Zokor

Gipoxolesterinemik.

Zokor (simvastatin) preparati - bu Aspergillus terreus fermentatsiyasi mahsulotidan sintetik yo'l bilan olingan gipolipidemik preparatdir.

Ichkariga qabul qilingandan so'ng, simvastatin, faol bo'lmagan lakton sifatida, jigarda gidrolizlanib, asosiy metabolit bo'lgan va GMG-KoA (3-gidroksi-3-metilglutaril-koenzim A) reduktazaga nisbatan yuqori ingibitorlik faolligiga ega bo'lgan simvastatinning β-gidroksikislotasi shaklini hosil qiladi, bu ferment xolesterin biosintezining boshlang'ich va eng muhim bosqichini katalizlaydi.
Klinik tadqiqotlar Zokor preparatining umumiy xolesterin (OX) konsentratsiyasini, past zichlikdagi lipoproteinlar xolesterini (XSLP), triglitseridlar (TG) va juda past zichlikdagi lipoproteinlar xolesterini (XSLJZP) kamaytirish, shuningdek, yuqori zichlikdagi lipoproteinlar xolesterini (XSLYP) oshirishda samaradorligini ko'rsatdi. Bu geterozigot oilaviy va no-oilaviy giperkolesterinemiya yoki aralash giperlipidemiyasi bo'lgan bemorlarda xolesterin konsentratsiyasining oshishi xavf omili bo'lib, faqat dieta yetarli bo'lmagan hollarda kuzatiladi. Dori vositasini qabul qilishning 2 haftasi davomida sezilarli terapevtik ta'sir kuzatiladi, maksimal terapevtik ta'sir esa davolanish boshlanganidan 4-6 hafta o'tgach kuzatiladi. Ta'sir terapiya davomida saqlanadi. Simvastatin qabul qilish to'xtatilganda, xolesterin konsentratsiyasi davolanish boshlanishidan oldingi darajaga qaytadi.
Simvastatinning faol metaboliti GMG-KoA-reduktazaning maxsus ingibitori bo'lib, GMG-KoA dan mevalonat hosil bo'lishi reaktsiyasini katalizlaydi.
Shunga qaramay, Zokor preparatini terapevtik dozalarda qabul qilish GMG-KoA-reduktazaning to'liq ingibitsiyasiga olib kelmaydi, bu esa biologik zarur miqdordagi mevalonat ishlab chiqarishni saqlab qolish imkonini beradi. Xolesterin biosintezining dastlabki bosqichi GMG-KoA ning mevalonatga aylanishi bo'lganligi sababli, Zokor® preparatini qo'llash organizmda potentsial toksik sterollar to'planishiga olib kelmasligi kerak deb hisoblanadi. Bundan tashqari, GMG-KoA tezda asetil-KoA ga qayta metabolizlanadi, bu esa organizmda ko'plab biosintez jarayonlarida ishtirok etadi.

Xolesterin barcha steroid gormonlarning oldingi moddasidir, ammo simvastatinning steroidogenezga klinik ta'siri kuzatilmagan. Simvastatin safro litogenligini oshirmaganligi sababli, uning safro tosh kasalligi rivojlanish tezligini oshirishga ta'siri ehtimoldan yiroq.
Simvastatin XSLP ning oshgan va normal konsentratsiyasini kamaytiradi. XSLP juda past zichlikdagi lipoproteinlardan (JZLP) hosil bo'ladi. XSLP ning katabolizmi asosan yuqori affinitetli XSLP-retseptorlari yordamida amalga oshiriladi.

Simvastatin qabul qilingandan so'ng XSLP konsentratsiyasini kamaytirish mexanizmi XSLJZP konsentratsiyasini kamaytirish va XSLP-retseptorlarini faollashtirish bilan bog'liq bo'lishi mumkin, bu esa XSLP hosil bo'lishini kamaytiradi va uning katabolizmini kuchaytiradi.
Simvastatin bilan davolashda apolipoprotein B (apo B) konsentratsiyasi ham sezilarli darajada kamayadi. Har bir XSLP zarrasi bitta apo B molekulasini o'z ichiga oladi va boshqa lipoproteinlarda oz miqdorda apo B topilganligi sababli, simvastatin nafaqat XSLP zarralaridagi xolesterin yo'qolishiga, balki aylanayotgan XSLP zarralari konsentratsiyasini kamaytirishga olib keladi deb taxmin qilish mumkin. Bundan tashqari, simvastatin XSLYP konsentratsiyasini oshiradi va qondagi TG konsentratsiyasini kamaytiradi. Ushbu o'zgarishlar natijasida OX/XSLYP va XSLP/XSLYP nisbatlari kamayadi.

