивает всасывание метформина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимально.
Катионные препараты: катионные препараты (например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), выделяемые путем канальцевой секреции, теоретически могут вступить во взаимодействие с метформином, поскольку выводятся посредством общей почечной канальцевой транспортной системы. Подобное взаимодействие между метформином и циметидином наблюдалось при одновременном пероральном приеме метформина и циметидина у здоровых добровольцев в исследованиях взаимодействия при приеме однократных и многократных доз, в которых значения Сmax и AUC метформина в плазме и цельной крови увеличивались на 60% и 40% соответственно. В исследовании однократных доз Т1/2 метформина не менялся. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. И хотя указанное межлекарственное взаимодействие имеют теоретическое значение (за исключением циметидина), рекомендуются тщательное наблюдение за пациентом и коррекция дозы препарата и/или вышеуказанных катионных препаратов, экскретируемых проксимальными отделами почечных канальцев в случаях их одновременного применения.
Другие: некоторые препараты обладают гипергликемическим потенциалом и могут снижать гликемический контроль. К ним относятся тиазидные и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивные препараты, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы медленных кальциевых каналов и изониазид. При назначении перечисленных препаратов пациенту, получающему комбинацию метформин + ситаглиптин, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрами гликемического контроля.
В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев при одновременном приеме однократных доз метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения фармакокинетических параметров этих препаратов.
Метформин незначительно связывается с белками плазмы, поэтому межлекарственное взаимодействие метформина с препаратами, активно связывающимися с белками плазмы (салицилатами, сульфаниламидами, хлорамфениколом и пробенецидом), маловероятно в сравнении с производными сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы.
Исследования влияния межлекарственного взаимодействия на фармакокинетические параметры препарата не проводились, однако имеется достаточное количество подобных исследований по каждому из компонентов препарата.
Ситаглиптин
По данным исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными средствами ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. На основании этих данных можно полагать, что ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP системы цитохрома CYP3A4, 2С8 или 2С9. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты CYP2D6, 1А2, 2С19 или 2В6 и не индуцирует изофермент CYP3A4.
По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто применяемых пациентами с сахарным диабетом 2 типа, в т.ч. гиполипидемические препараты (например, статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (например, клопидогрел), антигипертензивные препараты (например, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), анальгетики и НПВП (например, напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (например, бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (например, цетиризин), ингибиторы протоновой помпы (например, омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (например, силденафил).
Отмечалось незначительное увеличение значения AUC (на 11%), а также значения средней Сmax (на 18%) дигоксина при одновременном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считалось клинически значимым. При одновременном применении дигоксина и ситаглиптина рекомендуется наблюдение за пациентом.
Отмечалось увеличение значений AUC и Сmax ситаглиптина примерно на 29% и 68% соответственно при одновременном однократном приеме внутрь ситаглиптина в дозе 100 мг и циклоспорина (сильного ингибитора Р-гликопротеина) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не считались клинически значимыми.
Метформин
Глибенкламид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и глибенкламида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось каких-либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина. Снижение значений AUC и Сmax глибенкламида было высоковариабельным.
Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие концентрации в крови глибенкламида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия.
Фуросемид: в исследовании межлекарственного взаимодействия при приеме однократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцев наблюдались изменения фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивал значение Сmax метформина в плазме и цельной крови на 22%, значение AUC метформина в цельной крови на 15% без значительного изменения почечного клиренса метформина. При одновременном приеме метформина и фуросемида значения Сmax и AUC фуросемида снизились на 31% и 12% соответственно по сравнению с приемом только фуросемида, а Т1/2 уменьшился на 32% без значительного изменения почечного клиренса фуросемида. Нет информации о межлекарственном взаимодействии метформина и фуросемида при длительном одновременном применении.
Нифедипин: исследование межлекарственного взаимодействия нифедипина и метформина при приеме однократных доз с участием здоровых добровольцев выявило увеличение значений Стах и AUC метформина в плазме на 20% и 9% соответственно, а также увеличение количества выделяемого почками метформина. Значения Тmax и Т1/2 метформина не изменились. Нифедипин увеличивает всасывание метформина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимально.
Катионные препараты: катионные препараты (например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), выделяемые путем канальцевой секреции, теоретически могут вступить во взаимодействие с метформином, поскольку выводятся посредством общей почечной канальцевой транспортной системы. Подобное взаимодействие между метформином и циметидином наблюдалось при одновременном пероральном приеме метформина и циметидина у здоровых добровольцев в исследованиях взаимодействия при приеме однократных и многократных доз, в которых значения Сmax и AUC метформина в плазме и цельной крови увеличивались на 60% и 40% соответственно. В исследовании однократных доз Т1/2 метформина не менялся. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. И хотя указанное межлекарственное взаимодействие имеют теоретическое значение (за исключением циметидина), рекомендуются тщательное наблюдение за пациентом и коррекция дозы препарата и/или вышеуказанных катионных препаратов, экскретируемых проксимальными отделами почечных канальцев в случаях их одновременного применения.
Другие: некоторые препараты обладают гипергликемическим потенциалом и могут снижать гликемический контроль. К ним относятся тиазидные и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивные препараты, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы медленных кальциевых каналов и изониазид. При назначении перечисленных препаратов пациенту, получающему комбинацию метформин + ситаглиптин, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрами гликемического контроля.
В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев при одновременном приеме однократных доз метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения фармакокинетических параметров этих препаратов.
Метформин незначительно связывается с белками плазмы, поэтому межлекарственное взаимодействие метформина с препаратами, активно связывающимися с белками плазмы (салицилатами, сульфаниламидами, хлорамфениколом и пробенецидом), маловероятно в сравнении с производными сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы.
Chiqarilish shakli
850 mg+50 mg tabletkalar:
Oval, ikkiyoqlama qavariq, plyonka qoplamali, pushti rangli, bir tomonida "515" gravirovkasi bo'lgan tabletkalar.
1000 mg+50 mg tabletkalar:
Oval, ikkiyoqlama qavariq, plyonka qoplamali, qizg'ish-jigarrang rangli, bir tomonida "577" gravirovkasi bo'lgan tabletkalar.
14 tabletka PVX/PE/PVDX plyonka va alyuminiy folga blisterida.
4 blister karton qutiga qo'yiladi va qo'llash bo'yicha yo'riqnoma bilan birga.
Oval, ikkiyoqlama qavariq, plyonka qoplamali, pushti rangli, bir tomonida "515" gravirovkasi bo'lgan tabletkalar.
1000 mg+50 mg tabletkalar:
Oval, ikkiyoqlama qavariq, plyonka qoplamali, qizg'ish-jigarrang rangli, bir tomonida "577" gravirovkasi bo'lgan tabletkalar.
14 tabletka PVX/PE/PVDX plyonka va alyuminiy folga blisterida.
4 blister karton qutiga qo'yiladi va qo'llash bo'yicha yo'riqnoma bilan birga.
