Адваграф
Advagraf
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Такролімус, Протопік, Такропік, Такролімус, Програф, Прилуксид, Грастива, Такролімус-Акрі, Панграф, Такросел
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Caps. "Advagraf" 1 mg
D.t.d. 50
S. вранці 1 раз на день по 1 капсулі
D.t.d. 50
S. вранці 1 раз на день по 1 капсулі
Фармакологічні властивості
Імунодепресивне
Фармакодинаміка
На молекулярному рівні ефекти та внутрішньоклітинна кумуляція такролімусу обумовлені зв'язуванням з цитозольним білком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролімус специфічно та конкурентно інгібує кальциневрин, забезпечуючи кальційзалежне блокування шляхів передачі Т-клітинних сигналів та запобігаючи транскрипції дискретного ряду лімфокінних генів.
Такролімус — високоактивний імунодепресант. В експериментах in vitro та in vivo такролімус чітко зменшував утворення цитотоксичних лімфоцитів, які відіграють ключову роль у реакції відторгнення трансплантата. Такролімус пригнічує утворення лімфокінів (ІЛ-2, ІЛ-3, γ-інтерферон), активацію Т-клітин, експресію рецептора ІЛ-2, а також залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин.
Такролімус — високоактивний імунодепресант. В експериментах in vitro та in vivo такролімус чітко зменшував утворення цитотоксичних лімфоцитів, які відіграють ключову роль у реакції відторгнення трансплантата. Такролімус пригнічує утворення лімфокінів (ІЛ-2, ІЛ-3, γ-інтерферон), активацію Т-клітин, експресію рецептора ІЛ-2, а також залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин.
Фармакокінетика
Абсорбція
Встановлено, що в організмі людини такролімус швидко абсорбується в ШКТ. Адваграф, капсули пролонгованої дії — лікарська форма, що забезпечує тривалу абсорбцію такролімусу в ШКТ. Середній час досягнення Сmax — близько 2 год. Абсорбція такролімусу варіабельна (варіабельність абсорбції у дорослих пацієнтів — 6–43%). Біодоступність такролімусу при прийомі всередину у вигляді капсул становить у середньому 20–25%. Біодоступність, а також швидкість і ступінь абсорбції такролімусу при одночасному прийомі з їжею знижуються. Характер жовчовиділення не впливає на абсорбцію препарату. Після досягнення рівноважної концентрації такролімусу при прийомі Адваграфа відзначається висока кореляція між AUC і мінімальними (C0) концентраціями такролімусу в крові. Тому моніторинг мінімальних (С0) концентрацій такролімусу в крові дозволяє судити про системну експозицію препарату.
Розподіл та елімінація
Розподіл такролімусу в організмі людини після в/в введення має двофазний характер. У системному кровотоці такролімус добре зв'язується з еритроцитами.
Співвідношення концентрацій такролімусу в цільній крові та плазмі приблизно 20:1. Значна частка такролімусу в плазмі (>98,8%) знаходиться у зв'язаному з білками плазми (сироватковий альбумін, α1-кислий глікопротеїн) стані.
Такролімус широко розподіляється в організмі. Стаціонарний об'єм розподілу з урахуванням концентрацій у плазмі становить близько 1300 л (у здорових людей). Той самий показник, розрахований по цільній крові, дорівнює в середньому 47,6 л.
Такролімус — речовина з низьким кліренсом. У здорових людей середній загальний кліренс, розрахований по концентраціях у цільній крові, — 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів після пересадки печінки, нирки та серця значення Cl становили 4,1; 6,7 і 3,9 л/год відповідно. Низький гематокрит і гіпопротеїнемія сприяють збільшенню незв'язаної фракції такролімусу, прискорюючи його кліренс. Кортикостероїди, що застосовуються при трансплантації, також можуть підвищити інтенсивність метаболізму та прискорити кліренс такролімусу.
Період напіввиведення такролімусу тривалий і змінний. У здорових людей середній T1/2 у цільній крові становить приблизно 43 год.
Метаболізм та біотрансформація
Такролімус активно метаболізується в печінці, головним чином, за допомогою цитохрому P450 CYP3A4. Метаболізм такролімусу інтенсивно протікає в стінці кишечника. Ідентифіковано кілька метаболітів такролімусу. В експериментах in vitro було показано, що лише один з метаболітів має імуносупресивну активність, близьку до активності такролімусу. Інші метаболіти відрізнялися слабкою імуносупресивною активністю або її відсутністю. У системному кровотоці виявлено лише один з метаболітів такролімусу в низьких концентраціях. Таким чином, фармакологічна активність препарату практично не залежить від метаболітів.
Екскреція
Після в/в та перорального введення 14С-міченого такролімусу основна частка радіоактивності виявлялася у фекаліях. Приблизно 2% радіоактивності реєструвалося в сечі. У сечі та фекаліях близько 1% такролімусу визначалося в незміненому вигляді. Отже, такролімус перед елімінацією практично повністю метаболізувався: основним шляхом елімінації були жовчовивідні шляхи.
Встановлено, що в організмі людини такролімус швидко абсорбується в ШКТ. Адваграф, капсули пролонгованої дії — лікарська форма, що забезпечує тривалу абсорбцію такролімусу в ШКТ. Середній час досягнення Сmax — близько 2 год. Абсорбція такролімусу варіабельна (варіабельність абсорбції у дорослих пацієнтів — 6–43%). Біодоступність такролімусу при прийомі всередину у вигляді капсул становить у середньому 20–25%. Біодоступність, а також швидкість і ступінь абсорбції такролімусу при одночасному прийомі з їжею знижуються. Характер жовчовиділення не впливає на абсорбцію препарату. Після досягнення рівноважної концентрації такролімусу при прийомі Адваграфа відзначається висока кореляція між AUC і мінімальними (C0) концентраціями такролімусу в крові. Тому моніторинг мінімальних (С0) концентрацій такролімусу в крові дозволяє судити про системну експозицію препарату.
Розподіл та елімінація
Розподіл такролімусу в організмі людини після в/в введення має двофазний характер. У системному кровотоці такролімус добре зв'язується з еритроцитами.
Співвідношення концентрацій такролімусу в цільній крові та плазмі приблизно 20:1. Значна частка такролімусу в плазмі (>98,8%) знаходиться у зв'язаному з білками плазми (сироватковий альбумін, α1-кислий глікопротеїн) стані.
Такролімус широко розподіляється в організмі. Стаціонарний об'єм розподілу з урахуванням концентрацій у плазмі становить близько 1300 л (у здорових людей). Той самий показник, розрахований по цільній крові, дорівнює в середньому 47,6 л.