Simvastatinning tirik qolishga ta'sirini o'rganish bo'yicha Skandinaviya tadqiqotida (4S) Zokor preparati bilan davolashning umumiy o'limga ta'siri (bemorlarda ishtirok etishning median vaqti 5,4 yil) 4444 ishemik yurak kasalligi (IYB) bo'lgan bemorlarda baholandi. Zokor preparati umumiy o'lim, IYB dan o'lim va tasdiqlangan infarkt miokardning nofatal chastotasini kamaytirdi. Zokor preparati shuningdek, koronar qon oqimini tiklash uchun jarrohlik aralashuvlar o'tkazish ehtiyojini kamaytirdi (aortokoronar shuntlash yoki perkutan transluminal koronar angioplastika). Qandli diabet bilan kasallangan bemorlarda asosiy koronar asoratlar rivojlanish xavfi ham kamaydi. Bundan tashqari, Zokor preparati miya qon aylanishining fatal va nofatal buzilishlari (insultlar va o'tkinchi miya qon aylanishining buzilishlari) rivojlanish xavfini sezilarli darajada kamaytirdi.

Yurakni himoya qilish bo'yicha 5 yillik tadqiqotda (HPS) Zokor preparati bilan davolash samaradorligi giperlipidemiyasi yoki bo'lmagan, qandli diabet, o'tmishda insult va boshqa qon tomir kasalliklari bilan bog'liq IYB rivojlanishining yuqori xavfi guruhida bo'lgan 20536 bemorda namoyish etildi.

Ushbu ko'p markazli randomizatsiyalangan ikki tomonlama ko'r-ko'rona platsebo-nazoratli tadqiqotda Zokor preparati kuniga 40 mg dozada platsebo bilan solishtirganda umumiy o'limni, IYB bilan bog'liq o'lim xavfini, asosiy koronar asoratlar (jumladan, nofatal infarkt miokard yoki IYB bilan bog'liq o'lim) rivojlanish xavfini, koronar qon oqimini tiklash uchun jarrohlik aralashuvlar o'tkazish ehtiyojini (jumladan, aortokoronar shuntlash va perkutan transluminal angioplastika), shuningdek, periferik qon oqimi va boshqa nekoronar revaskulyarizatsiya turlarini kamaytirdi. Zokor preparati insult rivojlanish xavfini, shuningdek, stenokardiya tufayli kasalxonaga yotqizish xavfini kamaytirdi. IYB bo'lgan yoki bo'lmagan bemorlarda, jumladan, qandli diabet, periferik qon tomir kasalliklari yoki serebrovaskulyar patologiyaga ega bemorlarda asosiy koronar va qon tomir asoratlar rivojlanish xavfi kamaydi. Qandli diabet bilan kasallangan bemorlarda simvastatin jiddiy qon tomir asoratlar rivojlanish xavfini, jumladan, periferik qon oqimini tiklash uchun jarrohlik aralashuvlar o'tkazish, pastki oyoq-qo'llarni amputatsiya qilish, shuningdek, trofik yaralar paydo bo'lishini kamaytirdi.

Boshqa ko'p markazli platsebo-nazoratli tadqiqotda 404 bemor ishtirokida simvastatin (koronar angiografiya ma'lumotlariga ko'ra koronar qon oqimini miqdoriy baholash yordamida) koronar aterosklerozning rivojlanishini va yangi ateroskleroz joylari va yangi to'liq okluziyalar paydo bo'lishini sekinlashtirdi, standart terapiya olgan bemorlarda esa koronar arteriyalarning aterosklerotik shikastlanishlarining doimiy rivojlanishi kuzatildi. Frederikson tasnifiga ko'ra IV turdagi giperlipidemiyasi bo'lgan 147 bemor ishtirok etgan ikki tadqiqotning subgruppa tahlili simvastatin kuniga 20 dan 80 mg gacha dozada TG, XSLP, yuqori zichlikdagi lipoproteinlar bo'lmagan xolesterin (XSL bo'lmagan XSLYP, OX konsentratsiyasi va XSLYP konsentratsiyasi o'rtasidagi farq sifatida hisoblanadi) konsentratsiyasini kamaytirganini va XSLYP ni oshirganini ko'rsatdi.
Frederikson tasnifiga ko'ra III turdagi giperlipidemiyasi bo'lgan 7 bemor ishtirok etgan boshqa subgruppa tahlilida simvastatin kuniga 80 mg dozada XSLP konsentratsiyasini, jumladan, o'rta zichlikdagi lipoproteinlar (OZLP), shuningdek, XSLJZP va LPPP konsentratsiyasini kamaytirdi.

Metabolizm
Simvastatinning qondagi asosiy faol metabolitlari betagidroksiatsid va uning 6'-gidroksi, 6'-gidroksimetil va 6'-eksometilen hosilalaridir. Simvastatin metabolitlarining qondagi Cmax bir martalik doza qabul qilingandan so'ng 1.3-2.4 soat ichida erishiladi. Simvastatin va uning metabolitlarining Cmax ga 4 soatgacha erishish va 12 soatdan keyin taxminan 10% ga sekin pasayish ma'lumotlari mavjud. Simvastatinni tavsiya etilgan terapevtik dozalarda (5-80 mg/kun) qabul qilishda umumiy qon oqimidagi faol metabolitlar AUC profilining chiziqli xarakteri saqlanadi. Doza 120 mg gacha oshirilganda chiziqli bog'liqlik saqlanadi.
Simvastatin faol bo'lmagan lakton bo'lib, u osonlik bilan gidrolizlanib, GMG-KoA reduktazaning kuchli ingibitori bo'lgan V-gidroksiaksid, L-654,969 ga aylanadi. Qondagi L-654,969 metaboliti va yana 4 faol metabolit mavjud. GMG-KoA reduktazasining ingibitsiyasi barcha farmakokinetik tadqiqotlar asosida yotadi va gidroliz asosida faol latent ingibitorlar (barcha ingibitorlar) bilan birga aniqlanadi. Ular simvastatin buyurilganda qonda aniqlanadi.
Simvastatinning ichkariga qabul qilingan dozasining taxminan 85% so'riladi.

Ta'sirlanish
Ichkariga qabul qilingandan so'ng, jigarda simvastatinning boshqa to'qimalarga nisbatan yuqori konsentratsiyalari aniqlanadi.
Sistemali qon oqimidagi simvastatinning faol shakli L-654,969 ichkariga qabul qilingan dozaning 5% dan kamini tashkil etadi, bu miqdorning 95% oqsillar bilan bog'langan holatda bo'ladi. Simvastatinning jigar ichidagi faol metabolizmi natijasida (erkaklarda 60% dan ortiq) uning umumiy qon oqimidagi miqdori past bo'ladi.
Simvastatinning gematoensefalik to'siq va gematoplatsentar to'siq orqali o'tish imkoniyati o'rganilmagan.

Chiqarilish
Jigar qon oqimi orqali birinchi o'tishda simvastatin metabolizlanadi va keyinchalik preparat va uning metabolitlari safro bilan chiqariladi.
100 mg preparat kapsulada (5 x 20 mg) buyurilgan tadqiqotda, C14 bilan belgilangan simvastatin qonda, siydikda va najasda to'plangan. Belgilangan preparatning taxminan 60% najasda va atigi 13% siydikda aniqlangan.
Umumiy qon oqimidagi AUC ning o'zgarish koeffitsienti simvastatin dozasiga bog'liq emas. Ushbu tadqiqotda bemorlar simvastatin tabletkalarini 5, 10, 20, 60, 90 va 120 mg dozada ichkariga qabul qilishgan. Ovqat qabul qilish (standart gipoxolesterinli dieta doirasida) simvastatin qabul qilingandan so'ng darhol preparatning farmakokinetik profilini buzmaydi. Simvastatinni bir martalik doza va uzoq muddatli davolashda farmakokinetik ko'rsatkichlar simvastatinning uzoq muddatli davolashda to'qimalarda to'planmasligini ko'rsatadi. Qondagi ingibitorlarning Cmax preparat qabul qilingandan so'ng 1.3-2.4 soat ichida erishiladi.
Og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (kreatinin klirensi 30 ml/min dan kam) bir martalik doza qabul qilingandan so'ng GMG-KoA reduktaza ingibitorlarining umumiy soni konsentratsiyalari sog'lom ko'ngillilarga nisbatan taxminan 2 marta yuqori bo'lgan.

Kattalar uchun:

IYB rivojlanishining yuqori xavfi bo'lgan bemorlarda (giperkolesterinemiya bilan yoki bo'lmagan), masalan, qandli diabet bilan kasallangan bemorlar, o'tmishda insult yoki boshqa serebrovaskulyar kasalliklar bo'lgan bemorlar, periferik qon tomir kasalliklari bo'lgan bemorlar yoki IYB yoki IYB ga moyilligi bo'lgan bemorlarda Zokor quyidagilar uchun ko'rsatiladi:

• umumiy o'lim xavfini IYB natijasida o'limni kamaytirish orqali kamaytirish;
• jiddiy qon tomir va koronar asoratlar xavfini kamaytirish: nofatal infarkt miokard, koronar o'lim, insult;
• revaskulyarizatsiya operatsiyalari;
• koronar qon oqimini tiklash uchun operatsiyalar o'tkazish ehtiyojini kamaytirish (masalan, aortokoronar shuntlash va perkutan transluminal koronar angioplastika);
• periferik qon oqimini tiklash uchun operatsiyalar o'tkazish ehtiyojini va boshqa nekoronar revaskulyarizatsiya turlarini kamaytirish;
• stenokardiya hujumlari bilan bog'liq kasalxonaga yotqizish xavfini kamaytirish.