Такролімус — речовина з низьким кліренсом. У здорових людей середній загальний кліренс, розрахований по концентраціях у цільній крові, — 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів після пересадки печінки, нирки та серця значення Cl становили 4,1; 6,7 і 3,9 л/год відповідно. Низький гематокрит і гіпопротеїнемія сприяють збільшенню незв'язаної фракції такролімусу, прискорюючи його кліренс. Кортикостероїди, що застосовуються при трансплантації, також можуть підвищити інтенсивність метаболізму та прискорити кліренс такролімусу.
Період напіввиведення такролімусу тривалий і змінний. У здорових людей середній T1/2 у цільній крові становить приблизно 43 год.
Метаболізм та біотрансформація
Такролімус активно метаболізується в печінці, головним чином, за допомогою цитохрому P450 CYP3A4. Метаболізм такролімусу інтенсивно протікає в стінці кишечника. Ідентифіковано кілька метаболітів такролімусу. В експериментах in vitro було показано, що лише один з метаболітів має імуносупресивну активність, близьку до активності такролімусу. Інші метаболіти відрізнялися слабкою імуносупресивною активністю або її відсутністю. У системному кровотоці виявлено лише один з метаболітів такролімусу в низьких концентраціях. Таким чином, фармакологічна активність препарату практично не залежить від метаболітів.
Екскреція
Після в/в та перорального введення 14С-міченого такролімусу основна частка радіоактивності виявлялася у фекаліях. Приблизно 2% радіоактивності реєструвалося в сечі. У сечі та фекаліях близько 1% такролімусу визначалося в незміненому вигляді. Отже, такролімус перед елімінацією практично повністю метаболізувався: основним шляхом елімінації були жовчовивідні шляхи.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Внутрішньо. Адваграф — пероральна форма такролімусу для прийому 1 раз на день. Терапія Адваграфом вимагає ретельного контролю з боку персоналу, що має відповідну кваліфікацію та в розпорядженні необхідне обладнання. Цей препарат можуть призначати лише лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами.
Безконтрольний перехід пацієнтів з одного препарату такролімусу на інший (включаючи перехід з звичайних капсул на пролонговані капсули) є небезпечним. Це може призвести до відторгнення трансплантата або підвищення частоти побічних ефектів, включаючи гіпо- або гіперіммуносупресію, внаслідок виникнення клінічно значущих відмінностей в експозиції такролімусу. Пацієнту слід приймати одну з лікарських форм такролімусу з дотриманням рекомендованого режиму дозування. Зміна лікарської форми або режиму дозування слід здійснювати лише під контролем спеціаліста в галузі трансплантології. Після переведення необхідно проводити ретельний моніторинг концентрації такролімусу в крові та коригувати дозу препарату для підтримання системної експозиції такролімусу на адекватному рівні.
Початкові дози, представлені нижче, слід розглядати лише як рекомендації. У початковому післяопераційному періоді Адваграф зазвичай застосовують у поєднанні з іншими імуносупресантами. Доза може варіювати в залежності від режиму імуносупресивної терапії. Вибір дози Адваграфа повинен базуватися, перш за все, на клінічній оцінці ризику відторгнення та індивідуальній переносимості препарату, а також на даних моніторингу рівня такролімусу в крові.
При появі клінічних ознак відторгнення слід розглянути питання про необхідність корекції режиму імуносупресивної терапії. У стабільних пацієнтів, переведених з Прографа (двократний добовий прийом) на Адваграф (однократний добовий прийом), з загальною добовою дозою 1:1 (мг:мг), системна експозиція такролімусу (AUC0–24) при прийомі Адваграфа була приблизно на 10% нижче порівняно з Прографом. Взаємозв'язок між мінімальними рівнями такролімусу (С24) та системною експозицією Адваграфа була такою ж, як при застосуванні Прографа. При переході (конверсії) з Прографа на Адваграф слід вимірювати мінімальні рівні такролімусу як перед конверсією з одного препарату на інший, так і протягом наступних 2 тижнів. При цьому дози Адваграфа слід коригувати з метою досягнення системної експозиції такролімусу, аналогічної Прографу.
У пацієнтів після пересадки нирки та печінки de novo AUC0–24 такролімусу в перші доби застосування Адваграфа була відповідно на 30 і 50% нижче порівняно з еквівалентними дозами Прографа.
До четвертих діб системна експозиція такролімусу, оцінена по С0, при застосуванні Прографа та Адваграфа у пацієнтів після пересадки печінки та нирки була однакова. З метою забезпечення адекватної експозиції такролімусу при лікуванні Адваграфом протягом перших 2 тижнів після трансплантації рекомендується регулярний і ретельний моніторинг мінімальної (С0) концентрації такролімусу в крові. Оскільки такролімус — речовина з низьким кліренсом, для досягнення рівноважних концентрацій після корекції дози Адваграфа може знадобитися кілька днів.
Для пацієнтів, які не можуть приймати препарат перорально безпосередньо після трансплантації, такролімус може вводитися в/в (Програф 5 мг/мл, концентрат для інфузії) у дозі, що становить приблизно одну п'яту рекомендованої пероральної дози для даного показання.
Пероральну добову дозу Адваграфа рекомендується приймати вранці 1 раз на день. Прийом капсул Адваграфа пролонгованої дії здійснюється відразу після їх вилучення з блістера. Пацієнтів слід попередити про наявність в упаковці вологопоглинача (пакетика з силікагелем), який не призначений для прийому. Капсули рекомендується запивати рідиною (переважно водою). Для досягнення максимальної абсорбції Адваграф® рекомендується приймати на порожній шлунок: за 1 год або через 2–3 год після прийому їжі. Пропущену дозу слід прийняти якомога швидше, бажано в той же день; не слід приймати подвійну дозу наступного ранку.
Для профілактики відторгнення трансплантата стан імуносупресії необхідно підтримувати постійно; отже, тривалість терапії не обмежена.
Трансплантація нирки
Профілактика відторгнення трансплантата
Пероральну терапію Адваграфом слід починати з добової дози 0,2–0,3 мг/кг 1 раз на день вранці. Прийом препарату слід почати протягом 24 год після трансплантації.
Трансплантація печінки
Профілактика відторгнення трансплантата
Пероральну терапію Адваграфом слід починати з добової дози 0,1–0,2 мг/кг 1 раз на день вранці. Прийом препарату слід почати через 12–18 год після трансплантації.
Корекція доз у посттрансплантаційний період
З плином часу після трансплантації нирки або печінки дози Адваграфа зазвичай знижують. У деяких випадках можлива відміна супутніх імуносупресантів, тобто перехід на монотерапію Адваграфом. Поліпшення стану пацієнта може змінити фармакокінетику такролімусу і вимагати додаткової корекції доз Адваграфа.
Лікування відторгнення трансплантата
З метою купірування відторгнення трансплантата рекомендуються такі підходи: підвищення дози такролімусу, посилення терапії кортикостероїдами, короткі курси терапії моно-/поліклональними антитілами. При виникненні ознак токсичності такролімусу (наприклад виражені небажані реакції), може знадобитися зниження доз Адваграфа.
Трансплантація серця
При переході на терапію Адваграфом у дорослих пацієнтів, початкова пероральна добова доза препарату становить 0,15 мг/кг 1 раз на день вранці.
Пересадка інших органів
Клінічний досвід застосування Адваграфа для лікування пацієнтів після пересадки легень, підшлункової залози, кишечника відсутній. Однак такролімус (Програф) застосовується у пацієнтів з трансплантатами легень у початковій пероральній дозі 0,1–0,15 мг/кг/добу, після трансплантації підшлункової залози у початковій пероральній дозі 0,2 мг/кг/добу, після трансплантації кишечника у початковій пероральній дозі 0,3 мг/кг/добу.
Конверсія (перехід) з циклоспорину на Адваграф
При переході з циклоспорину на Адваграф слід дотримуватися обережності. Лікування Адваграфом рекомендується починати після визначення концентрації циклоспорину в крові та оцінки клінічного стану пацієнта. Конверсію слід відкласти за наявності підвищених рівнів циклоспорину в крові. На практиці терапія такролімусом починається через 12–24 год після припинення прийому циклоспорину. Після переходу рекомендується контролювати рівні циклоспорину в крові, оскільки можливе уповільнення кліренсу циклоспорину.
Конверсія (перехід) з Прографа на Адваграф
Якщо пацієнтів після аллотрансплантації, які приймають Програф двічі на день, необхідно перевести на прийом Адваграфа 1 раз на день, співвідношення добових доз у період переходу має становити 1:1 (мг:мг). Адваграф рекомендується приймати вранці. Після переходу на Адваграф необхідно контролювати мінімальні (С0) концентрації такролімусу в крові та здійснювати корекцію дози препарату для підтримання системної експозиції такролімусу на попередньому рівні.
Корекція доз у окремих категорій пацієнтів
Пацієнти з печінковою дисфункцією. У пацієнтів з тяжкою печінковою дисфункцією для підтримання мінімальних (C0) концентрацій такролімусу в крові в межах рекомендованого терапевтичного діапазону може знадобитися зниження дози Адваграфа.
Пацієнти з нирковою дисфункцією. Оскільки ниркова функція не впливає на фармакокінетику такролімусу, необхідність у корекції доз відсутня. Однак у зв'язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу рекомендується ретельно моніторувати ниркову функцію (включаючи визначення концентрації сироваткового креатиніну, розрахунок кліренсу креатиніну та контроль над кількістю виділеної сечі).
Раса. У темношкірих пацієнтів для досягнення аналогічних мінімальних (C0) концентрацій такролімусу в крові можуть знадобитися вищі дози препарату, ніж у пацієнтів білої раси.
Стать. Відомості про те, що чоловікам і жінкам потрібні різні дози препарату для досягнення рівних мінімальних (C0) концентрацій такролімусу в крові відсутні.
Пацієнти похилого віку. Відомості про те, що пацієнтам похилого віку потрібні особливі дози Адваграфа, відсутні.
Рекомендації щодо моніторингу терапевтичної концентрації такролімусу в крові
Вибір доз повинен базуватися на клінічній оцінці індивідуального ризику відторгнення та переносимості препарату, а також на даних моніторингу терапевтичного рівня такролімусу в крові.
Для вибору оптимальної дози застосовуються кілька методів визначення концентрації такролімусу в цільній крові. Порівняння результатів моніторингу, опублікованих у літературі з результатами моніторингу в окремій клініці, необхідно здійснювати з урахуванням застосовуваного методу визначення концентрації такролімусу в крові. У сучасній клінічній практиці рівні такролімусу в крові контролюються переважно за допомогою методів імуноаналізу.
Кореляція між мінімальними (С0, С24) концентраціями та системною експозицією (AUC0–24) такролімусу в крові при застосуванні обох препаратів, Адваграф® та Програф, однакова.
У посттрансплантаційний період необхідний ретельний моніторинг мінімальних (С0, С24) концентрацій такролімусу в крові. Мінімальні концентрації Адваграфа в крові слід визначати приблизно через 24 год після прийому препарату, перед прийомом наступної дози. У перші 2 тижні після трансплантації рекомендується здійснювати більш частий моніторинг мінімальної концентрації, потім у період підтримуючої терапії проводиться періодичний моніторинг. Терапевтичний рівень такролімусу в крові слід з особливою ретельністю контролювати після переходу з Прографа на Адваграф®, при корекції доз препаратів, при внесенні змін у режим імуносупресивної терапії або при одночасному застосуванні препаратів, які можуть викликати зміну концентрацій такролімусу в крові. Частота моніторингу рівня препарату в крові визначається клінічною необхідністю. Оскільки Адваграф — препарат з низьким кліренсом, для досягнення рівноважних концентрацій такролімусу в крові після корекції дози Адваграфа може знадобитися кілька днів.
Згідно з даними клінічних досліджень, у більшості випадків лікування успішне при терапевтичних рівнях такролімусу в крові не вище 20 нг/мл. При інтерпретації даних про терапевтичну концентрацію такролімусу в крові необхідно враховувати клінічний стан пацієнта.
Згідно з наявними даними, у початковому посттрансплантаційному періоді у пацієнтів після трансплантації печінки терапевтичний рівень препарату в крові знаходиться в діапазоні 5–20 нг/мл, а після пересадки нирки або серця — 10–20 нг/мл. Під час підтримуючої імуносупресивної терапії у пацієнтів після пересадки печінки, нирки або серця концентрації препарату в крові зазвичай знаходяться в межах 5–15 нг/мл.