Giperkolesterinemiya - faqat dieta va boshqa nomedikamentoz davolash usullari yetarli bo'lmagan hollarda, dieta qo'shimchasi sifatida, quyidagilar uchun:

• umumiy xolesterin, XSLP xolesterini, triglitseridlar, apolipoprotein B (apo B) darajasini kamaytirish;
• birlamchi giperkolesterinemiya, jumladan, geterozigot oilaviy giperkolesterinemiya (Frederikson tasnifiga ko'ra IIa turdagi giperlipidemiyasi) yoki aralash giperkolesterinemiya (Frederikson tasnifiga ko'ra IIb turdagi giperlipidemiyasi) bo'lgan bemorlarda XSLYP ni oshirish;
• XSLP xolesterini va XSLYP xolesterini nisbati va umumiy xolesterin va XSLYP xolesterini nisbati kamaytirish;
• gipertriglitseridemiya (Frederikson tasnifiga ko'ra IV turdagi giperlipidemiyasi);
• gomozigot oilaviy giperkolesterinemiya bilan kasallangan bemorlarni davolashning dieta va boshqa usullariga qo'shimcha sifatida umumiy xolesterin, XSLP xolesterini va apolipoprotein B darajasini kamaytirish;
• birlamchi disbetalipoproteinemiya (Frederikson tasnifiga ko'ra III turdagi giperlipidemiyasi).

Qandli diabet bilan kasallangan bemorlarda - Zokor periferik qon tomir asoratlari rivojlanish xavfini kamaytiradi (revaskulyarizatsiya operatsiyalari o'tkazish, pastki oyoq-qo'llarni amputatsiya qilish, trofik yaralar paydo bo'lishi).

IYB bo'lgan va xolesterin miqdori yuqori bo'lgan bemorlarda, Zokor koronar ateroskleroz rivojlanishini, jumladan, yangi shikastlanishlar va asoratlar rivojlanishini kamaytiradi.

• faol fazadagi jigar kasalligi yoki noma'lum etiologiyali qon plazmasidagi transaminazlarning doimiy oshishi;
• homiladorlik;
• laktatsiya davri;
• preparatning har qanday komponentiga yuqori sezuvchanlik.

Ehtiyotkorlik bilan:

• simvastatin bilan davolash vaqtida rabdomioliz o'tkazgan bemorlarning ko'pchiligi murakkab anamnezga ega bo'lgan, jumladan, odatda qandli diabet tufayli buyrak yetishmovchiligi bilan kasallangan. Bunday bemorlar yanada diqqat bilan kuzatilishi kerak. Simvastatin bilan davolash bunday bemorlarda katta jarrohlik aralashuvlar o'tkazilishidan bir necha kun oldin va operatsiyadan keyingi davrda vaqtincha to'xtatilishi kerak;
• serum transaminazlarining doimiy oshgan darajasi bo'lgan bemorlarda, yuqori normaning 3 barobaridan oshgan, preparat bekor qilinishi kerak;
• og'ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi 30 ml/min dan kam) bo'lgan bemorlarda preparatni 10 mg/kun dan yuqori dozada buyurish maqsadga muvofiqligini diqqat bilan baholash kerak. Agar bunday dozalar zarur deb hisoblanadigan bo'lsa, ularni ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak;
• davo boshlanishidan oldin spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish.

Bolalarda qo'llashning samaradorligi va xavfsizligi bo'yicha ma'lumotlar yetarli emas, shuning uchun bolalarda qo'llash tavsiya etilmaydi.

Miyopatiya/rabdomioliz
Zokor, boshqa GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari kabi, miyopatiyani keltirib chiqarishi mumkin, bu mushak og'rig'i, og'riqlilik yoki umumiy zaiflik shaklida namoyon bo'ladi, kreatinfosfokinazning oshishi bilan birga (normaning yuqori chegarasidan 10 barobar ko'proq). Miyopatiya rabdomioliz shaklida namoyon bo'lishi mumkin, ba'zan mioglobinuriya bilan bog'liq ikkilamchi o'tkir buyrak yetishmovchiligi bilan birga, kamdan-kam hollarda o'limga olib keladi. Miyopatiya xavfi GMG-KoA-reduktazaga nisbatan ingibitor ta'sirga ega bo'lgan moddalar konsentratsiyasining qondagi oshishi hisobiga oshadi.

Simvastatin bilan davolashda miyopatiya/rabdomioliz rivojlanish xavfi quyidagi dori vositalarini birgalikda qabul qilish natijasida oshadi:

• CYP3A4 ning faol ingibitorlari: itrakonazol, ketokonazol, eritromitsin, klaritromitsin, telitromitsin, OIV proteaza ingibitorlari va nefazodon, ayniqsa, simvastatinning yuqori dozalari bilan birgalikda;
• gemfibrozil va boshqa fibratlar (fenofibratdan tashqari), shuningdek, lipidni pasaytiruvchi dozalar (>1 g/kun) niatsin (nikotin kislotasi), ayniqsa, simvastatinning yuqori dozalari bilan birgalikda. Simvastatinni fenofibrat bilan bir vaqtda buyurishda miyopatiya rivojlanish xavfi har bir preparatni monoterapiya qilishda kuzatiladigan umumiy xavfdan oshmasligi haqida dalillar yo'q;
• siklosporin yoki danazol - Zokorning yuqori dozalari buyurilganda miyopatiya/rabdomioliz rivojlanish xavfi oshadi;
• amiodaron yoki verapamil bilan birgalikda simvastatinning yuqori dozalari. Klinik tadqiqotlar davomida 80 mg simvastatin va amiodaronni bir vaqtda qabul qilgan bemorlarning 6% da miyopatiya rivojlanishi haqida xabar berilgan;
• 80 mg simvastatinni bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarda diltiazem bilan miyopatiya rivojlanish xavfi biroz oshadi va taxminan 1% ni tashkil etadi. 40 mg simvastatinni bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarda diltiazem bilan miyopatiya rivojlanish xavfi simvastatinni 40 mg dozada diltiazemni qabul qilmasdan davolashda miyopatiya rivojlanish xavfi bilan taxminan bir xil edi.

Preparatning dozasiga bog'liq miyopatiya/rabdomioliz rivojlanish xavfi
Har qanday birgalikda davolashning yo'qligini nazorat qiluvchi monitoring bilan klinik tadqiqotlarda miyopatiya/rabdomioliz rivojlanish chastotasi kuniga 20 mg simvastatin qabul qilgan bemorlar orasida taxminan 0,03%, kuniga 40 mg simvastatin qabul qilgan bemorlar orasida 0,08% va kuniga 80 mg simvastatin qabul qilgan bemorlar orasida 0,4% ni tashkil etdi.

Miyopatiya/rabdomioliz rivojlanish xavfini kamaytirish choralari
1. Simvastatinni quyidagi preparatlar bilan bir vaqtda qabul qilishdan qochish kerak: itrakonazol, ketokonazol, eritromitsin, klaritromitsin, telitromitsin, OIV proteaza ingibitorlari va nefazodon. Agar ushbu preparatlar bilan davolashni bekor qilish mumkin bo'lmasa, ushbu preparatlar bilan davolash kursi davomida simvastatin qabul qilishni vaqtincha to'xtatish kerak. Terapevtik dozalarda ushbu CYP3A4 ingibitorlaridan birini bir vaqtda qabul qilish, agar bunday kombinatsiyalangan davolashning afzalliklari mumkin bo'lgan xavfdan oshmasa, chiqarib tashlanishi kerak.

2. Siklosporin, danazol yoki gemfibrozil yoki boshqa fibratlar (fenofibratdan tashqari) yoki lipidni pasaytiruvchi dozalar (>1 g/kun) niatsin (nikotin kislotasi) qabul qilayotgan bemorlar uchun Simvastatin dozasini 10 mg/kun dan oshmasligi kerak. Agar lipid darajasiga ta'sir qilishning afzalliklari bunday dori kombinatsiyalarini qo'llash xavfidan oshmasa, simvastatinni ushbu preparatlar bilan bir vaqtda buyurishdan qochish kerak. Simvastatin bilan davolashni fibratlar yoki niatsin qabul qilish bilan to'ldirish odatda XSLP konsentratsiyasini biroz qo'shimcha kamaytirishni ta'minlaydi, ammo TG darajasini qo'shimcha kamaytirish va XSLYP konsentratsiyasini oshirish ham mumkin.

3. Amiodaron yoki verapamilni bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlar uchun simvastatin dozalari 20 mg/kun dan oshmasligi kerak. Amiodaron yoki verapamil bilan bir vaqtda simvastatinni 20 mg/kun dan yuqori dozalarda qo'llash, agar bunday kombinatsiyani qo'llashning afzalliklari miyopatiya rivojlanishining potentsial xavfidan oshmasa, chiqarib tashlanishi kerak.

4. Simvastatin bilan davolashni boshlayotgan barcha bemorlar, shuningdek, dozasini oshirish kerak bo'lgan bemorlar miyopatiya rivojlanishi ehtimoli haqida ogohlantirilishi va mushaklarda har qanday tushunarsiz og'riqlar yoki og'riqlilik yoki mushak zaifligi paydo bo'lganda darhol shifokorga murojaat qilish zarurligi haqida ma'lumot berilishi kerak. Agar miyopatiya tashxis qilinsa yoki hatto taxmin qilinsa, simvastatin bilan davolash darhol to'xtatilishi kerak. Yuqorida sanab o'tilgan simptomlar va/yoki normaning yuqori chegarasidan 10 barobar ko'proq kreatinfosfokinaz konsentratsiyasining oshishi miyopatiya mavjudligini ko'rsatadi. Ko'p hollarda simvastatin qabul qilishni darhol to'xtatgandan so'ng miyopatiya simptomlari yo'qoladi va kreatinfosfokinaz konsentratsiyasi pasayadi. Simvastatin qabul qilishni boshlayotgan yoki preparatning yuqori dozasiga o'tayotgan bemorlarda kreatinfosfokinaz konsentratsiyasini vaqti-vaqti bilan aniqlash maqsadga muvofiq, ammo bunday monitoring miyopatiya rivojlanishini oldini olishga qodir ekanligiga kafolat yo'q.