Безконтрольний перехід пацієнтів з одного препарату такролімусу на інший (включаючи перехід з звичайних капсул на пролонговані капсули) є небезпечним. Це може призвести до відторгнення трансплантата або підвищення частоти побічних ефектів, включаючи гіпо- або гіперіммуносупресію, внаслідок виникнення клінічно значущих відмінностей в експозиції такролімусу. Пацієнту слід приймати одну з лікарських форм такролімусу з дотриманням рекомендованого режиму дозування. Зміна лікарської форми або режиму дозування слід здійснювати лише під контролем спеціаліста в галузі трансплантології. Після переведення необхідно проводити ретельний моніторинг концентрації такролімусу в крові та коригувати дозу препарату для підтримання системної експозиції такролімусу на адекватному рівні.
Початкові дози, представлені нижче, слід розглядати лише як рекомендації. У початковому післяопераційному періоді Адваграф зазвичай застосовують у поєднанні з іншими імуносупресантами. Доза може варіювати в залежності від режиму імуносупресивної терапії. Вибір дози Адваграфа повинен базуватися, перш за все, на клінічній оцінці ризику відторгнення та індивідуальній переносимості препарату, а також на даних моніторингу рівня такролімусу в крові.
При появі клінічних ознак відторгнення слід розглянути питання про необхідність корекції режиму імуносупресивної терапії. У стабільних пацієнтів, переведених з Прографа (двократний добовий прийом) на Адваграф (однократний добовий прийом), з загальною добовою дозою 1:1 (мг:мг), системна експозиція такролімусу (AUC0–24) при прийомі Адваграфа була приблизно на 10% нижче порівняно з Прографом. Взаємозв'язок між мінімальними рівнями такролімусу (С24) та системною експозицією Адваграфа була такою ж, як при застосуванні Прографа. При переході (конверсії) з Прографа на Адваграф слід вимірювати мінімальні рівні такролімусу як перед конверсією з одного препарату на інший, так і протягом наступних 2 тижнів. При цьому дози Адваграфа слід коригувати з метою досягнення системної експозиції такролімусу, аналогічної Прографу.
У пацієнтів після пересадки нирки та печінки de novo AUC0–24 такролімусу в перші доби застосування Адваграфа була відповідно на 30 і 50% нижче порівняно з еквівалентними дозами Прографа.
До четвертих діб системна експозиція такролімусу, оцінена по С0, при застосуванні Прографа та Адваграфа у пацієнтів після пересадки печінки та нирки була однакова. З метою забезпечення адекватної експозиції такролімусу при лікуванні Адваграфом протягом перших 2 тижнів після трансплантації рекомендується регулярний і ретельний моніторинг мінімальної (С0) концентрації такролімусу в крові. Оскільки такролімус — речовина з низьким кліренсом, для досягнення рівноважних концентрацій після корекції дози Адваграфа може знадобитися кілька днів.
Для пацієнтів, які не можуть приймати препарат перорально безпосередньо після трансплантації, такролімус може вводитися в/в (Програф 5 мг/мл, концентрат для інфузії) у дозі, що становить приблизно одну п'яту рекомендованої пероральної дози для даного показання.
Пероральну добову дозу Адваграфа рекомендується приймати вранці 1 раз на день. Прийом капсул Адваграфа пролонгованої дії здійснюється відразу після їх вилучення з блістера. Пацієнтів слід попередити про наявність в упаковці вологопоглинача (пакетика з силікагелем), який не призначений для прийому. Капсули рекомендується запивати рідиною (переважно водою). Для досягнення максимальної абсорбції Адваграф® рекомендується приймати на порожній шлунок: за 1 год або через 2–3 год після прийому їжі. Пропущену дозу слід прийняти якомога швидше, бажано в той же день; не слід приймати подвійну дозу наступного ранку.
Для профілактики відторгнення трансплантата стан імуносупресії необхідно підтримувати постійно; отже, тривалість терапії не обмежена.
Трансплантація нирки
Профілактика відторгнення трансплантата
Пероральну терапію Адваграфом слід починати з добової дози 0,2–0,3 мг/кг 1 раз на день вранці. Прийом препарату слід почати протягом 24 год після трансплантації.
Трансплантація печінки
Профілактика відторгнення трансплантата
Пероральну терапію Адваграфом слід починати з добової дози 0,1–0,2 мг/кг 1 раз на день вранці. Прийом препарату слід почати через 12–18 год після трансплантації.
Корекція доз у посттрансплантаційний період
З плином часу після трансплантації нирки або печінки дози Адваграфа зазвичай знижують. У деяких випадках можлива відміна супутніх імуносупресантів, тобто перехід на монотерапію Адваграфом. Поліпшення стану пацієнта може змінити фармакокінетику такролімусу і вимагати додаткової корекції доз Адваграфа.
Лікування відторгнення трансплантата
З метою купірування відторгнення трансплантата рекомендуються такі підходи: підвищення дози такролімусу, посилення терапії кортикостероїдами, короткі курси терапії моно-/поліклональними антитілами. При виникненні ознак токсичності такролімусу (наприклад виражені небажані реакції), може знадобитися зниження доз Адваграфа.
Трансплантація серця
При переході на терапію Адваграфом у дорослих пацієнтів, початкова пероральна добова доза препарату становить 0,15 мг/кг 1 раз на день вранці.
Пересадка інших органів
Клінічний досвід застосування Адваграфа для лікування пацієнтів після пересадки легень, підшлункової залози, кишечника відсутній. Однак такролімус (Програф) застосовується у пацієнтів з трансплантатами легень у початковій пероральній дозі 0,1–0,15 мг/кг/добу, після трансплантації підшлункової залози у початковій пероральній дозі 0,2 мг/кг/добу, після трансплантації кишечника у початковій пероральній дозі 0,3 мг/кг/добу.
Конверсія (перехід) з циклоспорину на Адваграф
При переході з циклоспорину на Адваграф слід дотримуватися обережності. Лікування Адваграфом рекомендується починати після визначення концентрації циклоспорину в крові та оцінки клінічного стану пацієнта. Конверсію слід відкласти за наявності підвищених рівнів циклоспорину в крові. На практиці терапія такролімусом починається через 12–24 год після припинення прийому циклоспорину. Після переходу рекомендується контролювати рівні циклоспорину в крові, оскільки можливе уповільнення кліренсу циклоспорину.
Конверсія (перехід) з Прографа на Адваграф
Якщо пацієнтів після аллотрансплантації, які приймають Програф двічі на день, необхідно перевести на прийом Адваграфа 1 раз на день, співвідношення добових доз у період переходу має становити 1:1 (мг:мг). Адваграф рекомендується приймати вранці. Після переходу на Адваграф необхідно контролювати мінімальні (С0) концентрації такролімусу в крові та здійснювати корекцію дози препарату для підтримання системної експозиції такролімусу на попередньому рівні.
Корекція доз у окремих категорій пацієнтів
Пацієнти з печінковою дисфункцією. У пацієнтів з тяжкою печінковою дисфункцією для підтримання мінімальних (C0) концентрацій такролімусу в крові в межах рекомендованого терапевтичного діапазону може знадобитися зниження дози Адваграфа.
Пацієнти з нирковою дисфункцією. Оскільки ниркова функція не впливає на фармакокінетику такролімусу, необхідність у корекції доз відсутня. Однак у зв'язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу рекомендується ретельно моніторувати ниркову функцію (включаючи визначення концентрації сироваткового креатиніну, розрахунок кліренсу креатиніну та контроль над кількістю виділеної сечі).
Раса. У темношкірих пацієнтів для досягнення аналогічних мінімальних (C0) концентрацій такролімусу в крові можуть знадобитися вищі дози препарату, ніж у пацієнтів білої раси.
Стать. Відомості про те, що чоловікам і жінкам потрібні різні дози препарату для досягнення рівних мінімальних (C0) концентрацій такролімусу в крові відсутні.
Пацієнти похилого віку. Відомості про те, що пацієнтам похилого віку потрібні особливі дози Адваграфа, відсутні.
Рекомендації щодо моніторингу терапевтичної концентрації такролімусу в крові
Вибір доз повинен базуватися на клінічній оцінці індивідуального ризику відторгнення та переносимості препарату, а також на даних моніторингу терапевтичного рівня такролімусу в крові.
Для вибору оптимальної дози застосовуються кілька методів визначення концентрації такролімусу в цільній крові. Порівняння результатів моніторингу, опублікованих у літературі з результатами моніторингу в окремій клініці, необхідно здійснювати з урахуванням застосовуваного методу визначення концентрації такролімусу в крові. У сучасній клінічній практиці рівні такролімусу в крові контролюються переважно за допомогою методів імуноаналізу.
Кореляція між мінімальними (С0, С24) концентраціями та системною експозицією (AUC0–24) такролімусу в крові при застосуванні обох препаратів, Адваграф® та Програф, однакова.
У посттрансплантаційний період необхідний ретельний моніторинг мінімальних (С0, С24) концентрацій такролімусу в крові. Мінімальні концентрації Адваграфа в крові слід визначати приблизно через 24 год після прийому препарату, перед прийомом наступної дози. У перші 2 тижні після трансплантації рекомендується здійснювати більш частий моніторинг мінімальної концентрації, потім у період підтримуючої терапії проводиться періодичний моніторинг. Терапевтичний рівень такролімусу в крові слід з особливою ретельністю контролювати після переходу з Прографа на Адваграф®, при корекції доз препаратів, при внесенні змін у режим імуносупресивної терапії або при одночасному застосуванні препаратів, які можуть викликати зміну концентрацій такролімусу в крові. Частота моніторингу рівня препарату в крові визначається клінічною необхідністю. Оскільки Адваграф — препарат з низьким кліренсом, для досягнення рівноважних концентрацій такролімусу в крові після корекції дози Адваграфа може знадобитися кілька днів.
Згідно з даними клінічних досліджень, у більшості випадків лікування успішне при терапевтичних рівнях такролімусу в крові не вище 20 нг/мл. При інтерпретації даних про терапевтичну концентрацію такролімусу в крові необхідно враховувати клінічний стан пацієнта.
Згідно з наявними даними, у початковому посттрансплантаційному періоді у пацієнтів після трансплантації печінки терапевтичний рівень препарату в крові знаходиться в діапазоні 5–20 нг/мл, а після пересадки нирки або серця — 10–20 нг/мл. Під час підтримуючої імуносупресивної терапії у пацієнтів після пересадки печінки, нирки або серця концентрації препарату в крові зазвичай знаходяться в межах 5–15 нг/мл.
Показання
- попередження та лікування відторгнення аллотрансплантата печінки, нирки у дорослих пацієнтів;
- лікування відторгнення аллотрансплантата, резистентного до стандартних режимів імуносупресивної терапії, у дорослих пацієнтів.
- лікування відторгнення аллотрансплантата, резистентного до стандартних режимів імуносупресивної терапії, у дорослих пацієнтів.
Протипоказання
Гіперчутливість до такролімусу, інших макролідів або будь-якої з допоміжних речовин
Особливі вказівки
У початковому посттрансплантаційному періоді слід проводити регулярний моніторинг наступних параметрів: АТ, ЕКГ, неврологічний статус та стан зору, рівень глюкози крові натще, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової та ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма, рівень протеїнемії. При наявності клінічно значущих змін, необхідна корекція імуносупресивної терапії.
У період застосування такролімусу слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), а також інших рослинних засобів, які можуть викликати зниження (зміну) концентрації такролімусу в крові та надати несприятливий вплив на клінічний ефект такролімусу.
При діареї концентрація такролімусу в крові може значно змінюватися; при появі діареї необхідний ретельний моніторинг концентрацій такролімусу в крові.
Слід уникати одночасного застосування циклоспорину та такролімусу, а також дотримуватися обережності при лікуванні такролімусом пацієнтів, які раніше отримували циклоспорин.
Використання в педіатрії
При зовнішньому застосуванні такролімус слід застосовувати в лікарських формах, відповідних віку дитини.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Такролімус може викликати зорові та неврологічні розлади, особливо в поєднанні з алкоголем. У період лікування пацієнти повинні утримуватися від водіння автотранспорту та роботи з механізмами.
У період застосування такролімусу слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), а також інших рослинних засобів, які можуть викликати зниження (зміну) концентрації такролімусу в крові та надати несприятливий вплив на клінічний ефект такролімусу.
При діареї концентрація такролімусу в крові може значно змінюватися; при появі діареї необхідний ретельний моніторинг концентрацій такролімусу в крові.
Слід уникати одночасного застосування циклоспорину та такролімусу, а також дотримуватися обережності при лікуванні такролімусом пацієнтів, які раніше отримували циклоспорин.
Використання в педіатрії
При зовнішньому застосуванні такролімус слід застосовувати в лікарських формах, відповідних віку дитини.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Такролімус може викликати зорові та неврологічні розлади, особливо в поєднанні з алкоголем. У період лікування пацієнти повинні утримуватися від водіння автотранспорту та роботи з механізмами.