5. Simvastatin bilan davolash vaqtida rabdomioliz o'tkazgan bemorlarning ko'pchiligi murakkab anamnezga ega bo'lgan, jumladan, odatda qandli diabet tufayli buyrak yetishmovchiligi bilan kasallangan. Bunday bemorlar yanada diqqat bilan kuzatilishi kerak. Simvastatin bilan davolash bemorlarda katta jarrohlik aralashuvlar o'tkazilishidan bir necha kun oldin va operatsiyadan keyingi davrda vaqtincha to'xtatilishi kerak.
Kumarin antikoagulyantlarini qabul qilayotgan bemorlarda, simvastatin bilan davolashni boshlashdan oldin va davolashning dastlabki davrida protrombin vaqtini nazorat qilish kerak, bu ko'rsatkichning sezilarli o'zgarishlarini istisno qilish uchun. Protrombin vaqtining barqaror darajasiga erishilgandan so'ng, uni aniqlash antikoagulyantlar bilan davolanayotgan bemorlarni nazorat qilish uchun tavsiya etilgan intervallar bilan amalga oshirilishi kerak. Xuddi shu protsedura simvastatin dozasini o'zgartirish yoki qabul qilishni to'xtatishda takrorlanishi kerak. Antikoagulyantlarni qabul qilmagan bemorlarda simvastatin bilan davolash qon ketishlari yoki protrombin vaqtining o'zgarishlari bilan bog'liq emas edi.

Jigar ta'siri
Klinik tadqiqotlarda simvastatin qabul qilgan bir nechta kattalarda jigar fermentlari darajasining barqaror oshishi (normaning yuqori chegarasidan 3 barobar ko'proq) kuzatilgan. Preparatni qabul qilishni to'xtatganda yoki to'xtatganda transaminazlar faolligi odatda asta-sekin boshlang'ich darajaga qaytadi. Transaminazlar darajasining oshishi sariqlik yoki boshqa klinik simptomatika bilan bog'liq emas, ammo davolash boshlanishidan oldin jigar funksional testlari natijalarida og'ishlar va/yoki spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari aniqlanmagan.
4S tadqiqotida serum transaminazlar darajasining bir martadan ko'proq oshishi (normaning yuqori chegarasidan 3 barobar ko'proq) simvastatin va platsebo qabul qilgan guruhlarda ishonchli farq qilmagan 0.7% va 0.6%. Serum transaminazlar darajasining oshishi simvastatin guruhidagi 8 bemorda (2221 dan) va platsebo guruhidagi 5 bemorda (2223 dan) davolashni to'xtatish sabab bo'lgan. Ushbu tadqiqotda barcha bemorlar 20 mg simvastatin boshlang'ich dozasini qabul qilishgan, 37% da doza 40 mg gacha oshirilgan.
1105 bemorda o'tkazilgan 2 nazoratli klinik tadqiqotda preparatni qo'llash bilan bog'liq transaminazlar darajasining barqaror oshishi 40 mg va 80 mg preparat qabul qilishda mos ravishda 0.7% va 1.8% hollarda kuzatilgan.

HPS tadqiqotida 20536 bemorda Zokor 40 mg/kun dozasida qabul qilinganda serum transaminazlar darajasining oshishi (normaning yuqori chegarasidan 3 barobar ko'proq) simvastatin va platsebo qabul qilgan guruhlarda mos ravishda 0.21% (n=21) va 0.09% (n=9) ni tashkil etgan.

Davolashni boshlashdan oldin, so'ngra - klinik ko'rsatmalarga muvofiq barcha bemorlarda jigar funksiyasini o'rganish tavsiya etiladi. Simvastatin dozasini 80 mg/kun gacha oshirish rejalashtirilgan bemorlarda ushbu dozaga o'tishdan oldin, qo'llash boshlanganidan 3 oy o'tgach va keyinchalik davolashning birinchi yili davomida muntazam ravishda (masalan, yarim yilda bir marta) jigar funksiyasini qo'shimcha o'rganish o'tkazilishi kerak. Serum transaminazlar darajasi oshgan bemorlarga alohida e'tibor berilishi kerak. Ushbu bemorlar yaqin vaqt ichida tadqiqotni takrorlashlari va keyinchalik darajani normallashtirishgacha muntazam ravishda o'tkazishlari kerak. Transaminazlar darajasi oshgan hollarda, ayniqsa, normaning yuqori chegarasidan 3 barobar oshgan hollarda, preparat bekor qilinishi kerak.
Simvastatin bilan davolash jarayonida, boshqa gipolipidemik vositalar bilan davolashda bo'lgani kabi, serum transaminazlar faolligining o'rtacha (normaning yuqori chegarasidan 3 barobar kam) oshishi kuzatilgan. Ushbu o'zgarishlar davolash boshlanganidan ko'p o'tmay paydo bo'lgan, ko'pincha o'tkinchi xarakterga ega bo'lgan, hech qanday simptomlar bilan birga bo'lmagan va davolashni to'xtatishni talab qilmagan.