Побічні ефекти
З боку серцево-судинної системи: дуже часто - ішемія міокарда, тахікардія, артеріальна гіпертензія, кровотеча, тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, порушення периферичного кровообігу, артеріальна гіпотензія; нечасто - шлуночкові аритмії та зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярні аритмії, прискорене серцебиття, аномальні показники ЕКГ, порушення серцевого ритму, ЧСС та пульсу, інфаркт, тромбоз глибоких вен кінцівок, шок; рідко - перикардіальний випіт; дуже рідко - порушення ехокардіограми.
З боку системи кровотворення: часто - анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз; нечасто - панцитопенія, нейтропенія; рідко - тромботична тромбоцитопенічна пурпура.
З боку згортальної системи крові: нечасто - коагулопатії, відхилення в показниках коагулограми, рідко - гіпопротромбінемія.
З боку ЦНС: дуже часто - тремор, головний біль, безсоння; часто - епілептоїдні напади, порушення свідомості, парестезії та дизестезії, периферичні невропатії, запаморочення, порушення письма, тривожність, сплутаність свідомості та дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, емоційні розлади, кошмарні сновидіння, галюцинації, психічні розлади; нечасто - кома, крововиливи в ЦНС та порушення мозкового кровообігу, параліч та парез, енцефалопатія, порушення мови та артикуляції, амнезія, психотичні розлади; рідко - підвищення м'язового тонусу; дуже рідко - міастенія.
З боку органа зору: часто - нечіткість зору, фотофобія, захворювання очей; нечасто - катаракта; рідко - сліпота.
З боку органа слуху: часто - шум (дзвін) у вухах; нечасто - зниження слуху; рідко - нейросенсорна глухота; дуже рідко - порушення слуху.
З боку дихальної системи: часто - задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладеність носа, риніт; нечасто - дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, астма; рідко - гострий респіраторний дистрес-синдром.
З боку травної системи: дуже часто - діарея, нудота; часто - запальні захворювання ШКТ, шлунково-кишкові виразки та перфорації, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит та виразка слизової оболонки ротової порожнини, асцит, блювання, шлунково-кишковий та абдомінальний біль, диспепсія, запори, метеоризм, відчуття здуття та розпирання в животі, рідкий стул, симптоми порушень з боку ШКТ; нечасто - паралітична кишкова непрохідність (паралітичний ілеус), перитоніт, гострий та хронічний панкреатит, підвищення рівня амілази в крові, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка; рідко - субилеус, панкреатичні псевдокісти.
З боку печінки: часто - підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки, холестаз та жовтяниця, ураження клітин печінки та гепатит, холангіт; рідко - тромбоз печінкової артерії, облітеруючий ендофлебіт печінкових вен; дуже рідко - печінкова недостатність, стеноз жовчних проток.
З боку сечовидільної системи: дуже часто - порушення функції нирок; часто - ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, гострий канальцевий некроз, токсична нефропатія, сечовий синдром, розлади з боку сечового міхура та уретри; нечасто - анурія, гемолітико-уремічний синдром; дуже рідко - нефропатія, геморагічний цистит.
Дерматологічні реакції: часто - свербіж, висип, алопеція, акне, гіпергідроз; нечасто - дерматит, фотосенсибілізація; рідко - токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла); дуже рідко - синдром Стівенса-Джонсона.
З боку кістково-м'язової системи: часто - артралгія, м'язові судоми, біль у кінцівках, біль у спині; нечасто - суглобові розлади.
З боку ендокринної системи: дуже часто - гіперглікемія, цукровий діабет; рідко - гірсутизм.
З боку обміну речовин: дуже часто - гіперкаліємія; часто - гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіперволемія, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, електролітні порушення; нечасто - зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія.
Інфекції та інвазії: на фоні терапії такролімусом, як і іншими імуносупресантами, підвищується ризик локальних та генералізованих інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг раніше діагностованих інфекційних захворювань; випадки нефропатії, асоційованої з ВК-вірусом, а також прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії.
Травми, отруєння, ускладнення процедур: часто - первинна дисфункція трансплантата.
Доброякісні, злоякісні та неідентифіковані новоутворення: пацієнти, які отримують імуносупресивну терапію, мають вищий ризик злоякісних пухлин. При застосуванні такролімусу відзначено виникнення як доброякісних, так і злоякісних новоутворень, в т.ч. вірус Епштейна-Барр-асоційованих лімфопроліферативних захворювань та раку шкіри.
З боку статевої системи: нечасто - дисменорея та маткова кровотеча. Негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, що виражається у зменшенні кількості та рухливості сперматозоїдів, встановлено у щурів.
Алергічні реакції: у пацієнтів, які приймали такролімус, спостерігалися алергічні та анафілактичні реакції.
З боку організму в цілому: часто - астенія, лихоманкові стани, набряки, біль та дискомфорт, підвищення рівня ЩФ в крові, збільшення маси тіла, порушення сприйняття температури тіла; нечасто - поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення сприйняття температури навколишнього середовища, відчуття стиснення в грудях, відчуття тривоги, погіршення самопочуття, підвищення активності ЛДГ в крові, зниження маси тіла; рідко - спрага, втрата рівноваги (падіння), відчуття скутості в грудній клітці, утруднення руху; дуже рідко - збільшення маси жирової тканини.
З боку системи кровотворення: часто - анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз; нечасто - панцитопенія, нейтропенія; рідко - тромботична тромбоцитопенічна пурпура.
З боку згортальної системи крові: нечасто - коагулопатії, відхилення в показниках коагулограми, рідко - гіпопротромбінемія.
З боку ЦНС: дуже часто - тремор, головний біль, безсоння; часто - епілептоїдні напади, порушення свідомості, парестезії та дизестезії, периферичні невропатії, запаморочення, порушення письма, тривожність, сплутаність свідомості та дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, емоційні розлади, кошмарні сновидіння, галюцинації, психічні розлади; нечасто - кома, крововиливи в ЦНС та порушення мозкового кровообігу, параліч та парез, енцефалопатія, порушення мови та артикуляції, амнезія, психотичні розлади; рідко - підвищення м'язового тонусу; дуже рідко - міастенія.
З боку органа зору: часто - нечіткість зору, фотофобія, захворювання очей; нечасто - катаракта; рідко - сліпота.
З боку органа слуху: часто - шум (дзвін) у вухах; нечасто - зниження слуху; рідко - нейросенсорна глухота; дуже рідко - порушення слуху.
З боку дихальної системи: часто - задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладеність носа, риніт; нечасто - дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, астма; рідко - гострий респіраторний дистрес-синдром.
З боку травної системи: дуже часто - діарея, нудота; часто - запальні захворювання ШКТ, шлунково-кишкові виразки та перфорації, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит та виразка слизової оболонки ротової порожнини, асцит, блювання, шлунково-кишковий та абдомінальний біль, диспепсія, запори, метеоризм, відчуття здуття та розпирання в животі, рідкий стул, симптоми порушень з боку ШКТ; нечасто - паралітична кишкова непрохідність (паралітичний ілеус), перитоніт, гострий та хронічний панкреатит, підвищення рівня амілази в крові, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка; рідко - субилеус, панкреатичні псевдокісти.
З боку печінки: часто - підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки, холестаз та жовтяниця, ураження клітин печінки та гепатит, холангіт; рідко - тромбоз печінкової артерії, облітеруючий ендофлебіт печінкових вен; дуже рідко - печінкова недостатність, стеноз жовчних проток.
З боку сечовидільної системи: дуже часто - порушення функції нирок; часто - ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, гострий канальцевий некроз, токсична нефропатія, сечовий синдром, розлади з боку сечового міхура та уретри; нечасто - анурія, гемолітико-уремічний синдром; дуже рідко - нефропатія, геморагічний цистит.
Дерматологічні реакції: часто - свербіж, висип, алопеція, акне, гіпергідроз; нечасто - дерматит, фотосенсибілізація; рідко - токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла); дуже рідко - синдром Стівенса-Джонсона.
З боку кістково-м'язової системи: часто - артралгія, м'язові судоми, біль у кінцівках, біль у спині; нечасто - суглобові розлади.
З боку ендокринної системи: дуже часто - гіперглікемія, цукровий діабет; рідко - гірсутизм.
З боку обміну речовин: дуже часто - гіперкаліємія; часто - гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіперволемія, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, електролітні порушення; нечасто - зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія.
Інфекції та інвазії: на фоні терапії такролімусом, як і іншими імуносупресантами, підвищується ризик локальних та генералізованих інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг раніше діагностованих інфекційних захворювань; випадки нефропатії, асоційованої з ВК-вірусом, а також прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії.
Травми, отруєння, ускладнення процедур: часто - первинна дисфункція трансплантата.
Доброякісні, злоякісні та неідентифіковані новоутворення: пацієнти, які отримують імуносупресивну терапію, мають вищий ризик злоякісних пухлин. При застосуванні такролімусу відзначено виникнення як доброякісних, так і злоякісних новоутворень, в т.ч. вірус Епштейна-Барр-асоційованих лімфопроліферативних захворювань та раку шкіри.
З боку статевої системи: нечасто - дисменорея та маткова кровотеча. Негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, що виражається у зменшенні кількості та рухливості сперматозоїдів, встановлено у щурів.
Алергічні реакції: у пацієнтів, які приймали такролімус, спостерігалися алергічні та анафілактичні реакції.
З боку організму в цілому: часто - астенія, лихоманкові стани, набряки, біль та дискомфорт, підвищення рівня ЩФ в крові, збільшення маси тіла, порушення сприйняття температури тіла; нечасто - поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення сприйняття температури навколишнього середовища, відчуття стиснення в грудях, відчуття тривоги, погіршення самопочуття, підвищення активності ЛДГ в крові, зниження маси тіла; рідко - спрага, втрата рівноваги (падіння), відчуття скутості в грудній клітці, утруднення руху; дуже рідко - збільшення маси жирової тканини.
Передозування
Відомості про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкових передозувань у пацієнтів, які приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль, нудоту, блювання, інфекції, кропив'янку, летаргічний стан, підвищений вміст азоту сечовини в крові, сироваткового креатиніну та аланінамінотрансферази.
На даний момент антидотів до такролімусу не існує. У разі передозування необхідно вжити стандартних заходів та проводити симптоматичне лікування.
З огляду на високий молекулярний вагу такролімусу, погану розчинність у воді та виражене зв'язування з еритроцитами та білками плазми, діаліз неефективний. У окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У випадках перорального передозування можуть бути ефективні промивання шлунка та/або застосування адсорбентів (наприклад активованого вугілля), якщо ці заходи вжити незабаром після прийому препарату.
На даний момент антидотів до такролімусу не існує. У разі передозування необхідно вжити стандартних заходів та проводити симптоматичне лікування.
З огляду на високий молекулярний вагу такролімусу, погану розчинність у воді та виражене зв'язування з еритроцитами та білками плазми, діаліз неефективний. У окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У випадках перорального передозування можуть бути ефективні промивання шлунка та/або застосування адсорбентів (наприклад активованого вугілля), якщо ці заходи вжити незабаром після прийому препарату.
Лікарняна взаємодія
Після перорального прийому такролімус піддається метаболізму в системі кишкового цитохрому CYP3A4. Одночасний прийом препаратів або лікарських трав з встановленим інгібуючим або індукуючим дією на CYP3A4 може відповідно підвищити або знизити концентрації такролімусу в крові.
На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть суттєво підвищувати наступні препарати: протигрибкові засоби (кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол), макролідні антибіотики (еритроміцин), інгібітори ВІЛ протеаз (ритонавір) (при даній комбінації може знадобитися зниження дози такролімусу). Фармакокінетичні дослідження показали, що підвищення концентрації такролімусу в крові є, перш за все, наслідком підвищення біодоступності такролімусу при прийомі всередину, викликаного інгібуванням кишкового метаболізму такролімусу. Придушення печінкового метаболізму такролімусу грає другорядну роль.
Менш виражена лікарська взаємодія спостерігалася при одночасному застосуванні такролімусу з клотримазолом, кларитроміцином, джозаміцином, ніфедипіном, никардипіном, дилтіаземом, верапамілом, даназолом, етинілестрадіолом, омепразолом та нефазодоном.
У дослідженнях in vitro було показано, що потенційними інгібіторами метаболізму такролімусу є наступні речовини: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, норетиндрон, хінідин, тамоксифен, (триацетил)олеандоміцин.
Рекомендується уникати вживання грейпфрутового соку у зв'язку з можливістю підвищення рівня такролімусу в крові.
Лансопразол та циклоспорин можуть потенційно інгібувати CYP3A4-опосередкований метаболізм такролімусу та підвищувати його концентрацію в крові.
На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть суттєво знизити наступні препарати: рифампіцин, фенитоїн, звіробій (Hypericum perforatum).
Клінічно значуща взаємодія спостерігалася з фенобарбіталом.
Кортикостероїди в підтримуючих дозах зазвичай знижують концентрацію такролімусу в крові. Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, що застосовуються для лікування гострого відторгнення, можуть збільшувати або зменшувати концентрацію такролімусу в крові.