Ko'z organiga ta'siri
Zamonaviy uzoq muddatli klinik tadqiqotlar ma'lumotlari simvastatinning inson ko'zining linzasiga salbiy ta'siri haqida ma'lumot bermaydi.

Qariyalar yoshi
65 yoshdan oshgan bemorlarda, Zokorning umumiy xolesterin va XSLP xolesterin darajasini kamaytirish bo'yicha samaradorligi umumiy populyatsiyadagi kabi, klinik yoki laboratoriya nojo'ya ta'sirlarining chastotasi ishonchli oshmagan.

Zokor umuman yaxshi qabul qilinadi, nojo'ya ta'sirlar asosan zaif ifodalangan va o'tkinchi. Klinik tadqiqotlardan Zokor bilan bog'liq nojo'ya ta'sirlar rivojlanishi taxmin qilinganligi sababli bemorlarning 2% dan kamrog'i chiqarilgan.

Preparat keng qo'llanilishidan oldin, 1% yoki undan ko'p chastotada paydo bo'lgan va tadqiqotchilar tomonidan preparatni qabul qilish bilan ehtimoliy, ehtimoliy yoki aniq bog'liq deb baholangan nojo'ya ta'sirlar qorin og'rig'i, qabziyat va meteorizm edi. 0.5-0.9% bemorlarda paydo bo'lgan boshqa nojo'ya ta'sirlar asteniya va bosh og'rig'i edi. Miyopatiya rivojlanishi haqida kamdan-kam xabarlar mavjud edi.

Yurakni himoya qilish bo'yicha 5 yillik tadqiqotda (HPS) Zokorning xavfsizlik profili Zokor qabul qilgan (n= 10269) va preparatni qabul qilmagan (n= 10267) bemorlarda taqqoslanadiganligini tasdiqladi: nojo'ya hodisalar natijasida davolashdan voz kechish Zokor qabul qilgan bemorlar guruhida 4.8% va platsebo qabul qilgan bemorlar guruhida 5.1% ni tashkil etdi. Zokor qabul qilgan bemorlarda miyopatiya rivojlanishi hollari 0.1% dan kam edi. Jigar transaminazlar faolligining oshishi (normaning yuqori chegarasidan 3 barobar ko'proq va takroriy tadqiqot bilan tasdiqlangan) - Zokor qabul qilgan bemorlarning 0.21% va platsebo qabul qilgan bemorlarning 0.09% ni tashkil etdi.

Skandinaviya tadqiqotida (4S, n=4444), xavfsizlik va qabul qilish profillari Zokor qabul qilgan (n=2221) 20-40 mg dozada va platsebo guruhidagi bemorlar (n=2223) 5.4 yildan ortiq kuzatilgan bemorlarda taqqoslanadigan edi.
Quyidagi nojo'ya ta'sirlar rivojlanishi mumkinligi haqida xabarlar mavjud:

Hazm qilish tizimi tomonidan: dispepsiya (ko'ngil aynishi, qusish, diareya); kamdan-kam hollarda - gepatit va sariqlik, pankreatit

Markaziy asab tizimi tomonidan: bosh aylanishi, periferik nevropatiya,

Mushak-tayanch tizimi tomonidan: mialgiya; kamdan-kam hollarda - rabdomioliz

Allergik va immunopatologik reaktsiyalar: angionevrotik shish, lupusga o'xshash sindrom, revmatik polimialgiya, vaskulit, trombotsitopeniya, eozinofiliya, SOE ning oshishi, artrit, artralgiyalar, eshakemi, fotosensibilizatsiya, isitma, terining giperemiya, nafas qisilishi, umumiy noqulaylik.

Dermatologik reaktsiyalar: teri toshmasi, qichishish, alopesiya, dermatomiozit.

Boshqalar: anemiya, umumiy noqulaylik, mushaklar spazmlari, paresteziya.

Labarator ko'rsatkichlar
Transaminazlar darajasining sezilarli va barqaror oshishi haqida kamdan-kam xabarlar mavjud. Shuningdek, ishqoriy fosfataza va gamma-glutamiltranspeptidaza faolligining oshishi haqida xabar berilgan. Jigar funksional testlari ko'rsatkichlaridagi og'ishlar odatda zaif ifodalangan va o'tkinchi xarakterga ega. Kreatinfosfokinaz faolligining oshishi hollari haqida ma'lumotlar mavjud.