Карбамазепін, метамізол та ізоніазид здатні знижувати концентрацію такролімусу в крові.
Такролімус інгібує ізофермент CYP3A4 і при одночасному прийомі може вплинути на препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4. T1/2 циклоспорину при одночасному застосуванні з такролімусом збільшується. Також можуть спостерігатися синергічні/адитивні нефротоксичні ефекти. З цих причин одночасний прийом циклоспорину та такролімусу не рекомендується, а при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше приймали циклоспорин, необхідно дотримуватися обережності.
Такролімус підвищує концентрацію фенитоїну в крові.
Такролімус може знижувати кліренс гормональних контрацептивів.
Експериментальні дослідження на тваринах показали, що такролімус потенційно здатний знижувати кліренс та збільшувати T1/2 фенобарбіталу та антипірину.
Біодоступність такролімусу можуть збільшувати прокінетичні засоби (метоклопрамід, цизаприд), циметидин, гідроксид магнію та алюмінію.
Одночасне застосування такролімусу з препаратами, що мають нефро- або нейротоксичність (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, ко-тримоксазол, НПЗП, ганцикловір, ацикловір), може сприяти посиленню цих ефектів.
В результаті спільного застосування такролімусу з амфотерицином В та ібупрофеном спостерігалося посилення нефротоксичності.
Такролімус може сприяти розвитку або посилювати гіперкаліємію (слід уникати одночасного застосування калію або калійзберігаючих діуретиків у високих дозах).
Імуносупресанти можуть змінювати реакцію організму на вакцинацію. Вакцинація в період лікування такролімусом може бути менш ефективною. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин.
Такролімус активно зв'язується з білками плазми крові. Слід враховувати можливу конкурентну взаємодію такролімусу з препаратами, що мають високу спорідненість до білків плазми крові (НПЗП, пероральні антикоагулянти, пероральні гіпоглікемічні засоби).
На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть суттєво підвищувати наступні препарати: протигрибкові засоби (кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол), макролідні антибіотики (еритроміцин), інгібітори ВІЛ протеаз (ритонавір) (при даній комбінації може знадобитися зниження дози такролімусу). Фармакокінетичні дослідження показали, що підвищення концентрації такролімусу в крові є, перш за все, наслідком підвищення біодоступності такролімусу при прийомі всередину, викликаного інгібуванням кишкового метаболізму такролімусу. Придушення печінкового метаболізму такролімусу грає другорядну роль.
Менш виражена лікарська взаємодія спостерігалася при одночасному застосуванні такролімусу з клотримазолом, кларитроміцином, джозаміцином, ніфедипіном, никардипіном, дилтіаземом, верапамілом, даназолом, етинілестрадіолом, омепразолом та нефазодоном.
У дослідженнях in vitro було показано, що потенційними інгібіторами метаболізму такролімусу є наступні речовини: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, норетиндрон, хінідин, тамоксифен, (триацетил)олеандоміцин.
Рекомендується уникати вживання грейпфрутового соку у зв'язку з можливістю підвищення рівня такролімусу в крові.
Лансопразол та циклоспорин можуть потенційно інгібувати CYP3A4-опосередкований метаболізм такролімусу та підвищувати його концентрацію в крові.
На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть суттєво знизити наступні препарати: рифампіцин, фенитоїн, звіробій (Hypericum perforatum).
Клінічно значуща взаємодія спостерігалася з фенобарбіталом.
Кортикостероїди в підтримуючих дозах зазвичай знижують концентрацію такролімусу в крові. Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, що застосовуються для лікування гострого відторгнення, можуть збільшувати або зменшувати концентрацію такролімусу в крові.
Карбамазепін, метамізол та ізоніазид здатні знижувати концентрацію такролімусу в крові.
Такролімус інгібує ізофермент CYP3A4 і при одночасному прийомі може вплинути на препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4. T1/2 циклоспорину при одночасному застосуванні з такролімусом збільшується. Також можуть спостерігатися синергічні/адитивні нефротоксичні ефекти. З цих причин одночасний прийом циклоспорину та такролімусу не рекомендується, а при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше приймали циклоспорин, необхідно дотримуватися обережності.
Такролімус підвищує концентрацію фенитоїну в крові.
Такролімус може знижувати кліренс гормональних контрацептивів.
Експериментальні дослідження на тваринах показали, що такролімус потенційно здатний знижувати кліренс та збільшувати T1/2 фенобарбіталу та антипірину.
Біодоступність такролімусу можуть збільшувати прокінетичні засоби (метоклопрамід, цизаприд), циметидин, гідроксид магнію та алюмінію.
Одночасне застосування такролімусу з препаратами, що мають нефро- або нейротоксичність (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, ко-тримоксазол, НПЗП, ганцикловір, ацикловір), може сприяти посиленню цих ефектів.
В результаті спільного застосування такролімусу з амфотерицином В та ібупрофеном спостерігалося посилення нефротоксичності.
Такролімус може сприяти розвитку або посилювати гіперкаліємію (слід уникати одночасного застосування калію або калійзберігаючих діуретиків у високих дозах).
Імуносупресанти можуть змінювати реакцію організму на вакцинацію. Вакцинація в період лікування такролімусом може бути менш ефективною. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин.
Такролімус активно зв'язується з білками плазми крові. Слід враховувати можливу конкурентну взаємодію такролімусу з препаратами, що мають високу спорідненість до білків плазми крові (НПЗП, пероральні антикоагулянти, пероральні гіпоглікемічні засоби).
Лікарська форма
Капсули 0,5 мг: тверді желатинові капсули №5, на блідо-жовтій кришці нанесено червоний напис «0,5 mg», на оранжевому корпусі — «B647». Вміст — білий порошок.
Капсули 1 мг: тверді желатинові №4, на білій кришці нанесено червоний напис «1mg», на оранжевому корпусі — «B677». Вміст — білий порошок.
Капсули 5 мг: тверді желатинові розміром №0, на сірувато-червоній кришці нанесено червоний напис «5 mg», на оранжевому корпусі — «B687». Вміст — білий порошок.
Капсули 1 мг: тверді желатинові №4, на білій кришці нанесено червоний напис «1mg», на оранжевому корпусі — «B677». Вміст — білий порошок.
Капсули 5 мг: тверді желатинові розміром №0, на сірувато-червоній кришці нанесено червоний напис «5 mg», на оранжевому корпусі — «B687». Вміст — білий порошок.