Bir necha dozani oshirib yuborish holatlari haqida xabar berilgan, maksimal qabul qilingan doza 3,6 g ni tashkil etgan. Hech bir bemorda dozani oshirib yuborish oqibatlari aniqlanmagan.

Dozani oshirib yuborishni davolash uchun umumiy choralar qo'llaniladi, jumladan, qo'llab-quvvatlovchi va simptomatik terapiya.

Simvastatin CYP3A4 tomonidan metabolizlanadi, ammo bu kofermentga nisbatan ingibitor faollikka ega emas, bu simvastatin qabul qilish CYP3A4 ta'siri ostida metabolizlanadigan dori vositalarining qondagi konsentratsiyasiga ta'sir qilmasligini ko'rsatadi. CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari (quyida qarang) simvastatin chiqarilish tezligini kamaytirish hisobiga miyopatiya xavfini oshiradi. Bunday vositalarga itrakonazol, ketokonazol, eritromitsin, klaritromitsin, telitromitsin, OIV proteaza ingibitorlari, nefazodon kiradi.

Siklosporin yoki danazolni yuqori dozalarda simvastatin bilan bir vaqtda buyurish miyopatiya/rabdomioliz rivojlanish xavfini oshiradi. Miyopatiya rivojlanishiga olib kelishi mumkin bo'lgan boshqa gipolipidemik vositalar.
Miyopatiya rivojlanish xavfi boshqa gipolipidemik vositalarni bir vaqtda qabul qilish natijasida oshadi, ular kuchli CYP3A4 ingibitorlari emas, ammo monoterapiya sharoitida miyopatiyani keltirib chiqarishi mumkin. Bunday preparatlar gemfibrozil va boshqa fibratlar (fenofibratdan tashqari, simvastatin bilan bir vaqtda qabul qilinganda, miyopatiya rivojlanish xavfi har bir preparatni monoterapiya qilishda kuzatiladigan xavfdan oshmaydi), shuningdek, lipidni pasaytiruvchi dozalar (>1 g/kun) niatsin (nikotin kislotasi) kiradi.
Amiodaron yoki verapamilni yuqori dozalarda simvastatin bilan bir vaqtda qabul qilish natijasida miyopatiya rivojlanish xavfi oshadi.
80 mg simvastatinni bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarda diltiazem bilan miyopatiya rivojlanish xavfi biroz oshadi.

Simvastatin 20-40 mg/kun dozada kumarin antikoagulyantlarining ta'sirini kuchaytiradi va qon ketish xavfini oshiradi: protrombin vaqti, Xalqaro Normal Munosabat (XNM) sifatida aniqlangan, sog'lom ko'ngillilarda boshlang'ich darajadan 1.7 dan 1.8 gacha, giperkolesterinemiya bilan kasallangan bemorlarda esa 2.6 dan 3.4 gacha oshadi. Kumarin antikoagulyantlarini qabul qilayotgan bemorlarda simvastatin bilan davolashni boshlashdan oldin, shuningdek, davolashning dastlabki davrida protrombin vaqtini aniqlash kerak, bu ko'rsatkichning sezilarli o'zgarishlarini istisno qilish uchun. Protrombin vaqtining barqaror darajasiga erishilgandan so'ng, uni aniqlash antikoagulyantlar bilan davolanayotgan bemorlarni nazorat qilish uchun tavsiya etilgan intervallar bilan amalga oshirilishi kerak. Xuddi shu protsedura simvastatin dozasini o'zgartirish yoki qabul qilishni to'xtatishda takrorlanishi kerak. Antikoagulyantlarni qabul qilmagan bemorlarda simvastatin bilan davolash qon ketishlari yoki protrombin vaqtining o'zgarishlari bilan bog'liq emas edi.

Greypfrut sharbati CYP3A4 ni ingibitorlovchi bir yoki bir nechta komponentlarni o'z ichiga oladi va CYP3A4 tomonidan metabolizlanadigan preparatlarning qondagi darajasini oshirishi mumkin. Oddiy sharbat iste'mol qilishning ta'siri (kuniga bir stakan 250 ml) minimal (konsentratsiya-vaqt egri chizig'i ostidagi maydonni o'lchashdan kelib chiqqan holda GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari faolligining 13% ga oshishi) va klinik ahamiyatga ega emas. Ammo sharbatni juda katta hajmlarda iste'mol qilish (kuniga 1 litrdan ortiq) simvastatin bilan davolash vaqtida GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari faolligining qondagi darajasini sezilarli darajada oshiradi. Shu sababli greypfrut sharbatini katta hajmlarda iste'mol qilishdan qochish kerak.

Plyonka qoplamali tabletkalar, 10 mg, 20 mg, 40 mg
14 tabletka PVX/PE/PVDX plyonkasi va alyuminiy folgadan blisterda.
1 yoki 2 blister qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan karton qutiga joylashtirilgan.